Fenilcetonúria em crianças

Introdução à Fenilcetonúria Pediátrica A fenilcetonúria pediátrica é uma doença hereditária autossômica recessiva mais comum, causada por defeitos enzimáticos na via metabólica da fenilalanina. Ambos os pais têm defeitos cromossômicos, mas são assintomáticos e a incidência de crianças com parentes próximos é alta. A criança é normal ao nascimento, e depois que o leite é introduzido, os sintomas geralmente aparecem aos 3 a 6 meses, e os sintomas são óbvios com a idade de 1 ano. A doença tem sido usada como um dos programas de triagem de rotina para recém-nascidos obstétricos. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,001% Pessoas suscetíveis: crianças Modo de infecção: não infecciosa Complicações: Eczema Paralisia Cerebral Epilepsia

Causas de fenilcetonúria em crianças

(1) Causas da doença

A doença é uma doença hereditária autossômica recessiva causada por um defeito na enzima na via metabólica da fenilalanina.

(dois) patogênese

A fenilalanina (Phe) é um aminoácido essencial no corpo.Parte da Phe que é ingerida no corpo é usada para a síntese de proteínas, e parte dela é convertida em tirosina pela fenilalanina hidroxilase.Uma pequena quantidade de Phe é secundária. A via metabólica é convertida em fenilpiruvato pela ação de uma transaminase.

Hidroxilase de fenilalanina

A PKU é causada por uma diminuição ou perda da atividade da PAH devido à mutação do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH), e uma desordem do metabolismo da Phe no fígado.PKU pacientes carecem de fenilalanina hidroxilase, tirosina e normal Metabolitos reduzidos, aumento do teor de Phe no sangue, estimulou o desenvolvimento de transaminase, estimulou as vias metabólicas secundárias, produziu fenilpiruvato, ácido fenilacético e fenilactato, e descartou a partir da urina, por isso é chamado fenilcetonúria, ácido láctico fenil faz com que as crianças urina O líquido tem um odor de rato especial, alta concentração de Phe e seus metabólitos anormais inibem a tirosinase, causando distúrbio de síntese de melanina, aumento Phe afeta o desenvolvimento do cérebro, levando a retardo mental e microcefalia, convulsões e outros sistemas nervosos Sintomas.

Características genéticas

1 Os pais das crianças são portadores do gene causador da doença (heterozigoto), 2 crianças com 3 filhos com a mãe podem ter um quarto das crianças com PKU; 4 a incidência de crianças que são parentes próximos é maior do que a da população em geral. O gene da HAP humana está localizado no cromossomo 12 (12q22 a 12q24.1), o gene da PAH tem cerca de 90 kb de comprimento, 13 exons e 12 introns, e o exon tem entre 57 e 892 pb de comprimento. Cerca de 2,4 kb, codificando 451 aminoácidos, comprimento do intrão variando de 1 a 23 kb Com o desenvolvimento de técnicas de biologia molecular, a análise de polimorfismo de configuração de fita simples (SSCP) foi realizada em Pequim, Xangai e outros lugares. Eletroforese em gel de gradiente (DGGE), eletroforese em gel de gradiente de temperatura (TGGE), dot blot e análise de seqüências de DNA foram utilizadas para analisar a análise genética de pacientes com PKU e mais de 30 mutações genéticas na população chinesa. A proporção de mutações em 12 é relativamente alta, e algumas delas são mutantes específicos da China.Estas mutações gênicas levam à substituição de aminoácidos, término antecipado da tradução, clivagem anormal do mPNA e mudança no quadro de leitura.

Prevenção de fenilcetonúria pediátrica

Evite parentesco matrimonial, heterozigotos não devem ser casados. A triagem neonatal foi conduzida para detectar precocemente as crianças com PKU e o tratamento foi iniciado precocemente para evitar o retardo mental. Todo recém-nascido deve ser testado em uma fralda para diagnóstico precoce e tratamento precoce.

Para casais com histórico familiar da doença, o diagnóstico pré-natal de seu feto deve ser realizado por análise de DNA ou pela detecção de pteridófitas no líquido amniótico. Decidir se deve fazer o aborto seletivo.

Atualmente, cerca de 80% das mutações genéticas em crianças com PKU na China foram esclarecidas, e cerca de 20% dos mecanismos de mutação genética são desconhecidos. Existem dois genes mutantes em cada família de PKU, portanto, o diagnóstico genético pode ter três resultados:

1. Ambos os genes mutantes podem ser diagnosticados claramente.

2. Um gene mutante é claramente diagnosticado e outro gene mutante não é claro.

3. Ambos os genes mutantes não podem ser diagnosticados claramente. Os dois primeiros resultados fornecem diagnóstico pré-natal, e o terceiro resultado pode ser usado para o diagnóstico pré-natal por diagnóstico genético indireto através da análise de linkage com base na premissa de identificar PKU não clássica.

Como a PKU é uma doença hereditária, é necessário que crianças e pais tomem amostras de sangue ao mesmo tempo para o diagnóstico genético e, ao mesmo tempo, devido à variedade de genes mutantes e análises complexas, o diagnóstico genético deve ser realizado antes do primeiro semestre a um ano antes da gravidez. Um diagnóstico pré-natal direcionado com base no diagnóstico genético pode ser realizado durante a gravidez.

A fenilcetonúria pode ser testada a partir do sangue e da urina vários dias após o nascimento. Portanto, muitos países listaram essa doença como uma doença no período neonatal.

Complicações de fenilcetonúria pediátrica Complicações eczema epilepsia de paralisia cerebral

Dificuldades alimentares, inteligência, desenvolvimento esportivo, muitas vezes têm eczema, aumento do tônus ​​muscular, hiperreflexia, casos graves podem ter paralisia cerebral, convulsões, depressão, hiperatividade, inferioridade, solidão e assim por diante.

Sintomas fenilcetonúria pediátrica sintomas comuns melancolia irritabilidade cetona disfunção urinária convulsões reflexos de angulação sacral reflexos de escarro movimento involuntário eczema de cabeça pequena

A maioria das crianças era normal ao nascimento, e não havia sintomas clínicos especiais no período neonatal, algumas crianças podem apresentar sintomas inespecíficos, como dificuldades de alimentação, vômitos, irritabilidade e crianças não tratadas que se manifestam gradualmente após 3 a 4 meses. De inteligência, esportes para trás, cabelos de preto a amarelo, pele branca, corpo e urina têm um cheiro especial de rato, muitas vezes com eczema.

Com a idade, o retardo mental das crianças torna-se cada vez mais evidente: cerca de 60% das crianças mais velhas apresentam retardo mental grave e 2/3 apresentam sinais neurológicos leves, como aumento do tônus ​​muscular, hiperreflexia e microcefalia. Etc. casos graves podem ter paralisia cerebral, cerca de 1/4 das crianças têm convulsões, muitas vezes aparecem 18 meses atrás, pode se manifestar como convulsões infantis, acenos de cabeça ou outras formas, cerca de 80% das crianças têm cérebro O eletrograma foi anormal e o desempenho anormal foi principalmente descarga epileptiforme.Após o tratamento, a concentração de Phe no sangue diminuiu e o EEG também foi melhorado.Além de afetar o desenvolvimento inteligente, os pacientes com PKU podem ter alguns comportamentos, anormalidades de personalidade como depressão e hiperatividade. Inferioridade, solidão e assim por diante.

Dependendo do tipo clínico, a PKU pode ser dividida em:

1. PKU clássica (PKU clássica): crianças doentes têm manifestações clínicas típicas, com vários graus de retardo mental, 60% são severamente baixas (o QI é menor que 50), cerca de 1/4 das crianças têm convulsões, pacientes com cabelo A cor da pele é leve, o cheiro de urina na urina e o suor é acompanhado por um comportamento mental anormal, a concentração de Phe no sangue é> 1200μmol / L (20mg / dl), e os testes de FeCl3 e DNPH na urina são fortemente positivos.

2. PKU moderada (PKU moderada): O desempenho clínico é relativamente leve, os resultados dos testes laboratoriais são os mesmos da PKU clássica, mas a fenilalanina no sangue está na faixa de 360 ​​~ 1200μmol / L, a criança responde melhor ao tratamento, fenil sanguíneo A concentração de aminoácidos é mais fácil de controlar do que o tipo clássico de paciente.

3. PKU leve (PKU leve): as manifestações clínicas são leves ou assintomáticas, a fenilalanina no sangue é menor que 120 ~ 360μmol / L, encontrada em muito poucos recém-nascidos ou prematuros, ou atividade enzimática residual da fenilalanina hidroxilase O mais alto.

4. Tetrahydrobiopterin (BH4): deficiência clinicamente todo o sangue fenilalanina> 120μmol / L é chamado de hiperfenilalaninemia, da causa da fenilalaninemia alta dividida em dois Classe: deficiência de fenilalanina hidroxilase e coenzima PAH - deficiência de tetrahidrobiopterina (BH4), dois tipos diferentes de tratamento com hiperfenilalaninemia, o diagnóstico diferencial precoce é muito importante.

Exame de fenilcetonúria em crianças

1. Triagem neonatal

No período neonatal, as crianças com PKU não tiveram manifestações clínicas, e o desempenho da PKU gradualmente apareceu 3 meses após o nascimento.Com o desenvolvimento da ciência médica preventiva, a triagem neonatal para fenilcetonúria tem se tornado gradativamente uma rotina de triagem neonatal Ao medir a fenilalanina no sangue, cada recém-nascido é examinado no grupo, para que as crianças com PKU possam ser diagnosticadas precocemente, antes que os sintomas clínicos não tenham aparecido, e suas alterações bioquímicas tenham sido óbvias. Tratamento, para evitar a ocorrência de atraso inteligente, 2. Cloreto férrico urinário (FeCl3) e teste de 2,4-dinitrofenil-hidrazina (DNPH)

(1) Teste de cloreto frico (FeCl3): adicionou-se 0,5 mL de FeCl3 a 5 mL de urina fresca e a urina foi positiva a verde.

(2) Teste de 2,4-dinitrofenil-hidrazina: 1 ml de reagente DNPH foi adicionado a 1 ml de urina e a urina foi positiva para fluorescência amarela.

As reações positivas desses dois testes também podem ser vistas na glicosúria do bordo, cistinemia, por isso não é um teste específico de PKU.É necessária a determinação adicional de fenilalanina no sangue para confirmar o diagnóstico.A PKU neonatal é contornada pelo metabolismo da fenilalanina. Ainda não soa, a urina do paciente é negativa, este método não pode ser usado para triagem neonatal.

3. Existem duas maneiras de determinar a fenilalanina no sangue:

(1) método de inibição bacteriana de Guthrie: concentração normal <120 μmol / L (2 mg / dl), PKU> ​​1200 μmol / L.

(2) método de quantificação da fluorescência da fenilalanina: valor normal e método de inibição bacteriana.

4. Teste de carga de fenilalanina

Para a concentração de fenilalanina no sangue maior que a concentração normal, <1200μmol / L oral fenilalanina 100mg / kg, antes do serviço, 1, 2, 3, 4h após o teste, a concentração de fenilalanina no sangue, fenilalanina no sangue O ácido> 1200 μmol / L foi diagnosticado como PKU, <1200 μmol / L, que foi hiperfenilalaninemia.

Análise de mapeamento de pterina urinária 5.HPLC

10 ml de urina matinal adicionado 0,2 g de vitamina C, urina acidificada, impregnar papel de filtro para triagem neonatal de 8 cm × 10 cm, secar, enviar uma análise laboratorial condicional do mapa de pterina urinária, para deficiência de tetrahidrobiopterina Diagnóstico e diagnóstico diferencial.

6. Teste de carga oral de tetra-hidrobiopterina

No caso de concentração de Phe no sangue> 600μmol / L, a administração oral de comprimidos de BH4 20mg / kg, BH4 antes da ingestão, 2, 4,6,8,24h após a ingestão de sangue foi tomada para determinação de Phe, para concentração sanguínea de Phe <600μmol / L O teste combinado de carga Phe + BH4, ou seja, o paciente deve receber Phe oral (100mg / kg), administração oral de BH4 3h após a administração, antes de Phe, 1, 2, 3h, após BH4 2, 4, 6 Às 8 e 24 horas, a concentração de Phe foi medida pelo sangue, deficiência de BH4, quando a BH4 foi administrada, a atividade da fenilalanina hidroxilase foi restaurada, a Phe diminuiu significativamente, a deficiência de PTPS, a concentração sangüínea de 4-6 horas após a administração da BH4. Até o normal, a deficiência de DHPR, a concentração de Phe no sangue geralmente diminuiu para normal após 8 horas ou após tomar BH4, pacientes com PKU clássica devido à deficiência de fenilalanina hidroxilase, a concentração de Phe no sangue não mudou significativamente.

Inspeção auxiliar

EEG

Cerca de 80% das crianças doentes têm anormalidades no EEG, que podem se manifestar como distúrbio do pico do ritmo e picos focais.

2. Exame de tomografia computadorizada e ressonância magnética

Pacientes com TC cranioencefálica ou ressonância magnética (RM) podem ser encontrados sem anormalidades, e também podem apresentar graus variados de displasia cerebral, manifestados como atrofia cortical cerebral e lesões desmielinizantes da substância branca, este último pode mostrar ventrículos em imagens ponderadas em T1. Uma área de tecido cerebral em forma de tira ou irregular em torno do triângulo.

3. Medição de Inteligência

Avalie o nível de desenvolvimento inteligente.

Diagnóstico e diagnóstico de fenilcetonúria em crianças

Diagnóstico

Deficiência de BH4, também conhecida como PKU não clássica ou PKU maligna, devido à falta do cofator BH4 da PAH, além do desempenho típico da PKU, o sistema nervoso é mais proeminente, como diminuição do tônus ​​muscular do tronco, aumento do tônus ​​muscular do membro, involuntário Exercício, tremor, angulação angular paroxística, convulsões intratáveis, etc., a deficiência de BH4 sozinha com dieta baixa de fenilalanina pode reduzir a concentração de fenilalanina no sangue, mas os sintomas do sistema nervoso ainda são persistentes Progresso, a incidência da doença é responsável por cerca de 10% da PKU, portanto toda alta fenilalaninemia deve ser rotineiramente diagnosticada, a TC e a RM podem ser observadas na atrofia progressiva do cérebro, o diagnóstico depende principalmente da HPLC para determinar novas borboletas na urina呤 (N) e biopterina (B), como a deficiência de BH4 causada pela deficiência da 6-piruviltetrahidroterona sintase (PTPS), a neopterina na urina aumentou significativamente, N / B aumentou, B % <10%, se é uma deficiência da dihidropterina redutase (DHPR), N é normal, B está significativamente aumentada, N / B está diminuído, B% está aumentado e guanosina trifosfato ciclase (GTPCH) é deficiente. N e B na urina são muito baixos, N / B é normal, porque a determinação de enzimas específicas é mais complicada e difícil de entrar. Etapa de teste de carga BH4 para ajudar no diagnóstico.

Esta doença é uma das poucas doenças metabólicas hereditárias tratáveis, devendo ser diagnosticada e tratada precocemente para evitar danos irreversíveis do sistema nervoso, pois a criança não apresenta sintomas precocemente, o diagnóstico deve ser baseado em exames laboratoriais típicos da PKU. Após o início dos sintomas, o diagnóstico não é difícil, mas é tarde demais, porque se perdeu o tempo para prevenir danos cerebrais, é necessário enfatizar o diagnóstico pré-sintomático, ou seja, diagnosticado no útero ou neonatal precoce, algumas cidades na China estão realizando todos os recém-nascidos Para o rastreio universal de PKU, todos os infantes de PKU foram descobertos ao mesmo tempo.

Diagnóstico diferencial

A PKU clássica deve ser diferenciada de vários tipos de hiperfenilalaninemia, e diferentes mutações genéticas causam hiperfenilalaninemia diferente.

As principais características da PKU clássica e vários tipos de hiperfenilalaninemia são as seguintes:

1. PKU clássica (PKU clássica) como descrito acima.

2. Os sintomas persistentes de hiperfenilalaninemia leve (hiperfenilalaninemia moderada) são leves, a maioria das crianças doentes não tem retardo mental óbvio, a PA sanguínea é de 0,244 a 1,22mmol / L.

3. Hiperfenilalaninemia transitória (hiperfenilalaninemia transitória) encontrada em recém-nascidos ou prematuros, a tirosina sangüínea é mais óbvia do que PA, fenilpiruvato e ácido fenilacético na urina, meses após o nascimento A tolerância ao PA melhorou, mas ainda não é normal.

4. Deficiência de PA-transaminase Após a carga de PA, o PA no sangue aumentou e o fenilpiruvato na urina aumentou apenas ligeiramente.

5. Di-hidropteridina redutase (DHPR): Defeitos no DHPR defeituoso levam à deficiência de tetra-hidrobiopterina (BH4), enquanto a BH4 é um co-fator para a HAP, portanto a deficiência de DHPR pode causar hiperfenilalaninemia grave. Ao mesmo tempo, a BH4 é um co-fator para enzimas do metabolismo da tirosina e do triptofano, e sua falta de síntese pode causar a síntese de neurotransmissores, como dopamina, noradrenalina e serotonina, com graves disfunções cerebrais, como o desenvolvimento. Retardo mental retardado, progressivo, tônus ​​muscular anormal, movimento involuntário, tremor, crise de movimento ocular, ângulo angular paroxístico, convulsões, etc. A TC e a RM podem ser vistas em atrofia progressiva do cérebro, diagnóstico baseado no aumento da PA sanguínea, nervo Reduzido transmissor, atividade DHPR em fibroblastos da pele diminuída ou desapareceu, o tratamento deve ser complementado com levodopa e 5-hidroxitriptofano e ácido fólico, esta doença só pode limitar a ingestão de PA pode reduzir os níveis de PA, mas o sistema nervoso ainda Para sintomas progressivos, o gene da enzima DHPR está localizado em 4p15.3.

Diidrobiopterina: As manifestações clínicas da deficiência de sintetases são as mesmas que as do DHPR O diagnóstico baseia-se no aumento da PA no sangue, no aumento da neopterina na urina, na diminuição da biopterina e no tratamento da deficiência de DHPR.

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