Erblicher Faktor-VII-Mangel

Einführung in den erblichen Faktor VII-Mangel Der Mangel an hereditärem Faktor VII (FVII) ist eine autosomal rezessive Störung, die durch eine Mutation des FVII-Gens verursacht wird.Die meisten Patienten haben einen Typ-I-Mangel, das heißt, die FVII-Aktivität und der Antigenspiegel sind verringert, es gibt jedoch auch eine kleine Anzahl von Patienten. Es handelt sich um einen Typ-II-Mangel mit einem normalen oder einem normalen niedrigen Antigenspiegel und einer deutlich verringerten Aktivität. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,002% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: intrakranielle Blutung, Hämaturie, Epistaxis

Erbliche Faktor-VII-Mangel-Ätiologie

(1) Krankheitsursachen

Der erbliche Faktor VII-Mangel wird hauptsächlich durch Gerinnungsfaktororganismen verringert, und die Ursache für Gerinnungsfehler wird durch abnormale Molekülstruktur und Genmutation verursacht.

(zwei) Pathogenese

FVII ist ein Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor und stellt einen wichtigen Bestandteil des exogenen Gerinnungsweges dar. Das Gen, das für das FVII-Protein kodiert, befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 13 (13q34) und ist 12,8 kb lang und liegt nahe bei 2,8 kb stromaufwärts des Gerinnungsfaktor-X-Gens. , bestehend aus 9 Exons (1a, 1b, 2-8) und 8 Introns. Die Präpro-Leader-Sequenz wird von Exon 1 codiert und enthält 38 oder 60 Aminosäuren. Da Exon 1b ein alternatives Spleiß-Exon ist, transkribieren etwa 90% der FVII-mRNA Exon 1b nicht, nur Exon 1a wird transkribiert, Exon 2 codiert die Gla-Region, Exon 3 codiert ein kleines Die hydrophobe Region, Exon 4, 5, codiert die EGF-Region, Exons 6 bis 8 codieren die katalytische Region.

Normale Molekülstruktur

Reifes FVII ist eine einkettige Glykoproteinase aus 406 Aminosäuren, deren Signalpeptid und Vorläuferpeptid aus 38 Aminosäureresten von Methionin (Methionin) -38 Arginin-1 bestehen, die an Blutgefäßen beteiligt sind. Nach der Verletzung bilden Gewebefaktor- (TF-) Exposition, FVII oder aktiviertes FVII (FVIIa) und TF unter der Wirkung von FXa, Thrombin usw. einen Komplex, FVII-Spaltung zu Arginin an der 153-Position von Arginin 152-Isoleucin Die leichte Kette von Säure 1-Arginin 152 und die schwere Kette von Isoleucin 153-Valin 406 werden aktiviert, und die leichte und die schwere Kette sind durch eine Disulfidbindung (zwischen 135 und 262 Cystein) verbunden. Disulfidbindung), FVII ist in vier strukturelle Regionen unterteilt: -Carboxyglutaminsäure (Gla), zwei epidermale Wachstumsfaktor-ähnliche Regionen (EGF) und katalytische Region, und die Gla-Region besteht aus etwa 40 Aminosäuren am Aminoterminus, 10 Gla ist für die Bindung und Funktion von F VII und Ca2 erforderlich. Die beiden EGF-Regionen bestehen jeweils aus 45 Aminosäureresten mit jeweils drei Disulfidbindungen. Die Asparaginase an Position 63 ist einer -Carboxylgruppe unterworfen. Umwandlung in -Carboxyasparaginase, dieser Prozess wird durchgeführt, nachdem die Proteintranslation abgeschlossen ist, seine Funktion ist noch unklar, EGF1 ist für die FVII- und TF-Bindung in EG erforderlich Die F1-Region enthält auch eine hochaffine Bindungsstelle für Ca2 unabhängig von Gla, die katalytische Region einschließlich der Aktivierungsregion und der Proteaseregion, die Aktivierungsregion ist die Stelle, an der FVII zu FVIIa aktiviert wird, und die Proteaseregion erkennt und spaltet das Substrat (FIX, FX, Die Stelle von FVII), die katalytische Region von Histidin-193, Asparaginsäure-242 und Serin-344 bilden ein einzigartiges enzymaktives Zentrum der Serinprotease, das ein wichtiger Bestandteil der Aufrechterhaltung der Funktion und Struktur von FVII ist.

Das FVII-Zymogen wurde einer begrenzten Proteolyse unterzogen, um die aktive Protease FVIIa zu werden.Der spezifische Mechanismus der FVII-Aktivierung in vivo ist noch unklar, es ist jedoch klar, dass FVII bald nach der Bindung an seinen Cofaktor TF aktiviert wird und TF eine Membran ist. Das Endoprotein wird nicht in Zellen exprimiert, die mit Blut in Kontakt stehen, sondern in extrazellulären Zellen und extrazellulärer Matrix.Unter der Wirkung von entzündlichen Zytokinen können Monozyten und Endothelzellen zur Expression von TF induziert werden. Wenn Blut mit TF in Kontakt kommt, wie z. B. Läsionen oder Entzündungsherde, wird FVII schnell aktiviert und wird zu FVIIa, FVIIa und TF-Komplexen, die anschließend gespalten und FX und FIX aktivieren, um den Gerinnungsprozess auszulösen, und Faktor VII-Mangel führt zu Hindernissen für die Auslösung exogener Gerinnungsmechanismen. .

Genmutation

Der Mangel an erblichem Faktor VII kann auf eine verminderte oder fehlende FVII-Synthese zurückzuführen sein.Vergleicht man den Antigennachweis und die Funktionstests von FVII, so zeigt sich, dass etwa 20% der Patienten an einer FVII-Dysfunktion leiden.Nach der neuesten FVII-Datenbank gibt es 124 FVII-Mutationen. , einschließlich Missense, Nonsense, Spaltstelle, Promotor, kleine Insertion und Deletion von 6 Mutationen, von denen Missense-Mutationen 70% ausmachten, Deletionsmutationen 10% ausmachten, Spleißstellenmutationen 9% ausmachten, Promotormutationen 6%, die anderen sind Insertionsmutationen und Nonsense-Mutationen, die Mutationen mit höherer Häufigkeit bei nicht verwandten Patienten sind R79Q / w, 6071G ist größer als A, Q100R, 10553 × 10554insCTCAGCGCACGAC, 10553 × 10568del, A244C, A294V, M98I, R304Q , C310F, G342E, T359M und 11125del9, wobei R79Q / W, 6071G größer als A, A244C, R304Q, T359M ist. 5 Mutationen treten im CpG-Mutations-Hotspot auf, die Mutationsstelle befindet sich meist im Exon, gefolgt von der Spleißstelle zu Beginn Mutationen in der Subregion (z. B. -61T ist größer als G) können auch zu einem schweren Faktor VII-Mangel, weniger Mutationen in der Intronregion und einem Faktor VII-Mangel aufgrund einer Kombination von zwei verschiedenen Mutationen führen.

Polymorphismus

Es ist zu beachten, dass der FVII-Genpolymorphismus auch die FVII: C- und FVII: Ag-Spiegel beeinflussen kann und der FVII353-Polymorphismus (M2) die FVII-Sekretionseffizienz und den VII-Spiegel um 48% verringern kann, während -323P0 / Der P10-Polymorphismus kann die FVII-Spiegel durch Beeinflussung der FVII-Transkriptionsrate senken.Da das Vorhandensein dieser Polymorphismen den klinischen Phänotyp des Faktor VII-Mangels schwerwiegender machen kann, können die meisten FVII-Knockout-Mäuse normal und normal überleben Entwicklung, starb nur ein sehr kleiner Teil vor und nach der Geburt.

Prävention von erblichem Faktor VII-Mangel

Etablieren Sie eine genetische Beratung, führen Sie eine strenge voreheliche Untersuchung durch, stärken Sie die pränatale Diagnose und reduzieren Sie die Geburt von Kindern. Das Fehlen des angeborenen Erbfaktors VII ist selten und der erworbene Erwerb wird meistens mit Vitamin K-Mangel, neugeborener Hepatitis oder Hypoxie in Verbindung gebracht. Regelmäßige Überprüfung, wenn es erworben wird, wird es nach einer gewissen Zeit wieder normal. Wenn es sich wirklich um einen Mangel an Erbfaktor VII handelt, wird es üblicherweise mit frisch gefrorenem Plasma oder Prothrombinkomplex behandelt. Die prophylaktische Behandlung hängt von der Blutungssituation ab: Bei wiederholten Blutungen kann frisches gefrorenes Plasma oder Prothrombinkomplex regelmäßig in kleinen Dosen infundiert werden. Praktiker der chinesischen Medizin können sich an die entsprechenden Praktiker der chinesischen Medizin wenden.

Komplikationen bei hereditärem Faktor VII-Mangel Komplikationen intrakranielle Blutung

Die häufigsten Blutungssymptome sind Nasenbluten, Hautekchymose, posttraumatische Blutungen, Gelenkblutungen, Menorrhagie, Hämaturie, gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten und retroperitoneale Hämatome sowie unkontrollierbares Menstruationsblut und tödliches Hirnblut Innere Blutungen und so weiter.

Hereditäre Gerinnungsfaktor VII-Mangelerscheinungen Häufige Symptome Zahnfleischblutung Blutung nach Zahnextraktion Mehr als Hautekchymose Hämaturie Lungenembolie Muskelblutung intrakranielle Blutung Angeborener X-Faktor-Mangel

Ein Mangel an Gerinnungsfaktor VII stellt eine autosomal rezessive Störung dar. Heterozygote weisen im Allgemeinen keine hämorrhagischen Manifestationen auf. Homozygote oder doppelte Heterozygote können lebensbedrohliche schwere Blutungen verursachen. , Gelenkblutungen, Menorrhagie, Hämaturie, gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten und retroperitoneales Hämatom, schwer zu beherrschende übermäßige Menstruationsblutungen und tödliche intrakranielle Blutungen, wenn auch nicht so hoch wie Hämophilie A und Hämophilie B, Aber manchmal kann es passieren.

Der Schweregrad der klinischen Manifestationen bei Patienten mit Faktor VII-Mangel ist sehr unterschiedlich, und der Schweregrad der Blutung entspricht nicht immer den FVII-Werten. Es wird allgemein angenommen, dass es keine gute Korrelation mit den Plasma-FVII-Werten gibt und einige Patienten diese sogar benötigen. Starke Blutstillung, um Blutungen wie Traumata, Operationen usw. zu stoppen. Es gibt immer noch keine Blutungen. Einige Patienten mit homozygoten Mutationen zeigen möglicherweise nur eine leichte klinische Manifestation, auch wenn der FVII-Spiegel unter normalen 10% liegt Wenn der FVII-Wert unter 1% liegt, können die Blutungssymptome denen von Hämophilie A oder Hämophilie B ähnlich sein. Bei sehr schweren Patienten können wiederholte Gelenkblutungen auftreten, die zu chronisch behinderten hämophilen Gelenken führen. Krankes und gefährliches Hämatom, das gelegentlich bei Patienten mit Faktor VII-Mangel und Todesursache bei einigen Patienten mit hereditärem Faktor VII-Mangel berichtet wird, hängt auch mit Lungenembolie und Thrombose der unteren Hohlvene zusammen. Es gibt nicht viele Patienten mit tödlichen oder behinderten Blutungen. Die häufigsten Blutungsmanifestationen sind Nasenbluten und Menorrhagie. Bei Patienten mit Faktor VII-Mangel. Es kommt zu keiner tödlichen Blutung des Zentralnervensystems oder zu keiner Behinderung der Gelenkmuskelblutung. Die aktuellen Fallberichte sind inkonsistent und können je nach Rasse unterschiedlich ausfallen. Ragni et al., Fanden bei 75 Säuglingen mit Faktor VII-Mangel Es gab 12 Fälle von intrakraniellen Blutungen, und die Studie zum Faktor VII-Mangel bei Iranern ergab keine so hohe Rate intrakranieller Blutungen.

Untersuchung des erblichen Faktor VII-Mangels

Die charakteristische Manifestation eines hereditären Faktor VII-Mangels ist eine verlängerte Prothrombinzeit (PT) und eine normalisierte partielle Thromboplastinzeit (APTT). Im Gerinnungsfaktor-Screening-Test ist der Faktor VII-Mangel die einzige Koagulation mit dieser Manifestation. Faktor, seltene Patienten mit verlängerter APTT, können mit Gerinnungs-FVII-Mutationen in Verbindung gebracht werden. Die Diagnose eines erblichen Faktor-VII-Mangels erfordert eine spezifische Untersuchung des FVII. ~ 52%, jedoch ist die Verwendung von FVII: C- oder FVII: Ag-Spiegeln im Plasma allein zur Unterscheidung zwischen schwerem und leichtem (mittlerem) Faktor VII-Mangel nicht zuverlässig, so dass sein Genotyp getestet werden muss, bei Patienten mit asymptomatischem Faktor VII-Mangel FVII: C-Spiegel ist normal 4% ~ 61%, FVII: Ag-Gehalt ist 5% ~ 113% des normalen Spiegels, leichter (mäßiger) und asymptomatischer Mangel an erblichem Faktor VII werden fast durch Missense-Mutationen verursacht.

Je nach Zustand, klinischen Manifestationen, Symptomen, Anzeichen, Wahl des Elektrokardiogramms, B-Ultraschall, Leber- und Nierenfunktion und Biochemie, Hämaturie und anderen Tests.

Diagnose und Identifizierung eines erblichen Faktor VII-Mangels

Entsprechend der Vorgeschichte von Blutungen, klinischen Manifestationen und Labortests ist die Diagnose nicht schwierig, und die FVII-Messung ist diagnostisch.

Vitamin-K-Mangel durch Lebererkrankungen, Warfarin-Vergiftung oder Mangelernährung ist die häufigste Ursache für den erworbenen Faktor-VII-Mangel. In diesen Fällen können gleichzeitig andere Vitamin-K-Mangelfaktoren und der Mangel an erblichem Faktor VII vorliegen Die Diagnose muss die oben genannten ausschließen, Homocysteinämie, Gilbert-Syndrom, Dubin-Johnson-Syndrom kann auch sekundären Gerinnungsfaktor VII-Mangel auftreten.

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