Hereditärer Prothrombinmangel

Einführung in den erblichen Prothrombinmangel Der hereditäre Prothrombinmangel (Faktor II) ist eine der seltensten hereditären hämorrhagischen Erkrankungen, bei denen der Prothrombinmangel in zwei Kategorien unterteilt werden kann: 1 niedrige Prothrombinämie (Typ I-Mangel), sowohl mit Antigen als auch mit Aktivität Der Abbau ist charakterisiert: 2 abnormale Prothrombinämie (Typ-II-Mangel), gekennzeichnet durch normale oder normale niedrige Antigenspiegel, reduzierte Prothrombinaktivität. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,001% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Muskelschwund

Erblicher Prothrombinmangel

(1) Krankheitsursachen

Es wird durch Defekte des Prothrombin-Gens und der abnormalen Molekülstruktur verursacht, einschließlich eines verminderten Prothrombin-Gehalts und einer verminderten Blutgerinnungsaktivität.

(zwei) Pathogenese

Prothrombin ist ein von Vitamin K abhängiger Gerinnungsfaktor, der von der Leber synthetisiert wird. Die Leber synthetisiert zunächst einen Prothrombin-Vorläufer, der ein Leader-Peptid mit 43 Aminosäureresten enthält, gefolgt von der Wirkung von Signalpeptidase und proteolytischen Enzymen. Das Leaderpeptid wurde entfernt und in ein reifes Prothrombin-Einzelketten-Glykoprotein transformiert.Das reife Prothrombin hatte ein Molekulargewicht von 71.600 und einen Zuckergehalt von 8,2% und bestand aus 579 Aminosäuren und drei N-terminalen Connexin-Zuckerketten.

1. Normale Molekülstruktur: Das Prothrombinprotein enthält vier funktionelle Domänen: eine -Carboxyglutaminsäureregion (Gla), zwei ringförmige Regionen (Kringle, K) und eine katalytische Region sowie die Gla-Region (aa 1) ~ aa 40) befindet sich am Aminoterminus der Peptidkette, einschließlich 10 Gla, an der 6., 7., 14., 16., 19., 20., 25., 26., 29. und 32. Aminosäure und ist ein Vitamin K-abhängiges Carboxylase-System Die Hauptfunktion dieser Region besteht darin, dass sie an Ca2 und weiter an die Phospholipidmembran bindet. In Abwesenheit von Ca2 ist die sterische Struktur der Region völlig unregelmäßig und die beiden K-Regionen enthalten jeweils etwa 80 Aminosäuren, von denen beide Durch Disulfidbindungen wird eine Dreiringstruktur gebildet, die auch in anderen Plasmaproteinen, wie Plasminogen, Gewebeplasminogenaktivator, FXII, Urokinase und Apolipoprotein a usw., K1-Region vorliegt Die Wirkung von (aa 65 bis aa 143) kann mit der Bindung von FVa im Prothrombin an den Prothrombinkomplex zusammenhängen, und die K2-Region (aa 170 bis aa 248) ist in Sequenz und Struktur ähnlich zu K1 und bindet an Ca2. Ist die Hauptbindungsstelle für FVa und kann die molekulare Konformation ändern, um den Spaltpunkt auf dem Prothrombinmolekül und FXa zu machen Näher neben der K-Region befindet sich die katalytische Region (aa 321 ~ aa 579), die aktiven Aminosäuren umfassen Serin, Histidin und Asparaginsäure, die wiederum die Aktivierungsregion und die Serinprotease-Region umfassen, die Aktivierungsregion ist Thrombin Die Stelle, die ursprünglich zur Umwandlung in Thrombin aktiviert wurde, und die Serinprotease-Region enthalten Stellen, die das Substrat erkennen und spalten.

Prothrombin wird durch den FXa-FVa-Komplex auf der Oberfläche von aktivierten Blutplättchen in Thrombin umgewandelt, was wiederum Prothrombin katalysiert, wobei Prothrombinfragment 1 + 2 und Thrombin aus zwei durch Disulfidbrücken verbundenen Ketten erzeugt werden. Thrombin kann Fibrinogen in Fibrinmonomer spalten, gleichzeitig hat Thrombin eine sehr starke Fähigkeit zur Aktivierung von Blutplättchen, abnormes Prothrombin führt zu einer Abnahme der Thrombinproduktion und einem abnormalen hämostatischen Mechanismus.

Das humane Prothrombin-Gen befindet sich auf Chromosom 11 (11p11-q12) und ist etwa 21 kb lang. Es enthält 14 Exons und 13 Introns. Die Länge der Exons (1-14) beträgt 25-315 bp. Die Länge des sub- (A ~ M) beträgt 84 9447 bp, die Exons 1 und 2 codieren das Leader-Peptid, die Exons 2 und 3 codieren die Gla-Region, die Exons 3-7 codieren die K1-Region, die K2-Region besteht aus dem Exon 7 und 8 kodieren, Exons 8 und 9 kodieren die A-Kette von Thrombin, die proximale carboxyterminale katalytische Serinprotease-Region wird von den Exons 9-14 kodiert und das humane Prothrombin-Gen enthält auch 30 Kopien des Alu-Repeats. Und 2 Kopien von partiellen KpnI-Wiederholungen, die 40% der gesamten Genlänge ausmachen, menschliche Prothrombin-mRNA ist etwa 2000 bp lang, von denen 1866 bp für ein 43 Aminosäuren-Leader-Peptid und ein 597 Aminosäuren-reifes Prothrombin-Peptid kodieren Kette.

Sowohl Prothrombinämie als auch abnormale Prothrombinämie sind autosomal rezessiv und heterozygot (niedrige Prothrombinämie plus abnormale Prothrombinämie und zwei abnormale Prothrombinämie) wurden ebenfalls berichtet. .

2. Genmutationen: Eine hereditäre Hypothrombotikämie ist sehr selten, aber eine abnormale Prothrombinämie ist relativ häufig.Abnormale Prothrombinerkrankungen können Kalziumbindungsstörungen sein, die nicht durch FX aktiviert oder durch Koagulation erzeugt werden können. Die Enzymfunktion ist abnormal Obwohl die Aminosäurezusammensetzung und die Nukleotidsequenz von Prothrombin klar sind, ist die molekulargenetische Untersuchung von abnormalem Thrombin nicht so klar wie bei FVIII oder FIX. Wie bei FVIII oder FIX ist es am wahrscheinlichsten, dass eine Mutation auftritt. In der CpG-Dinukleotidstelle treten Arg-Mutationen normalerweise in anderen Aminosäuren auf. Die genetischen Varianten der Hypoprothrombinämie treten hauptsächlich in der Gla-Region und in zwei K-Regionen auf (Tyr44Cys, ArglGln, Arg2Trp, Cys138Tyr, Trp357Cys usw.). Mutationen an anderen Stellen, wie diejenigen, die an der FXa-Spaltstelle am Prothrombinmolekül und an der nachfolgenden Serinprotease-Region (Arg271His, Gly319Arg, Lys556Thr usw.) auftreten, können die Funktion des Prokoagulans prokoagulieren Rückgang, was zu abnormaler Prothrombinämie, Shanghai Ruijin Hospital Shanghai Institut für Hämatologie erstmals im internationalen Bereich aufgrund von Exon2 Bereich 601A G (Glu29 Gly) und exo entdeckt Faktor-II-Mangel durch n6-Region 4 203C T (Thr165 Met).

Vorbeugung gegen angeborenen Prothrombinmangel

Etablieren Sie eine genetische Beratung, führen Sie eine strenge voreheliche Untersuchung durch, stärken Sie die pränatale Diagnose und reduzieren Sie die Geburt von Kindern.

Erblicher Prothrombinmangel Komplikationen Muskelschwund

Muskelatrophie.

Symptome eines angeborenen Prothrombinmangels Häufige Symptome Nasenbluten Hautschleimhautbluten Magen-Darm-Blutungen intraartikuläre Blutungen Muskelatrophie intrakranielle Blutung

Patienten mit homozygotem oder komplexem heterozygotem Prothrombin-Mangel können je nach Schweregrad der Thrombin-produzierenden Störungen leichte bis schwere Blutungen aufweisen. Die meisten heterozygoten Patienten weisen keine Blutungssymptome auf und weisen gelegentlich leichte klinische Blutungen auf. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten treten Blutungen nach einem Trauma, Schleimhautblutungen und manchmal Gelenkblutungen auf. Die häufigsten schwerwiegenden Blutungssymptome bei Patienten mit Prothrombinmangel sind Gelenkblutungen und Muskelhämatome, wenn auch im Plasma. Prothrombin kann immer noch nachgewiesen werden, bei einigen Patienten kann es jedoch zu einer Muskelatrophie aufgrund von Blutungen kommen. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten können gastrointestinale Blutungen oder intrakranielle Blutungen auftreten, und bei einigen Kindern kann es zu tödlichen Nabelschnurblutungen kommen, obwohl sie gerinnen Häufige Nasenblutungen und Menorrhagie bei Patienten mit Zymogenmangel, aber die meisten von ihnen sind nicht schwerwiegend, es gibt keine Fälle von postpartalen Blutungen, und bei Patienten ohne prophylaktische Ersatztherapie werden häufig Operationen einschließlich Zahnextraktionen oder Beschneidungen durchgeführt. Kann schwere Blutungen verursachen.

Untersuchung des erblichen Prothrombinmangels

Ein Prothrombinmangel führt normalerweise zu einer verlängerten Prothrombinzeit (PT) und einer aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT), aber die Prothrombinzeit ist bei homozygoten Patienten mit niedriger Prothrombinämie eine normale Gerinnung Die Zymogenaktivität beträgt 1% bis 25% der normalen Menschen, die Prothrombinaktivität heterozygoter Patienten etwa 50% der normalen Menschen.

Je nach Zustand, klinischen Manifestationen, Symptomen, Symptomen, die für die gastrointestinale Endoskopie, CT, MRT, B-Ultraschall und andere Tests ausgewählt wurden.

Diagnose eines erblichen Prothrombinmangels

Diagnose

Die Diagnose eines Prothrombinmangels erfordert Prothrombinaktivität und Antigentests, Anamnese und Familienstudien.Vor der Diagnose eines erblichen Prothrombinmangels muss Vitamin K ausgeschlossen werden, das durch Lebererkrankungen, Warfarinüberschuss usw. verursacht wird. Mangel an assoziiertem sekundären Prothrombinmangel, der durch detaillierte körperliche Untersuchung, Anamnese-Analyse und Labortests unterschieden werden kann.

Differentialdiagnose

Eine Prothrombinreduktion aufgrund der Produktion von erworbenen zirkulierenden Anti-Prothrombin-Antikörpern, die mit systemischem Lupus erythematodes assoziiert sind, sollte ebenfalls identifiziert werden, wobei spezifische Antikörper an Prothrombin binden, was zu einer raschen Clearance des letzteren führt, was wahr ist Erworbene Hypoprothrombinämie.

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