Lipofuscinose ceróide neuronal

Introdução à lipofuscinose cerosa neuronal A lipoencefalose cerebrospinal (LNR) neuronal é o distúrbio neurodegenerativo progressivo hereditário mais comum em crianças, embora a maioria dos pacientes desenvolva sintomas na infância e ocasionalmente em adultos. Suas características clínicas incluem demência progressiva, convulsões refratárias e perda de visão. Os lipossomas que são caracterizados patologicamente pela autofluorescência amarela são depositados em células nervosas e outras células, resultando na perda de células nervosas dominadas pelo córtex cerebral e pela retina. O exame ultraestrutural revelou que as lipoproteínas são compostas por substâncias granulares, lineares e de impressão digital em diferentes subtipos clínicos. Esses depósitos, além de estarem presentes nas células nervosas do sistema nervoso central, podem ser encontrados em biópsias de pele e exame ultraestrutural de linfócitos sanguíneos. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,013% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: demência

Causas da lipofuscinose cerosa neuronal

Fatores Genéticos (98%)

A doença é uma doença neurodegenerativa progressiva hereditária comum, a maioria das quais ocorre na infância e ocasionalmente em adultos. Principalmente relacionado à genética, é um tipo de doença hereditária.

Patogênese

Seis subtipos de NCL foram encontrados para ter genes anormais.Estes genes codificam dois tipos de proteínas, um é protease lisossomal, o outro é proteína de membrana, eo gene CLN1 está localizado em 1p32 autossômica. A mutação ocorre em 223A → G e 451C → T, que codifica a enzima lisossômica palmitoil lipase (PPTT1), cuja característica patológica é a deposição de partículas eosinofílicas, caracterizadas pelo aparecimento de partículas eosinofílicas. O gene causador da NCL juvenil é também um gene que codifica o PPTT1, localizado no autossomo 11p15, mutado em 523 → 1G → C e 636C → T, e codifica uma peptidase lisossomal insensível a peptidases (tripeptídeo). A acil peptidase, TPP1), o gene CLN3 está localizado no autossomo 16p12, e pelo menos 23 mutações ou deleções de 1,02-kb deste gene codificam uma proteína transmembrana inexplicada de 438 aminoácidos denominada Battenin.O gene CLN2 está localizado no autossomo 13q22, possivelmente codificando uma proteína de membrana, o gene de CLN6 está localizado no autossomo 15q21-23, a proteína codificada não é clara, o gene de CLN8 está localizado no autossomo 8p23, possivelmente codificando uma proteína transmembrana de 286 aminoácidos, CLN4 e CN7 Gene ainda não está clara.

O exame bioquímico revelou ausência de proteína tiolipase lisossômica enzimática palmitoil em CLN1, tripeptidil peptidase em CLN2 e proteína ativa esfingolipídica no sedimento de CLN1, sendo que o depósito de CLN2 continha proteína ativa e mitocôndria de esfingolípides. O componente principal dos depósitos da subunidade C da ATP-sintase, CLN3, CLN4, CLN5, CLN6 e CLN8 é a subunidade C da ATP sintase mitocondrial, e a subunidade C da ATP sintase aparece nas mitocôndrias e na membrana lisossomal. A metilação no final do ácido leva à formação de uma subunidade C de ATP sintase do tipo armazenamento.A função da cadeia respiratória mitocondrial do músculo não é significativamente alterada na NCL adolescente, e a deposição da subunidade C da ATP sintase mitocondrial na célula pode ser A proteína não pode ser causada pelo catabolismo normal das enzimas lisossômicas Como uma derivação metabólica no estado da doença, a decomposição da subunidade C da ATP sintase mitocondrial no sistema de degradação protéica da ubiquitina lisina pode desempenhar um importante papel compensatório.

Prevenção de lipofuscinose cerosa neuronal

Não existe um método de prevenção eficaz e o tratamento sintomático é uma parte importante dos cuidados médicos clínicos. Escolha alimentos e bebidas saudáveis ​​em vez de alimentos ricos em gordura, açúcar e calorias, coma diferentes tipos de vegetais, frutas, grãos integrais e legumes, reduza o consumo de carne vermelha (carne bovina, suína e ovina) e evite carne processada. Classe, limite o consumo de alimentos com alto teor de sal. Para prevenção do câncer, tente não beber álcool. Se você ingerir bebidas alcoólicas, deve limitar seu consumo diário de bebidas alcoólicas, os homens não devem ter mais de 2 xícaras por dia e as mulheres não devem ter mais de 1 xícara.

Lipofuscinose cerosa neuronal Demência complicações

Com o desenvolvimento da doença, os sintomas e sinais dos diferentes subtipos clínicos são complexos e diversos, podendo ser a manifestação da doença, podendo também ser considerados as complicações da doença (ver as manifestações clínicas acima), especialmente o retardo mental combinado, demência, cegueira, Afasia, infecções pulmonares, quedas e assim por diante.

Os sintomas da lipofuscinose cerosa neuronal sintomas comuns disartria, mioclonia, catarro, demência, osteosclerose, incapacidade, atenção, inconsistência, ataxia, deficiência visual, dificuldades de aprendizagem

A doença é caracterizada por herança recessiva, ocasionalmente dominante na NCL adulta, mas apenas cerca de 20% dos pacientes têm história familiar, 14% das famílias podem ter 2 filhos doentes, 3 famílias e 3 Os quatro pacientes foram 3,2% e 1,17%, respectivamente.

O primeiro sintoma de 80% dos pacientes com NCL é epilepsia, demência, cegueira ou discinesia.20% dos pacientes apresentam outros primeiros sintomas, principalmente na NCL do adolescente, como anormalidades comportamentais, doença mental, neuropatia periférica, movimento involuntário e ajuda mútua. Distúrbios, manifestações clínicas atípicas da LCN podem ser variantes individuais de subtipos comuns, como neuropatia periférica múltipla, artropatia e osteopetrose, às vezes difíceis de distinguir entre manifestações atípicas da LCN ou coincidência das duas doenças.

1. Tipo infantil, CLN1 com idade entre 0 e 2 anos, manifestando-se como falência motora e mental quase completa, pacientes com convulsões induzidas por drogas e sintomas semelhantes ao choque medular, tais como: diminuição dos reflexos tendinosos e baixo tônus ​​muscular; Não há sintomas de envolvimento da retina, algumas crianças apresentam sintomas clínicos semelhantes à síndrome de Rett, pacientes com regressão do desenvolvimento mental e da linguagem, sem epilepsia e degeneração da retina.

2. Late NCL infantil e suas variantes:

(1) NCL clássica de estágio tardio, CLN2: A idade de início é de 2 a 4 anos e epilepsia resistente a medicamentos e retardo mental são as principais manifestações, seguidas de miotonia, ataxia, perda de visão e atrofia óptica, a maioria O doente encontrava-se acamado cerca de 3 anos e meio após o início da doença e morria aos 10 aos 15 anos, sendo o subtipo o mais variante, com uma idade de 2 anos e meio a 3 anos e meio, sendo o primeiro sintoma devido ao aparecimento de sintomas. Movimentos anormais causados ​​por lesões cerebelares e extrapiramidais, seguidos de demência, crises mioclônicas, deficiência visual ocorreram entre 5 e 6 anos e a idade de início da variante de Edathodu de 9 anos, caracterizada principalmente por anormalidades mentais, sem acompanhamento Epilepsia, demência, anormalidades motoras e retinopatia.

(2) Variante finlandesa NCL, CLN5: A idade de início é de 3 a 6 anos, começando a mostrar desatenção e desajeitamento do exercício, e depois aparecem como atraso de desenvolvimento inteligente, perda de visão, ataxia, mioclonia e refratária Epilepsia sexual.

(3) NCL juvenil precoce, CLN6: variante não finlandesa de LINCL (doença de Lake-Cavanagh), uma variante do tipo infantil tardio, com idade de 4 a 5 anos, manifestada como ataxia e, posteriormente, perda de visão , convulsões e demência, impressões digitais não-cavitárias aparecem em linfócitos sanguíneos semelhantes a NCL juvenil.

3. tipo juvenil, CLN3 manifestações clínicas também são significativamente diferentes, pacientes típicos com idade de início 4-10 anos de idade, perda visual e degeneração da retina como o principal desempenho, acompanhado por epilepsia e danos mentais e intelectuais leves, juvenil NCL A variante manifesta-se primeiro como um distúrbio de aprendizagem e, em seguida, demência cerebral progressiva progressiva, cegueira, afasia e, finalmente, não pode comer e não pode andar em 12 a 18 anos de idade.

Adolescentes retardados apresentam com deficiência visual aos 10 a 20 anos de idade, seguido de epilepsia e demência, os pacientes podem sobreviver até os 40 anos, as alterações patológicas aparecem como linhas e impressões digitais, no passado este tipo era usado como NCL adulto É relatado que as alterações genéticas e patológicas dos adolescentes tardios são diferentes das da NCL adulta.

4. Adulto tipo, CLN4 idade de início é 10 a 40 anos de idade, a idade média de início é de cerca de 30 anos de idade, pode haver uma história familiar dominante e recessiva, o curso clínico é principalmente crônico, progressivo, há também aguda ou tardia ( Nos idosos, as principais manifestações são demência progressiva e anormalidades do comportamento mental, fraqueza dos membros, sintomas de paralisia do músculo da garganta, sistema cone e sintomas extrapiramidais, e epilepsia mioclônica aparecem em alguns pacientes.

Em 1988, Bekovic dividiu a NCL adulta em dois subtipos de acordo com os sintomas clínicos dos pacientes: o tipo A desenvolveu epilepsia mioclônica ou demência, o tipo B desenvolveu anormalidades mentais e comportamentais e desenvolveu demência e distúrbios do movimento. E discinesia extrapiramidal, geralmente sem perda visual, pode haver manifestações clínicas atípicas, como acompanhada por sintomas cardíacos, envolvendo leucodistrofia à base de células gliais, além de pacientes individuais com demência com cordão lateral amiotrófico Sintomas de endurecimento

Não há muitas doenças de Kufs que começam com esquizofrenia, que mostram confusão, apatia emocional, paranóia, alucinações, distúrbios comportamentais, depressão, etc. Depois de um longo tempo, manifestações neurológicas aparecem. O diagnóstico da doença tem implicações.

5. Epilepsia progressiva com atraso no desenvolvimento da inteligência, CLN8 Este tipo é um subtipo NCL que aparece na parte nordeste da Finlândia, é também uma doença hereditária autossômica recessiva, que se desenvolve normalmente cedo e tem um curso muito prolongado da doença. Entre 5 e 10 anos, a principal manifestação são convulsões epilépticas, atraso progressivo no desenvolvimento inteligente, a epilepsia aumenta a freqüência de convulsões antes da puberdade e as convulsões diminuem, demência entre 2 e 5 anos após convulsões e até pacientes adultos. Há disartria e anormalidades comportamentais, e a mudança na visão é leve ou tardia, e o tempo de vida do paciente é mais longo do que outros NCLs.

Exame da lipofuscinose cerosa neuronal

O exame geral da doença, tais como sangue, urina, fezes, exame de rotina do líquido cefalorraquidiano, a maioria das anormalidades não.

Incluindo eletrorretinograma, eletroencefalograma, tomografia computadorizada, ressonância magnética, tomografia computadorizada simples (SPECT), biópsia de pele e exame ultraestrutural de linfócitos sanguíneos.

1. Exame de imagem: exame de ressonância magnética não é específico para NCL, mas é útil para o diagnóstico diferencial de NCL. As características de MRI de NCL incluem:

(1) Atrofia difusa do cérebro: é a principal alteração de imagem, que se caracteriza pelo aumento dos ventrículos e sulcos, e é mais evidente nas CLN1 e CLN2, especialmente na CLN3 e CLN4, geralmente não é óbvia no estágio inicial. Atrofia para o cérebro e cerebelo.

(2) A substância branca do cérebro aparece levemente aumentada na fase T2: principalmente as alterações da substância branca no cérebro profundo.Geralmente, a substância branca perto do corno posterior do ventrículo lateral aparece primeiro, e a atrofia do corpo caloso ocorre mais tarde, e o tronco encefálico e a substância branca cerebelar não se alteram significativamente. O grau não é tão óbvio quanto a desnutrição da substância branca.

(3) Desbaste cortical: aparecendo depois, é útil observar em corte transversal.

(4) O hipotálamo na fase T2 é de baixa densidade.As alterações anormais da RM podem aparecer no estado subclínico.As alterações da imagem são agravadas com o prolongamento do curso da doença.As alterações morfológicas desenvolvem-se rapidamente nos primeiros 4 anos e a atrofia cerebral é mais significativa na fase tardia da doença.

O SPECT mostrou uma grande redução ou falta de metabolismo de glicose cinza, que foi mais pronunciado no tálamo e no córtex, e foi significativamente associado com a gravidade e o comprimento da doença.

2. Exame eletrofisiológico: Anormalidades do potencial evocado somato-sensorial, auditivo e visual e alterações no potencial retiniano têm alto valor probatório para o diagnóstico.Além das alterações eletrofisiológicas na epilepsia encontradas no EEG, a multifase aparece na estimulação luminosa de baixa frequência. Os picos de alta pressão são uma alteração eletrofisiológica típica, sendo que a CLN2 tem uma descarga epiléptica pseudo-periódica e as alterações da mioclonia podem ser encontradas na CLN4.

3. Exame morfológico: A autópsia é o método mais clássico e confiável para o diagnóstico desta doença.O exame ultra-estrutural constatou que a lipofuscina patológica típica é o padrão ouro para o diagnóstico de LCN.A microscopia eletrônica de pele e linfócitos é atualmente a mais comumente usada. O meio de diagnóstico desta doença, biópsia cerebral precoce, biópsia de órgãos foi abandonado, a biópsia muscular também é menos utilizada, deve-se notar que cerca de 15% dos pacientes não apresentam resultados positivos na primeira biópsia de pele, combinada com exame de linfócitos no sangue Isso ajuda a aumentar a taxa positiva.Partículas lipoproteicas patológicas aparecem principalmente em células epiteliais na secreção de glândulas sudoríparas na pele.Nas células da pele lisa do músculo, endotélio vascular e células de Schwann são menos comuns, glândulas sebáceas e glândulas apócrinas geralmente não estão envolvidos, células epiteliais e fibras. As células também raramente são envolvidas, portanto a biópsia da pele deve ser retirada das secreções das glândulas sudoríparas.Lipoproteínas NCL adultas também aparecem em células somáticas fora do sistema nervoso central.Além disso, as células epiteliais tubulares renais dos sedimentos urinários e a ATP sintase da urina Os exames da subunidade C também contribuem para o diagnóstico de NCL avançada de lactentes e adolescentes.

4. Teste genético: O teste genético tornou-se um método importante para diagnosticar LCN, além de ser uma ferramenta diagnóstica confiável, além do exame morfológico, entretanto, no tipo tardio, devido à existência de muitas variantes, as alterações genéticas dos subtipos individuais não são claras. Se o paciente tem a mesma alteração do gene NCL que o Ocidente não está claro, então o valor diagnóstico precisa ser melhorado.

Diagnóstico e identificação de lipofuscinose cerosa neuronal

Diagnóstico

Atualmente, o diagnóstico desta doença depende principalmente de manifestações clínicas, achados patológicos e resultados de testes genéticos, dos quais o exame anatomopatológico descobriu que as partículas de lipofuscina patológicas são o padrão ouro para o diagnóstico de LCN.

O diagnóstico pré-natal de LCN também se baseia principalmente na microscopia eletrônica e na tecnologia gênica.Pela biópsia coriônica, a parede vascular do estroma pode ser usada para diagnosticar a LCN infantil em quase 100% e, na 12a semana de gestação, 50% da parede vascular do estroma apresenta lipoproteína granular. A deposição de lipoproteína não foi encontrada em 40 vasos estromais, e a NCL do tipo infantil foi basicamente excluída.A microscopia eletrônica pode ser aplicada ao diagnóstico pré-natal de linfoma infantil avançado e suas variantes finlandesas.A curva pode ser encontrada em células amnionares, pele fetal. A biópsia também é útil para o diagnóstico.O teste do gene da variante finlandesa NCL encontrado recentemente mutações no gene CLN5, mas não há consenso sobre a microscopia eletrônica de NCL adolescente.O diagnóstico pré-natal baseia-se principalmente em testes genéticos, CNL1, CLN2, Ambos CLN3 e CLN5 estão atualmente disponíveis para diagnóstico pré-natal com base em anormalidades genéticas.

Diagnóstico diferencial

Atenção deve ser dada às anormalidades de movimento causadas por outras lesões extrapiramidais, ataxia e vários tipos de demência, transtornos mentais, paralisia bulbar, epilepsia mioclônica e retinopatia.

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