Erbliche Elliptozytose

Einführung in die hereditäre elliptische Polyzythämie Die hereditäre Ellipsoidose ist eine Erbkrankheit, die durch einen Anstieg der ovalen Zellen im peripheren Blut auf über 25% gekennzeichnet ist. Normale Menschen haben möglicherweise eine geringe Anzahl elliptischer roter Blutkörperchen im peripheren Blut, jedoch nicht mehr als 15%, und bei Patienten mit erblicher Neutropenie sind die Zellen zu mindestens 25%, häufiger zu mehr als 75% und sogar zu mehr Bis zu 90%. Das Verhältnis des Querdurchmessers zum Längsdurchmesser der elliptischen roten Blutkörperchen überschreitet nicht 0,78. Patienten mit erblicher Ellipsoidhyperplasie haben eine Hämolyse, und nur 10 bis 15% der Patienten mit hämolytischer Anämie treten klinisch auf. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,002% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: hämolytische Anämie, Gelbsucht, Splenomegalie, Gallensteine

Ursachen der hereditären elliptischen Polyzythämie

Ursache:

Gewöhnlicher HE ist meist autosomal dominant, einige sind autosomal rezessiv und SAO und HPP sind autosomal genetisch bedingte Krankheiten.

Pathogenese:

1. Molekulare Läsionen Die primäre Läsion von HE ist eine Abnormalität des Membrangerüsts, an der hauptsächlich das Protein in horizontaler Richtung des Membrangerüsts beteiligt ist, und zwar: Membrankontraktiles Protein-Membranprotein-4,1-Protein-Membrankontraktiles Protein bei normaler Zellmembran-Membrankontraktion Mehr als 90% des Proteins liegen in Tetramerform vor (-Kette und -Kette bilden ein Dimer, zwei Dimere bilden durch Andocken ein Tetramer) und das Dimer überschreitet 5% nicht. In der Zellmembran von HE-Patienten befindet sich die Membran Der Gehalt an kontraktilem Protein ist größtenteils normal, aber die Struktur ist abnormal, kann nicht miteinander verbunden werden, hauptsächlich in Form von Dimeren (normale Menschen machen nur 5% bis 8% aus), können keine Tetramere bilden, und die Stabilität des Membrangerüsts ohne Tetramer ist verringert. Der Gehalt an Dimer in der Membran steht in direktem Zusammenhang mit der Instabilität der Membran. Da das Membranschrumpfungsprotein kein Tetramer bilden kann, kann die Membranproteinanomalie unterteilt werden in:

1 membrankontraktiles Protein (einschließlich Alpha-Kette und Beta-Kette) ist abnormal;

24,1 Proteinanomalie;

3 Blutglykoprotein C (oder D) ist abnormal, 70% bis 80% von HE weisen eine oder mehrere der obigen Anomalien von Membranproteinen auf.

(1) Membrankontraktiles Protein: Eine Anomalie des membrankontraktilen Proteins wird durch den gleichzeitigen Mangel an -Kette, -Kette oder beiden Ketten verursacht. Am häufigsten ist eine Anomalie der -Kette. Es wurden mehr als 20 Mutationen gefunden, und eine Mutation der -Kette tritt hauptsächlich am N-Terminus I auf. Eine der 106 Aminosäuren in der Region bewirkt eine Veränderung der Hydrolysestelle von Trypsin. Dieses Fragment wird kleiner, beeinflusst den Andockpunkt zwischen den Dimeren und kann kein Tetramer bilden. Beispielsweise führt die I / 74-Mutation zu . Die Aminosäure des N-terminalen Teils der Kette wird hydrolysiert, um eine unvollständige & agr; -Kette mit einem Molekulargewicht von 74 kD (normales MW: 80 kD) zu bilden, und die & agr; I / 65-Mutation bildet eine & agr; -Kette mit einem Molekulargewicht von 65 kD. Diese unvollständigen & agr; -Ketten und & bgr; -Ketten können ein Dimer bilden. Sie können jedoch nicht zur Bildung von Tetrameren angedockt werden. Solche Anomalien werden durch genetische Mutationen verursacht. In letzter Zeit kann auch die II-Region der Alpha-Kette abnormal sein, und 20% bis 30% der asymptomatischen HE werden durch solche Mutationen verursacht. Mit anderen Worten, die Anomalie der -Kette bestimmt die Fähigkeit zum Andocken des Dimers, dh das Verhältnis von Dimer zu Tetramer, und der Gehalt an Dimer in der Membran korreliert positiv mit der klinischen schweren Erkrankung. Unter diesem Gesichtspunkt ist I / 74 die schwerste. & agr; I / 50 oder & agr; I / 40 Sekunde, & agr; I / 65 erneut, ob die Anomalie der & agr; -Kette klinisch auftritt Die Form hängt auch von der Gesamtmenge an Membran-Kontraktionsprotein im Membrangerüst und dem Anteil an abnormalem Membran-Kontraktionsprotein ab. Bei HE ist die Gesamtmenge an Membran-Kontraktionsprotein normal, der Gehalt an Dimer ist niedrig und das abnormale Membran-Schrumpfprotein macht die Gesamtmenge an Membran-Kontraktionsprotein aus. 25% bis 50%, bei HPP ist die Gesamtmenge des membran-kontraktilen Proteins reduziert (kann um 30% reduziert werden), der Gehalt an Dimer ist hoch, fast alle membran-kontraktilen Proteine sind abnormal und die Abnahme des membran-kontraktilen Proteingehalts bei HPP kann auf die Alpha-Kettensynthese zurückzuführen sein. Die reduzierte oder Alpha-Kette wird vor dem Binden an den Beta-Strang abgebaut.

Eine andere Form der Anomalie der & agr; -Kette ist die & agr; LELY-Mutation (Allel mit geringer Expression des & agr; -Kettengens), und die & agr; -LLY-Mutation bildet eine & agr; -Kette mit einem Molekulargewicht von nur 40 kD, ohne die Fähigkeit, an die & bgr; -Kette zu binden, und ihr Hauptdefekt ist das & agr; -Kettengen. Das 45. Intron weist eine Abnormalität auf, die das mRNA-Spleißen beeinflusst, wobei ein Teil des 46. Exons übersprungen wird, so dass dieses Segment nicht exprimiert werden kann, und dies ist genau das Schlüsselsegment, das mit der -Kette gepaart ist. Diese Alpha-Kette ist unwirksam. Es gibt jedoch im Allgemeinen keine klinische Manifestation, da die Bildung einer normalen -Kette die -Kette weit überschreitet, auch wenn ein Teil der -Kette unwirksam ist, sie keine Wirkung hat. Wenn jedoch andere Mutationen des -Kettengens kombiniert werden, können andere offensichtliche elliptische Erythrozytenläsionen vorliegen. Bei manchen Menschen können LELY-Träger zwischen 36% und 51% betragen.

Die Abnormalität des C-Terminus der -Kette kann auch die Bildung von Tetrameren beeinflussen.Die Punktmutation des -Strangs ist bei Heterozygoten selten von Bedeutung, kann jedoch bei Homozygoten offensichtliche atypische Zellen verursachen.Darüber hinaus können Anomalien der -Kette Anker beeinflussen. Proteinbindung.

(2) Proteinanomalie in Zone 4.1: 20% bis 40% der HE werden durch 4,1-Proteinmangel verursacht und ein kleiner Teil ist die 4,1-Protein-Dysfunktion. Seine Abnormalität kann die Stabilität des Membrangerüsts beeinträchtigen.Bei Heterozygoten ist das 4,1-Protein um etwa die Hälfte reduziert.Die klinische Manifestation ist normales HE oder kugelförmiges HE mit leichter Hämolyse.Bei Homozygoten kann das 4,1-Protein vollständig defizient sein. Bei HPP mit ausgeprägter Hämolyse ist das Ausmaß des 4,1-Proteinmangels mit einer verminderten Verformbarkeit der Zellen und einer erhöhten mechanischen Fragilität verbunden.

(3) abnorme Blutgruppen Glykoprotein C: Blutgruppe Glykoprotein C und D (D ist eine Variante von C) verursacht durch HE ist sehr selten, die klinische ist in der Regel häufiger Typ HE, die Symptome sind leicht, die osmotische Zerbrechlichkeit ist leicht erhöht, eigentlich ist es leicht Grad der rezessiven kugelförmigen HE, periphere elliptische Blutkörperchen sind selten oder fehlen sogar, rote Blutkörperchen, denen das Glykoprotein C der Blutgruppe fehlt, haben häufig einen Mangel an Protein P55, und der Proteingehalt von 4,1 ist ebenfalls verringert, es fehlt die Morphologie und Funktion der roten Blutkörperchen der Blutgruppe Glykoprotein A oder B. Alle sind normal.

(4) Sonstiges: Die orale Zell-HE (südostasiatische ovale Erythrozytose) ist hauptsächlich mit Proteinanomalien in Zone 3 assoziiert. Es wurde festgestellt, dass in der DNA, die das 3-Protein codiert, 27 Nukleotide fehlen, was zu einem Zone 3-Protein führt. Die 400. bis 408. Aminosäuren an der Verbindung der cytoplasmatischen und der Transmembranregion gehen verloren.

Über Veränderungen der HE-Membranproteine wurde in verschiedenen Ländern berichtet.Miraglia et al. (1994) berichteten, dass von den 61 HE in 28 Familien in Italien 18 (29%) einen 4,1-Protein-Teilmangel und 31 (51%) eine membran-kontraktile Proteindimerisierung aufwiesen. 12 Fälle (20%) zeigten keine Abnormalitäten, 4,1 Proteinmangel war milder und die Schwere der Dimere des membrankontraktilen Proteins nahm zu, die Schwere hing mit der Dimermenge und dem Gehalt des membrankontraktilen Proteins zusammen; Von den 16 in Japan (1994) gemeldeten HE-Fällen wiesen 13 einen teilweisen Mangel an 4,1-Protein auf, und die Mutation der -Kette des membrankontraktilen Proteins war selten, aber 2 der 7 global gemeldeten Fälle betrafen Japan.

2. Mechanismus der Bildung ellipsoidaler roter Blutkörperchen Der Mechanismus der Bildung elliptischer roter Blutkörperchen durch HE ist unklar Normale rote Blutkörperchen können während des Alterns elliptische Blutkörperchen bilden HE-rote Blutkörperchen können nur ovale, kernhaltige rote Blutkörperchen und Erythrozyten bilden, nachdem sie aus dem Knochenmark in den Blutkreislauf freigesetzt wurden. Die Morphologie der Retikulozyten ist normal: Normale rote Blutkörperchen können auch beim Passieren von Kapillaren oder unter Scherkraft eine elliptische Form haben. Wenn sie durch Kapillaren oder äußere Kräfte verschwinden, können sie zur normalen Morphologie zurückkehren. Experimente belegen diesen mechanischen Effekt Wenn die Dauer zu lang ist, können die deformierten roten Blutkörperchen nicht in die normale Form zurückkehren. Dies legt nahe, dass sich das Membranskelettprotein nach und nach wieder verbindet, wodurch sich die Zellmorphologie ändert, es jedoch wiederhergestellt werden kann und das Erythrozytenmembranprotein von HE-Patienten vermutet wird. Es liegt ein Defekt in der horizontalen Verbindung vor. Daher verbindet sich das Membrangerüstprotein unter der Einwirkung einer bestimmten Scherkraft wieder und wird nach der Mikrozirkulation zu einer elliptischen Zelle, aber die äußere Kraft kann nach normaler Entfernung nicht wiederhergestellt werden, und die Stabilität des Membrangerüsts wird geschwächt. wurde bestätigt: definitiv im Zusammenhang mit Membran-Skelett-Protein-Anomalien Zellen, die durch eine äußere Kraft leicht gebrochen, und daher desto schwerer die Krankheit, und förmigen Zellen wurden aufgeschlossenen Zellen, die mehr.

Laut HE-Analyse von 113 Familien in 61 Familien wiesen Lecomte et al. Darauf hin, dass der Grad der Hämolyse mit dem Anteil des membrankontraktilen Proteindimers zusammenhängt: Mehr als 40% bis 50% weisen häufig eine schwere Hämolyse auf, die eine Splenektomie erfordert. Wie viel davon abhängt, hängt von der Mutationsstelle sowie dem Gehalt des membranschrumpfenden Proteins in der Membran ab. Die Zunahme der mechanischen Sprödigkeit der Membran hängt mit der Zunahme des Gehalts an Dimeren zusammen, die keine Tetramere bilden, während die Verformbarkeit der Erythrozyten mit der Menge des membranschrumpfenden Proteins zusammenhängt. Bezüglich der Beziehung zur Morphologie der roten Blutkörperchen scheint es, dass die Alpha "I / 65" -Mutante die größte Anzahl elliptischer roter Blutkörperchen aufweist.

Bei jeder Art von HE werden die meisten elliptischen roten Blutkörperchen in der Milz und ein kleiner Teil in der Leber und im Knochenmark zerstört, was möglicherweise erklärt, dass die Splenektomie die Hämolyse verringern kann.

Vorbeugung gegen hereditäre elliptische Polyzythämie

Keine Anämie oder nur leichte Anämie, in der Regel keine Behandlung erforderlich. Wenn die Hämolyse schwer ist, kann die erbliche elliptische Polyzythämie beim Schneiden der Milz das Hämoglobin und die Retikulozyten fast wieder normalisieren. Die abnorme Form der roten Blutkörperchen wurde jedoch nach der Splenektomie deutlicher. Da einige der Säuglinge und Kinder von sich aus entlastet werden können, sollte die Splenektomie nach dem 3. Lebensjahr in Betracht gezogen werden, und es ist besser, die Milz zu haben, vorzugsweise nach dem 5. Lebensjahr. Eine asymptomatische oder nur leichte Anämie hat nur geringe Auswirkungen auf die Gesundheit und ist nicht behandlungsbedürftig. Bei offensichtlicher hämolytischer Anämie sollte eine Splenektomie durchgeführt werden. Die Eigenschaften ovaler roter Blutkörperchen bleiben nach der Splenektomie erhalten, aber die Hämolyse kann gestoppt oder verringert werden, das Hämoglobin kann wieder normalisiert werden und Komplikationen, die durch chronische chronische Hämolyse wie Cholelithiasis verursacht werden, können verhindert werden.

Komplikationen bei hereditärer elliptischer Polyzythämie Komplikationen hämolytische Anämie Gelbsucht Milz Gallenstein

Hämolytische hämolytische Anämie, Gelbsucht und Splenomegalie können durch Gallensteine und aplastische Blutkörperchenanämie bei chronischer hämolytischer Anämie erschwert werden.

Hereditäre elliptische Polyzythämie Symptome Häufige Symptome Erythrozytose Hämolytische Anämie Fehlbildung der roten Blutkörperchen

Das wichtigste Merkmal von HE ist, dass die ovalen Blutzellen im peripheren Blut mehr als 25% ausmachen, die klinischen Symptome und hämatologischen Veränderungen bei verschiedenen Arten von HE jedoch sehr unterschiedlich sind, da keine ausreichende Korrelation zwischen klinischen Manifestationen und molekularen Läsionen besteht. Die klinische Klassifizierung kann nur auf der Grundlage der klinischen Leistung und der Labortests durchgeführt werden.

Gewöhnliches (oder leichtes) HE ist am häufigsten, insbesondere in afrikanischen Populationen, die überwiegend vererbt werden. Heterozygote Träger sind asymptomatisch, keine Anämie, keine Splenomegalie und die Retikulozyten sind leicht erhöht, aber selten mehr als 3%. Periphere Blutplatte ovale Erythrozytenanstieg, oft mehr als 40%, molekulare Läsionen sind meist Membrankontraktions-Protein-Defekte, gefolgt von 4,1 Protein-Defekten, sehr wenige Blutgruppen-Glykoprotein-C-Mangel, 10% bis 15% der häufigsten Typ-HE-Heterozygoten können gleichzeitig Es wird ein Membrankontraktionsprotein "LELY" vererbt, so dass es offensichtlich zu Hämolyse, elliptischen Erythrozyten und entsprechend erhöhten gebrochenen Erythrozyten kommt, homozygoter häufiger Typ HE ist schwer erkrankt und zeigt folgenden Typ (HPP).

Der hereditäre wärmeinduzierte Polymorphismus (HPP) ist selten, rezessiv vererbbar, das Membrankontraktionsprotein selbst weist einen erheblichen Mangel im Zusammenhang auf, mittelschwere bis schwere hämolytische Anämie, sichtbare rote Blutkörperchen, deformierte rote Blutkörperchen, rote Blutkörperchen sind wärmeempfindlich (45 bis 46 ° C sind gebrochen, normale rote Blutkörperchen sollten 49 ° C sein), schweres Membranschrumpfungsprotein ist ebenfalls reduziert, Splenektomie kann die Anämie reduzieren, aber nicht vollständig korrigieren.

Die kugelförmige elliptische Polyzythämie ist eine seltene somatisch dominante Erkrankung mit den dualen Merkmalen HS und HE, die hauptsächlich in Europa auftritt, eine leichte bis mittelschwere Anämie aufweist und in runden ovalen Zellen und ein wenig im Blut zu finden ist. Sphärische rote Blutkörperchen, erhöhte osmotische Fragilität, im Gegensatz zu anderen Arten von HE, bei denen eine Hämolyse auftritt, gibt es eine Hämolyse, im Allgemeinen jedoch keine abnormalen Zellen und Fragmente roter Blutkörperchen im Blutfilm. Die Splenektomie ist wirksam und einige Patienten sind auf einen Mangel an C-terminalen Enden der Membran-Kontraktilprotein--Kette zurückzuführen. Molekulare Läsionen bei anderen Patienten sind nicht bekannt.

Die ovale Erythrozytose in Südostasien ist eine somatisch dominante Krankheit, die bei Indigenen in Melanesien, Indonesien, Malaysia, den Philippinen usw. bis zu 30% betragen kann. In anderen Gebieten ist diese Krankheit jedoch selten und heterozygot (rein) Die morphologischen Eigenschaften von Blutzellen, in denen Zygoten nicht überleben können, sind, dass einige rote Blutzellen eine Stabform aufweisen, die den zentralen lichtgefärbten Bereich zu zwei kreuzt.Die Membran dieser Zelle ist besonders hart, was auf die Variation des Zone-3-Proteins (des inneren Segments des Plasmas und des inneren Segments der Membran zurückzuführen ist Der Mangel an 9 Aminosäuren) durch Aggregation in der Membran verursacht, kann das Plasmodium nicht in diese harte Zelle eindringen, das seltsame ist, dass die Zelldeformierbarkeit schlecht ist, aber nur eine milde Hämolyse, im Allgemeinen keine Anämie.

Untersuchung der hereditären elliptischen Polyzythämie

1. Morphologie der roten Blutkörperchen: Die Form der reifen roten Blutkörperchen im peripheren Blut ist elliptisch, oval, stäbchenförmig oder wurstförmig, das Verhältnis des Querdurchmessers zum Längsdurchmesser der Zellen beträgt weniger als 0,78 und die Anzahl ist größer als 25% Kleine kugelförmige rote Blutkörperchen und kleine ovale Zellen, bei HPP ist eine große Anzahl abnormaler Zellen zu sehen, bei oraler zellulärer HE gibt es viele Zellmembranen mit steifen Zellmembranen, mit stäbchenförmigen Segmenten in der Mitte der Zellen und Retikulozyten und kernhaltigen roten Blutkörperchen in normaler Morphologie.

2. Sprödigkeitstest: Die osmotische Fragilität der Erythrozyten ist bei normaler HE meist normal und bei Patienten mit sphäroidaler HE, HPP und schwerer HE erhöht. Der Grad des Anstiegs hängt mit dem Verhältnis von kugelförmigen und atypischen Zellen zusammen. Der Autolyse-Test für rote Blutkörperchen erfolgt bei HPP und Die globuläre zelluläre HE nahm zu und die Zugabe von Glucose oder ATP wurde nur teilweise korrigiert.Unter der Wirkung der mechanischen Scherkraft neigten die Erythrozytenmembranen von gewöhnlicher HE und HPP zum Reißen (schlechte Membranstabilität, erhöhte mechanische Fragilität), während die orale zelluläre HE Die roten Blutkörperchen sind stabil und die Deformierbarkeit der roten Blutkörperchen bei jedem HE-Typ ist verringert.

3. Test der thermischen Instabilität: normaler Bruch der roten Blutkörperchen und Abbau des Proteins der Membrankontraktion bei 49-50 ° C, während HPP-Erythrozyten bei 45-46 ° C auftreten, der Test der thermischen Instabilität ist jedoch nicht spezifisch, Membrankontraktionsprotein Andere HEs, die durch Kettenfehler verursacht werden, sind manchmal positiv, während einige typische HPPs negativ sind.

4. Analyse des Erythrozytenmembranproteins: Die folgenden Anomalien können durch Analyse des Erythrozytenmembranproteins mittels SDS-PAGE festgestellt werden:

14.1 Proteinmangel oder Migrationsstörungen;

2 Membrankontraktiler Proteinmangel (hauptsächlich bei HPP);

3 Membranprotein--Kette oder -Kette mit abnormalem Molekulargewicht, SDS-PAGE in Kombination mit anderen Methoden können Membranproteinkomponenten quantitativ analysieren.

5. Nicht denaturierende Gelelektrophoreseanalyse mit niedriger Ionenstärke von membran-kontraktilem Protein: Das Verhältnis von Dimer- und Tetramer-membran-kontraktilem Protein im Erythrozyten-Membranskelett kann durch dieses Verfahren ermittelt werden. Normaler Mensch, 90% -95% des membran-kontraktilen Proteins sind Während Tetramer in HE ist, nimmt der Dimergehalt zu.

6. Analyse von Trypsin-hydrolysierten Fragmenten von membran-kontraktilen Proteinen: HE-exprimierte membran-kontraktile Proteine wurden nach Trypsin-Hydrolyse durch planare Gelelektrophorese analysiert, und hydrolysierte Fragmente mit abnormaler Größe und Migrationsgeschwindigkeit wurden gefunden.

7. Molekularbiologische Methoden: Mit molekularbiologischen Methoden können Membranproteine mit Mutationen direkt nachgewiesen werden.

Diagnose und Diagnose der hereditären elliptischen Polyzythämie

Diagnose

Entsprechend den klinischen Manifestationen, der Morphologie der roten Blutkörperchen und der Familienumfrage kann die überwiegende Mehrheit der HE eindeutig diagnostiziert werden, die überwiegende Mehrheit der ovalen roten Blutkörperchen im peripheren Blut über 25%, im Allgemeinen bis zu 60% bis 90%, Stabzellen über 10%. Ovale rote Blutkörperchen können auch bei einigen normalen Menschen gefunden werden, aber die Anzahl beträgt selten mehr als 15%, im Allgemeinen weniger als 5%, und Stabzellen sind selten.

Differentialdiagnose

Ovale rote Blutkörperchen können auch bei anderen Erkrankungen des Blutsystems gefunden werden, wie Eisenmangel, Myelofibrose, myeloische Anämie, myelodysplastisches Syndrom, megaloblastische Anämie, Thalassämie, Pyruvatkinasemangel usw., jedoch bei den oben genannten Erkrankungen mit Ausnahme der Ellipse Außerhalb der roten Blutkörperchen gibt es viele andere speziell geformte Zellen und klinische Anzeichen. Es ist nicht möglich, HE und die oben genannten Krankheiten anhand der Anzahl der ovalen roten Blutkörperchen zu identifizieren. Die zuverlässigste Grundlage ist eine Familienumfrage.

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