Hereditäre Methämoglobinämie

Einführung in die hereditäre Methämoglobinämie Methoglobin (MetHb) ist ein genetischer Faktor oder eine toxische Verbindung, die von roten Blutkörperchen produziert wird und bei Überschreitung eines bestimmten Spiegels eine Methämoglobinämie verursachen kann, die in erworbene und erbliche unterteilt ist. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 60% (familiäre Erbkrankheit, die Inzidenz der Familienanamnese liegt bei 60%) Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen:

Ursachen der erblichen Methämoglobinämie

(1) Krankheitsursachen

Die hereditäre Methämoglobinämie beruht auf dem Mangel an Cytochrom-b5-Reduktase (b5R), b5R ist ein Flavoprotein mit einer Membranbindung und einer Löslichkeit, und zwei b5R sind die Expressionsprodukte desselben Gens. Es wurde festgestellt, dass das Chromosom mit einer Länge von 31 kb mindestens 11 Varianten von b5R aufweist. Zusätzlich wurden fünf b5R-Varianten gefunden, und ihr elektrophoretisches Verhalten ist abnormal, aber die Enzymaktivität ist normal und gehört zum Polymorphismus des Enzyms.

Die Krankheit ist autosomal rezessiv und in zwei Typen unterteilt:

Typ I: Der Patient ist auch als einfacher Typ roter Blutkörperchen bekannt und leidet seit seiner Geburt an Haarausfall. Der MetHb-Gehalt im Blut macht 8% bis 50% der Gesamtmenge an Hb aus.

Typ II: Auch als systemischer Typ bekannt, alle Arten von Zellen im Körper haben keine b5R-Aktivität, einschließlich membrangebundener und löslicher Zellen, die etwa 10% ausmachen Bezogen auf den Stoffwechsel.

In anderen Fällen haben b5R-defiziente Heterozygoten keinen Anstieg des MetHb im Blut, aber wenn sie Wirkstoffen ausgesetzt sind, die MetHb produzieren, wird MetHb viel höher als normal produziert.

(zwei) Pathogenese

Die Pathogenese von erblichen Stoffwechseldefekten ist dieselbe wie bei anderen molekularen Erkrankungen (wie Hämoglobinopathie), hauptsächlich bedingt durch:

Die 1-Punkt-Mutation bewirkt die Strukturänderung erster Ordnung des durch die Synthese codierten Proteins (Enzyms), die räumliche Struktur ist instabil und der durch den Abbau verursachte Gehalt ist verringert;

2 Die räumliche Strukturänderung des Enzyms beeinflusst nicht nur die Stabilität des Enzyms, sondern verändert oder verliert auch die Enzymaktivität.

3 Aufgrund von Punktmutationen, die zu Fehlern bei der Transkription, dem Spleißen usw. führen, ist es unmöglich, ein Enzymprotein mit einer großen Fragmentdeletion zu synthetisieren oder zu synthetisieren.

Der Austausch einer Aminosäure in der Primärstruktur eines Proteins (Enzyms) wirkt sich auf die Stabilität seiner Sekundär- und Tertiärstrukturen aus. Experimente haben gezeigt, dass verschiedene Arten der oben aufgeführten b5R-Varianten eine verringerte thermische Stabilität aufweisen. In den reifen roten Blutkörperchen sind der Zellkern und die Organellen verloren gegangen, und im Gegensatz zu anderen Gewebezellen können die benötigten Enzyme nicht mehr re-synthetisiert werden. Wenn der Hauptfehler nur die Abnahme der Stabilität ist, treten nur die Abnahme von b5R und die Abnahme der Aktivität in den roten Blutkörperchen auf. Es ist gekennzeichnet durch MetHbämie Typ I. Wenn das Blut zentrifugiert wird, wird festgestellt, dass die zugrunde liegenden roten Blutkörperchen (alte rote Blutkörperchen) eine geringere b5R-Aktivität und einen höheren MetHb-Gehalt aufweisen als die obere Schicht junger roter Blutkörperchen.

Wenn die Aminosäure einiger Schlüsselteile des b5R-Moleküls ersetzt wird, wirkt sich dies nicht nur auf die Stabilität des Enzyms aus, sondern auch auf seine biologische Aktivität, da die Affinität zum Substrat NADH erheblich abnimmt (der Km-Wert steigt) Katalytische Effizienz, die Synthese von Enzymen, die an Aktivität verloren haben und somit nicht nur die roten Blutkörperchen, sondern auch den Verlust der b5R-Aktivität in verschiedenen Gewebezellen und den Stoffwechsel wichtiger Substanzen wie Cerebrosid und Gangliosid in Neuromyelin beeinflussen Störungen der Lipidbiosynthese können zu einer Dysplasie des Nervensystems führen. Solche Mutationen werden klinisch durch MetHb Typ II charakterisiert. Unter Verwendung von Gentechnik und ortsspezifischen Mutagenesetechniken können verschiedene mutierte Enzyme im Labor für Biochemie künstlich synthetisiert werden. Charakterisierungsstudien haben auch bestätigt, dass alle mutierten Enzyme, die MetHbemia Typ II verursachen, einen schweren Verlust der katalytischen Effizienz aufweisen.

Wie in der Tabelle aufgeführt, manifestiert sich die Genmutation auch als MHb vom Typ II, wenn sie die korrekte Expression beeinflusst, wie z. B. mRNA-Spleißfehler, frühe Terminierung, große Fragmentauslassungen usw.

Vorbeugung gegen hereditäre Methämoglobinämie

Es gibt keine wirksame vorbeugende Maßnahme für diese Krankheit. Früherkennung und Früherkennung sind der Schlüssel zur Vorbeugung und Behandlung dieser Krankheit.

Komplikationen bei hereditärer Methämoglobinämie Komplikation

Im Allgemeinen keine Komplikationen.

Erbliche Symptome einer Methämoglobinämie Häufige Symptome Atemnot Kurzatmigkeit Herzklopfen Geistige Behinderung

Patienten vom Typ I haben seit der Geburt eine Zyanose. Da MetHb braun ist, ist sein Haarausfall offensichtlicher als der der allgemeinen Hb-Hypoxie. MetHb macht 5% bis 50% des gesamten Hb aus. Der allgemeine Fall ist asymptomatisch, während einige Fälle MetHb sind. Wenn die Gesamtmenge an Hb 40% oder mehr beträgt, fühlt sich der Patient schuldig, kurzatmig und noch offensichtlicher dyspnoe.Er ist für allgemeine körperliche Arbeit qualifiziert.Einige Patienten haben weiße Blutkörperchen zusätzlich zu roten Blutkörperchen, b5R-Enzymaktivität in Blutplättchen und Fibroblasten. Niedriger.

Die klinischen Manifestationen von Typ-II-Patienten sind schwere psychische und Entwicklungsstörungen, neuropsychiatrische Anomalien wie kleine Kopf-, Winkelbogenumkehr, Hand- und Fußzittern und generalisierter Muskeltonusverlust.

Untersuchung der erblichen Methämoglobinämie

Bei den meisten Patienten nehmen die roten Blutkörperchen nicht zu. Einige Patienten haben eine Hyperplasie der roten Blutkörperchen, rote Blutkörperchen im Blut, erhöhte Retikulozyten, aber eine normale MCV-, MCH-, MCHC- und normale Salzzerbrechlichkeit der roten Blutkörperchen, was darauf hinweist, dass die Dicke der roten Blutkörperchen normal ist, und in einigen Fällen ist die Lebensdauer der roten Blutkörperchen normal Diejenigen, die Gelbsucht (hämolytisch) kombiniert haben.

1. Visuelle Beobachtung der Heparin-Antikoagulation im Medium-Teströhrchen, das Blut ist bräunlichbraun, die Farbe ändert sich nach 1-minütigem Schütteln in der Luft nicht oder es wird 1 Tropfen peripheres Blut auf das Filterpapier gegeben, die Farbe ist nach 30-minütigem Schütteln in der Luft noch sichtbar. Bei normaler Blutkontrolle kann der obige Test, falls erforderlich, einen hypoxischen Haarausfall ausschließen, der durch Atem- oder Kreislaufversagen verursacht wird.

2. Das Absorptionsspektrum von MHb-Blut wird 5 bis 20 Mal mit destilliertem Wasser verdünnt und direkt mit einem Spektroskop beobachtet.Es gibt eine dunkle Bande in der roten Zone und 10 Tropfen Kaliumcyanid (Natrium) oder Dithionke werden zugegeben. Die Bande verschwand, oder die Wellenlänge des Aufzeichnungsspektrophotometers wurde zum Scannen verwendet, und die Änderung des Absorptionsspektrums um 630 nm vor und nach der Zugabe von Kaliumcyanid wurde beobachtet. Der Test sollte eine normale Blutkontrolle aufweisen.

3. Quantifizierung von MHb Der MetHb-Gehalt wurde durch Evelyn- und Malloy-Spektrophotometrie bestimmt.

4. MHb-Reduktionstest Der Patient oder normale menschliche Erythrozyten werden mit Nitrit behandelt und mehrere Stunden (oder über Nacht) in Milchsäuremonophosphatpuffer inkubiert.Die Farbe der roten Blutkörperchen von normalem und toxischem MetHb ändert sich von Schokolade zu leuchtendem Rot. Die Farbe der roten Blutkörperchen von angeborenem MetHb ist immer noch Schokolade, und die heterozygoten roten Blutkörperchen sind bräunlich rot.

5. Bestimmung der Enzymaktivität Die NADH-MetHb-Reduktaseaktivität wurde unter Verwendung von Cyanmethämoglobin als Substrat bestimmt, oder die Diaphoraseaktivität wurde unter Verwendung von Dichlorphenolphenol als Substrat bestimmt, oder die b5R-Aktivität wurde unter Verwendung von Cytochrom b5 als Substrat bestimmt. Die mit der Methode gemessenen Ergebnisse waren, obwohl nicht vollständig parallel, im Vergleich zu normalen Menschen signifikant reduziert, und die Heterozygoten waren zentriert. Es sollte betont werden, dass aufgrund der unterschiedlichen Wirkmechanismen verschiedener genetischer Varianten im Reagenzglas (hohe Substratkonzentration) Die Ergebnisse des Assays spiegeln das Ausmaß der Verringerung der katalytischen Effizienz in lebenden Zellen (bei niedrigen Substratkonzentrationen) nicht genau wider, da, wenn die Molekülstruktur des Enzyms seine Affinität zum Substrat NADH ändert (Km-Wert steigt), Unter physiologischen Bedingungen ist die Konzentration von NADH in den Zellen sehr niedrig und die Enzymaktivität geht fast vollständig verloren. Wenn jedoch die Enzymaktivität in einem Reagenzglas gemessen wird, entspricht das zugesetzte NADH der zehnfachen oder sogar hundertfachen physiologischen Konzentration und die Aktivität des Enzyms kann vollständig gemessen werden. Wenn die Enzymaktivität bei einer niedrigen Substratkonzentration gemessen wird, muss die momentane Anfangsgeschwindigkeit durch Zeitabtastung aufgezeichnet werden, andernfalls ist der Fehler zu groß und andere genetische Enzymmangelerkrankungen weisen ähnliche Probleme auf.

6. Bestimmung des Enzymantigens Die Menge des b5R-Antigens kann durch Western-Blot- oder ELISA-Doppelantikörpersandwich-Verfahren bestimmt werden.Die allgemeine Enzymantigenmenge ist meist gering, bei einigen b5R-Varianten ist die Enzymaktivität jedoch verringert, was nicht unbedingt mit einer Abnahme der Enzymantigenmenge einhergeht. Nicht vollständig parallel, aber die gleichzeitige Bestimmung der Menge an Enzymantigen ist wichtig, um verschiedene Varianten zu identifizieren und ihre Pathogenese zu erklären.

7. Molekularbiologische experimentelle Techniken zur weiteren Bestimmung der Variante, Erkennung von Heterozygoten, Durchführung von Familienerhebungen und vorgeburtlichen Diagnosen sowie Auswahl verschiedener molekularbiologischer experimenteller Techniken.

Je nach klinischen Manifestationen, Symptomen und Anzeichen können EKG-, Röntgen-, B-Ultraschall- und andere Tests durchgeführt werden.

Diagnose und Differenzierung der hereditären Methämoglobinämie

Diagnose

Entsprechend den klinischen Manifestationen und der Reduktion von reduziertem Hb (detaillierte Untersuchung von kardiopulmonalen Anomalien) kann mit Ausnahme der Hämoglobinämie M (mit spezifischem Absorptionsspektrum) die gleichzeitige Bestätigung der b5R-Aktivität und die Bestimmung der Enzymantigenität bestätigt werden.

Differentialdiagnose

1. Anoxischer Haarausfall.

2. Angeborener interventrikulärer Septumdefekt.

3. Eine abnormale Hämoglobinerkrankung hat mehrere Hämoglobin-M gefunden. Aufgrund einiger Mutationen in der Globinpeptidkette in der Nähe der Hämprothesengruppe kann Fe2 in der Hämprothesengruppe in Fe3 geändert werden. Das Merkmal von Hämoglobin M ist charakteristisch. Absorptionsspektrum und kann nicht reduziert werden, zusätzlich wird einige abnorme Hb die Affinität mit Sauerstoff, mehr Sauerstoff-Freisetzung zu einem signifikanten Anstieg des Gehalts an desoxygeniertem Hb im Blut führen, es wird auch familiäre Haarnadel, instabiles Hb wird auch zu MetHb führen Der Inhalt der abnormalen Hb-Krankheit ist dominant, was sich vom genetischen Gesetz des angeborenen MetHb unterscheidet.

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