Hereditärer Fibrinogenmangel

Einführung in den erblichen Fibrinogenmangel Der hereditäre Fibrinogenmangel umfasst Fibrinogenämie und Hypofibrinogenämie. Die hereditäre Afibrinogenämie ist eine sehr seltene Erkrankung, die seit dem ersten Fallbericht 1920 in etwa 150 Fällen aufgetreten ist. Hereditäre Hypofibrinogenämie wurde erstmals 1935 berichtet. Derzeit wurden in der Literatur etwa 40 Fälle berichtet. Viele sogenannte Hypofibrinogenämien sind jedoch tatsächlich abnormale Fibrinogenämien mit reduziertem zirkulierenden Fibrinogen. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,0003% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: intrakranielle Blutung

Ursache für erblichen Fibrinogenmangel

(1) Krankheitsursachen

Meist autosomal rezessiver oder dominanter erblicher Fibrinogenmangel.

(zwei) Pathogenese

Fibrinogen ist ein makromolekulares Glykoprotein mit 2964 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 340.000. Ein symmetrisches Dimer, das aus A-, B- und 3-Polypeptidketten besteht, die durch Disulfidbindungen zwischen den Ketten verbunden sind, dh ACys28, Cys8 und Cys9. (Aa, B, ) 2, (A, B, ) Zusätzlich spielt eine Disulfidbindung aus ACys36 in einem Monomer und einem anderen Monomer, CC65, eine Schlüsselrolle bei der Bildung eines Dimermoleküls.

A, B3-Polypeptidketten synthetisieren ihre Vorläuferproteine (einschließlich 19, 30, 26 Signalpeptide) in der Leber durch unabhängige Polyribosomen, Ausschneiden von Signalpeptiden im rauen endoplasmatischen Retikulum, hydrophobe Reaktion und Disulfid Nach der Bindungsbildung und dergleichen wird es gefaltet, zu einem reifen Dimermolekül zusammengesetzt und schließlich glykosyliert und teilweise phosphoryliert und extrazellulär sekretiert.

Im reifen Fibrinogen-Dimer-Molekül besteht die zentrale Region (E-Region) aus dem Amino-Terminus von sechs Polypeptidketten, die eine Disulfidbindung (DSK) bilden, die beiden peripheren Regionen (D-Region) bestehen aus B-Ketten und Das Carboxylende der Kette wird zusammengesetzt und das Carboxylende der A-Kette wird zurückgefaltet, um an der Struktur der E-Region teilzunehmen.Die E-Region und die D-Region sind durch eine Bandstruktur (Coiled-Coil-Region) verbunden, und die Coiled-Coil-Region wird durch A-, B- und 3-Ketten gebildet. Die alpha-helikale Struktur besteht aus ungefähr 110 Aminosäureresten, und die Disulfidbindung an beiden Enden des Coiled-Coil-Bereichs ist entscheidend für die Bildung der reifen dimeren Struktur des Fibrinogenmoleküls.

Auf dem gemeinsamen Gerinnungsweg spaltet Thrombin zuerst Fibrinogen, zwei A-Ketten-AminoterminisArgl6-Gly17 setzen ein Paar Fibrinpeptid A (FPA) frei, wobei Fibrinmonomer I (FMI) gebildet wird und Fibrinogen 2 erneut gespalten wird Der Amino-Terminus der B-Kette Arg14-Gly15 setzt ein Paar Fibrinpeptide B (FPB) frei, um das Fibrinmonomer II (FM2) zu bilden. Zu diesem Zeitpunkt ändert sich die Molekülstruktur des Fibrinogens von (A, B, ) 2 ( , , ) 2, wobei die Polymerisationsstelle des Fibrinmonomers freigelegt wird und ein instabiles lösliches Fibrinmonomer (SFM) durch die nichtkovalente Bindung der ED-Region, der DD-Region und der Kante-Kante bei der Aktivierung gebildet wird Unter der Einwirkung von Gerinnungsfaktor XIII (FXIIIa) und Ca2 vernetzen sich Fibrinmonomere (SFM) zu stabilem löslichem Fibrin, und die Blutbildung ist von diesem umgeben, um einen festen hämostatischen Thrombus zu bilden.

Fibrinogen hat auch eine Stelle, die an das Blutplättchenmembranglykoprotein GPIIb-IIIa bindet, wodurch die Blutplättchenaggregation vermittelt wird und synergistisch als hämostatischer Effekt wirkt.

Die Fibrinogen-A & agr; -, B & bgr; -, & ggr; 3-Polypeptidketten werden von drei unabhängigen Genen FGA, FGB bzw. FGG kodiert, die im Bereich von 4 × 28 ~ 4 × 31 etwa 50 kb konzentriert sind und die Reihenfolge der drei Gene von 5 'bis 3' beträgt Die FGG-, FGA-, FGB- und FGA-Gene haben eine Länge von 5,4 kb. Unter physiologischen Bedingungen können zwei verschiedene Transkripte aufgrund von unterschiedlichem Spleißen am 3'-Ende erzeugt werden: 98% bis 99% der Population werden in 5 Exons und 1 gespleißt % ~ 2% können & agr; E-Transkripte mit 6 Exons produzieren. Das FGB-Gen ist 8,2 kb lang und 8 Exons in umgekehrter Reihenfolge angeordnet. Das FGG-Gen ist 8,4 kb lang und hat 10 Exons.

Wenn Fibrinogen reduziert und gestört ist, sind Fibrinogengene vorhanden, aber die Fibrinogensynthese, die Sekretion oder die intrazelluläre Behandlung des Endprodukts sind abnormal, wenn das neu synthetisierte Fibrinogen normalerweise nicht sekretiert wird. Die Retention von Hepatozyten im rauen endoplasmatischen Retikulum kann zu Lebererkrankungen führen.

Der Ausschluss des Maus-A-Ketten-Gens in Tierversuchen kann zur Deletion aller drei Fibrinogen-Stränge führen.Es gibt keine offensichtliche Abnormalität in der Embryonalentwicklung der Knockout-Mäuse, aber es gibt 1/3 der Mäuse bei der Geburt. Signifikante Blutungen traten auf. Die Hauptblutungsstelle umfasste die Bauchhöhle, die Haut und die Gelenkhöhle. Da Blutungen bei der Geburt auftraten, können sie kontrolliert werden. Daher können die meisten Mäuse trotz wiederholter Blutungen bis zum Erwachsenenalter leben, aber die Weibchen sind klein. Die Ratte konnte keine normale Schwangerschaft durchführen.

Bei einer echten Hypofibrinogenämie sind die beiden Fibrinogen-Allele des Patienten normal, während die beiden Gene ohne Fibrinogenämie heterozygot sind, eines normal und das andere Abnormalitäten, ob Fibrinogenämie oder Hypofibrinogenämie, Fibrinolysesystem und andere Blutgerinnungswege, sollten im Körper nicht aktiviert werden, um den Blutgerinnungsmechanismus, den Fibrinogenverbrauch oder den Abbau zu aktivieren Darüber hinaus sind die drei unabhängigen Gene , und , die im Fibrinogen-Gen auf Chromosom 4 enthalten sind, bei Patienten ohne Fibrinogenämie vorhanden, was zum molekularen Mechanismus der Fibrinogenfreiheit führt. Es ist nicht ganz klar, dass die Fibrinogenämie eine autosomal rezessive Erbkrankheit ist und viele Fälle von nahen Verwandten verursacht werden.

Die häufigste Genmutation, die zu Fibrinogenämie führt, ist die Spleißmutation des FGA-Gens IVS4 + 1G> T, dh die erste Base G des FGA-Gen-Introns 4 wird durch T ersetzt, wodurch das Intron 4 geändert wird Die konservierte Sequenz des 5'-Spleißübergangs beeinflusst dessen Bindung an U1snRNP, was letztendlich zu einem abnormalen Spleißen des FGA-Gens führt .. Das Shanghai Institute of Hematology, Shanghai Ruijin Hospital, hat eine Familie von erblicher Afibrinämie gefunden, das FgFGA-Gen der väterlichen Familie. An der Kreuzung von Sub-Intron 3 wird AGTA oder GTAA entfernt, und die anderen Mitglieder der Familie der Mutter fehlen. Der Proband ist eine komplexe Heterozygote dieser beiden Mutationen.

Die Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp von Fibrinogen-frei ist nicht sicher.Im Allgemeinen ist der Fibrinogenspiegel umso niedriger, je mehr das Fibrinogen-Gen verkürzt ist, was zu einer niedrigen oder keiner Fibrinogenämie führt, aber dieselbe Genotypen können auch unterschiedliche Phänotypen erzeugen.Im Allgemeinen sind bei einigen Patienten mit Fibrinogenämie klinische Manifestationen von Blutungen nicht schwerwiegend, obwohl einige Screening-Tests wie APTT eine offensichtlich abnormale Blutungszeit aufweisen. Dieses Phänomen stimmt mit dem Phänomen überein, das bei Fibrinogen-Knockout-Mäusen beobachtet wurde, aber es gibt keinen signifikanten Anstieg der Wahrscheinlichkeit einer Fehlgeburt bei schwangeren Frauen ohne Fibrinogenämie in der Klinik und sogar Thrombose bei einigen Patienten. Der Mechanismus kann mit einer abnormalen Aggregation von intravaskulären Blutplättchen zusammenhängen.

Vorbeugung gegen hereditären Fibrinogenmangel

1. Plazentarisse und postpartale Blutungen können auch bei diesen Frauen beobachtet werden.Wenn keine alternative Behandlung angewendet wird, haben die meisten Frauen ohne Fibrinogenämie eine Frühgeburt und einige befinden sich möglicherweise im ersten Trimester (die ersten 3). Die Abtreibung erfolgt im Monat, und eine Supplementierung mit Fibrinogen kann eine gewisse vorbeugende Wirkung haben.

2. Heparin kann verwendet werden, um das Auftreten von Blutgerinnseln zu verhindern.

Komplikationen bei hereditärem Fibrinogenmangel Komplikationen intrakranielle Blutungsruptur

Die Haupttodesursache ist eine gleichzeitige intrakranielle Blutung bei Säuglingen und Kleinkindern, die an jeder Stelle des Kindes auftreten kann, manchmal tödlich verläuft und bei Patienten mit hereditärer Fibrinogenämie das Risiko eines spontanen Milzrisses besteht. .

Erbliche Fibrinogenmangelsymptome Häufige Symptome Gerinnungsfaktor Funktionsstörung Gerinnungsstörung innere Blutung

Obwohl das Blut von Patienten ohne Fibrinogenämie normalerweise nicht gerinnt, kommt es selten zu Blutungen, und bei Patienten mit reduzierter Fibrinogenämie kann es zu tödlichen Blutungen kommen, in vielen Fällen jedoch. Es ist viel leichter als Hämophilie und es wird keine Fibrinogenämie im Säuglingsalter aufgrund von Blutungen in der Nabelschnurwurzel diagnostiziert.

Obwohl 20% der Patienten mit Fibrinogenämie Gelenkblutungen hatten, sind der Schweregrad und die Folgen nicht so gut wie bei Patienten mit Hämophilie. Die Wahrscheinlichkeit, eine thrombotische Erkrankung zu entwickeln, ist bei Patienten, die eine Fibrinogenersatztherapie erhalten, höher als bei normalen Menschen. Der Mechanismus ist noch unklar: Wenn die Fibrinogenspiegel nicht unter 50 mg / dl liegen, entwickeln Patienten mit Hypofibrinogenämie im Allgemeinen kein spontanes Blut. Diese Patienten können tatsächlich Patienten mit einer niedrigen abnormalen Fibrinogenämie sein. .

Untersuchung des erblichen Fibrinogenmangels

1. Die Prothrombinzeit (PT), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und die Gerinnungszeit werden verlängert, und Abnormalitäten in diesen Tests können durch Zugabe von normalem Plasma korrigiert werden.

2. Der spezifische Nachweis von zirkulierendem Fibrinogenantigen im Plasma ist eine spezifische Untersuchung auf Fibrinogenfreiheit.

3. Die Abwesenheit von Fibrinogen in Thrombozyten ist auch ein spezifischer Test für Fibrinogen-frei.

4. Peripheres Blut In den meisten Fällen ist die Anzahl der Blutplättchen nicht niedriger als 100 × 109 / L, weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen, Hämoglobin normal.

5. Schlechte Thrombozytenaggregation.

6. Die Blutungszeit ist verlängert.

Patienten mit Fibrinogenämie mit Überempfindlichkeit gegen die Haut entwickeln keine Verhärtung, da ihre nachfolgenden Reaktionen die Akkumulation von subkutanem Fibrinogen erfordern, so dass sie in Wirklichkeit nur unter der Wirkung von Allergenen Hautrötungen zeigen Bei Patienten mit niedrigem Fibrinogenspiegel ist der Plasma-Fibrinogenspiegel etwa halb normal, bei einigen Patienten kann jedoch ein geringerer Expressionsgrad beobachtet werden.

Diagnose und Identifizierung eines erblichen Fibrinogenmangels

Diagnose

Basierend auf einer positiven Familienanamnese kann die klinische Leistung in Verbindung mit Labortests diagnostiziert werden.

Differentialdiagnose

Hereditärer Fibrinogenmangel sollte sorgfältig mit erworbenem Fibrinogenmangel identifiziert werden, der häufiger bei Lebererkrankungen oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung (DIC) auftritt, da Asparaginase die Leber-Synthese von Fibrinogen blockieren kann Fibrinogen kann nach der Anwendung von Asparaginase reduziert werden, und Patienten mit aplastischer Anämie sind auch anfällig für Hypofibrinogenämie bei Patienten, die Antithymozytenglobulin (ATG) und Glukokortikoide erhalten.

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