Pädiatrische Amyloidose

Einführung in die infantile Amyloidose Pädiatrische Amyloidose (pädiatrische Amyloidose) ist eine systemische Erkrankung, bei der Amyloidablagerungen in verschiedenen Geweben und Organen eine multiple Organfunktionsstörung verursachen. Insbesondere in Leber, Milz, Niere, Herz, Nebenniere, Bauchspeicheldrüse, Magen-Darm-Gewebe, Trachealwand und Blutgefäßwand reagiert das Amyloidprotein mit Jod, wenn es braun wie Stärke reagiert, daher der Name. Sehr selten bei Kindern. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,005% Anfällige Personen: Kinder Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Diabetes insipidus kongestive Herzinsuffizienz Arrhythmie Atelektase Pleuraerguss

Ursachen der Amyloidose im Kindesalter

(1) Krankheitsursachen

Die Ätiologie der Amyloidose wurde bisher nicht geklärt, kann aber mit folgenden Faktoren zusammenhängen:

Physikalische und chemische Faktoren

In Tierversuchen können zur Herstellung von Stärke bakterielle Toxine wie Escherichia coli-Endotoxin sowie Antitoxin, Serum, Nukleinsäure, Plasmaglobulin, Metformin, kolloidaler Schwefel, Thiouracil, Mucopolysaccharid und Gammastrahlen verwendet werden. Ein Degenerationsmodell, das am häufigsten verwendet wird, ist Kasein: 5 ml Kasein werden Kaninchen zweimal wöchentlich subkutan verabreicht, und 3 Monate später tritt Amyloidose auf.

2. Immunitätsfaktoren

Amyloidablagerungen gehen häufig mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen wie Tuberkulose, Lepra, Syphilis und anderen Krankheiten einher, doch die Inzidenzraten variieren von Land zu Land erheblich. 200) sekundäre Amyloidose wird durch Tuberkulose verursacht, während in Nordamerika tumorähnliche Lepra mit Amyloidose in Afrika, Indien, Südostasien, Südamerika usw. häufiger auftritt, die Inzidenzrate liegt bei 3% bis 33%, andere wie z Chronische Osteomyelitis, Verbrennungen, Paraplegie mit Hämorrhoiden, chronische Pyelonephritis, Bilharziose, Mukoviszidose und andere Krankheiten sind ebenfalls häufiger bei dieser Krankheit, subkutane Injektion von Heroin (Diacetin Morphin), die durch eine chronisch suppurative Hautinfektion verursacht wird, und als sekundär gemeldet Amyloidose ist mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus verbunden, die das Amyloid als Ergebnis einer Antigen-Antikörper-Reaktion, der direkten Ablagerung eines Antigen-Antikörper-Komplexes oder eines Überschusses an Antigen-Antikörper-Reaktion unterstützt, wenn sich das Amyloid befindet Nebenprodukte bei der Antikörpersynthese haben einige Studien auch gezeigt, dass Komplement eine wichtige Rolle bei diesem Prozess spielt. Darüber hinaus können einige Patienten mit Autoimmunerkrankungen auch Amyloidose sehen, die häufigste ist Es wurde berichtet, dass 1000 Patienten mit rheumatoider Arthritis nach 3,1 Jahren Nachuntersuchung nach 3 Jahren Amyloidose verstarben, gefolgt von Spondylitis ankylosans, systemischem Lupus erythematodes, progressiver Sklerose, Stiller Krankheit und Silber Schorfarthritis, Reiter-Syndrom, knotige Polyarteriitis, Sjögren-Syndrom (Sjögren-Syndrom), Morbus Behcet, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Morbus Wipple.

Einige Wissenschaftler glauben, dass Amyloid eine physiologische Substanz ist, im normalen menschlichen Körper eine Spurenmenge vorhanden ist und mit zunehmendem Alter zunimmt.Wenn die T-Zell-Funktion abnimmt und die B-Zell-Funktion hyperaktiv ist, ist die Amyloid-Produktion übermäßig hoch, was zu einer Pathologie führt. Eine Veränderung oder eine Störung der B-Zell-Funktion führt zu einer abnormalen leichten Kette, die aufgrund ihrer geringen Löslichkeit und leichten Ablagerung im Gewebe zu Amyloidose führt. Experimente zeigen, dass bei einer angeborenen Thymus-Hypoplasie die Induktionszeit der Amyloidose verkürzt wird, was darauf hindeutet Die Bedeutung der T-Zell-Funktion bei der Pathogenese.

3. Genetische Faktoren

Klinisch ist Amyloidose bei bestimmten Erbkrankheiten wie familiärem Mittelmeerfieber, familiärer Amyloid-Polyneuropathie, familiärer Amyloid-Kardiomyopathie, Störungen des Zentralnervensystems wie Alzheimer, Down-Syndrom und Erbkrankheiten häufig Hämorrhagische Amyloidose usw. und es wird angenommen, dass Amyloidose eine gewisse Beziehung zur Vererbung hat.

4. Plasmazellkrankheit

Amyloidose tritt bei mehreren Plasmazellkrankheiten auf, wie beispielsweise beim multiplen Myelom, bei Makroglobulinämie und bei Erkrankungen der schweren Kette. Osserman und Mitarbeiter betonen die Beziehung zwischen Bence-Jones-Protein und Amyloidose und ziehen Bene bei Patienten mit Amyloidose in Betracht. -Jones-Protein hat eine größere Tendenz zur Bindung an bestimmte normale Gewebe, die als Amyloid-Bence-Jones-Protein bezeichnet werden, und Glenner et al., Bestätigten bestimmte Amyloid-Fibrillen und Bence-Jones-Proteine durch Aminosäuresequenzstudien. Die variable Region ist die gleiche, so dass die Aminosäuresequenz der variablen Region der leichten Kette eng mit Amyloidose verwandt ist Glenner und Mitarbeiter verdauten auch das Bene-Jones-Protein mit Pepsin (pH 3,5, 37 ° C), um Amyloidfasern herzustellen. Die typische Elektronenmikroskopie von Amyloid und die charakteristische Färbereaktion im AL-Protein zeigen, dass die Beziehung zwischen der leichten Lambda-Kette und der Amyloidose enger mit der leichten Kappa-Kette verwandt ist und die leichte Lambda-Kette auch eine -Faltblatt-Struktur aufweist.

5. Neoplastische Erkrankungen

Viele Patienten mit bösartigen Tumoren entwickeln häufig Amyloidose, wie z. B. Morbus Hodgkin, bösartiges Lymphom, immunoblastische Lymphadenopathie, schwere Kettenerkrankung sowie Rektal-, Lungen-, Leber-, Nieren- und Speiseröhrenkrebs. Denaturieren.

6. Andere

Ein übermäßiger Anstieg des AH-Proteins, der durch eine langfristige Hämodialyse verursacht wird, kann auch mit einer sekundären Amyloidose verbunden sein.

(zwei) Pathogenese

Die genaue Pathogenese der Amyloidose ist unklar.Es wird allgemein angenommen, dass normale Menschen weiterhin eine geringe Menge an Amyloid produzieren, die kontinuierlich durch den Auflösungsmechanismus des Körpers beseitigt wird.Die beiden erreichen ein dynamisches Gleichgewicht, ohne dass sich Amyloid im Körper ablagert. Das Amyloid lagert sich nur ab, wenn das Amyloid zu viel oder zu wenig oder beides produziert wird.

Bei jeder Amyloidose weist Fibrin ein Serumproprotein auf, das durch äußere Reize verursacht wird, die übermäßig von Prodrugs erzeugt werden, die in Amyloidfibrillen abgelagert oder abgebaut werden können, was zu erhöhten Serumkonzentrationen führt, oder In einigen Fällen verursachen Mutationen im Amyloid-Vorläuferprotein eine grundlegende Strukturänderung, die zu Amyloidose führt. Bei der sekundären Amyloidose bewirkt beispielsweise ein externer Stimulus, dass der Makrophagen IL produziert. -1, IL-1 stimuliert Hepatozyten zur Bildung großer Mengen von SAA, das einerseits katabolisiert und andererseits zu AA-Protein abgebaut wird und bei amyloidempfindlichen Mäusen nach Verabreichung von exogenem SAA sichtbar wird. Es wird schnell in die Amyloidfibrillen eingemischt, und in vitro führt die Verwendung von natürlichem 2-M, das aus normalem Humanserum oder Urin gereinigt wurde, zur Bildung von Amyloidfibrillen, vermutlich bei dialysebedingter Amyloidose. In der Niere haben Patienten mit Niereninsuffizienz einen abnormal erhöhten 2-MG-Spiegel im Serum, und die heutige Dialysemembran kann ihre Konzentration nicht senken, was dazu führt, dass ein abnormal erhöhter 2-MG-Spiegel im Serum Bedingungen für das Auftreten und die Entwicklung von Amyloidose schafft. In familial Polyneuropathie, da eine einzelne Aminosäuresubstitution Variante Präalbumin normaler Abbauprozess ausgebildet kann nicht gültig ist, oder durch veränderte Morphologie kann resultierende Variante Präalbumin als Amyloidfibrillen abgelagert.

Bei Auftreten und Entwicklung von Amyloidose bestimmen die intrinsischen Eigenschaften von Proproteinen deren Empfindlichkeit.In-vitro-Experimente bestätigten, dass nur bestimmte Subtypen der leichten Kette in Amyloidfibrillen umgewandelt werden können, klinisch nur 15% -20 % der Patienten mit multiplem Myelom und einer Erkrankung der leichten Kette sind von Amyloidose begleitet.Zum Beispiel ist das Bence-Jones-Protein der VI-Untergruppe anfällig für Amyloidfibrillen.Diese leichte Kette weist abnormale strukturelle Merkmale auf und die monoklonale leichte Kette ist Der Mechanismus, durch den Amyloidablagerungen unklar sind, aber in einer In-vitro-Knochenmarkszellkultur eines Myelom-assoziierten Amyloidose-Patienten ist Amyloid in Makrophagen, jedoch nicht in Plasmazellen vorhanden. Es wird spekuliert, dass Plasmazellen Leichtkettenproteine synthetisieren, die dann von Makrophagen zu Amyloid verarbeitet werden.

Experimentelle Beobachtungen haben ergeben, dass es eine oder mehrere oberflächenbezogene Proteasen in normalen menschlichen Monozyten und murinen Peritonealmakrophagen gibt, die in der Lage sind, SAA- und AA-Proteine in kleinere Fragmente abzubauen, während sekundäres Amyloid vorliegt Monozyten von degenerativen Patienten können SAA in vitro nicht abbauen, was darauf hindeutet, dass eine Dysfunktion von Monozyten ein weiterer Faktor ist, der zu Amyloidose führt.

Zusätzlich sind zwei Faktoren an der Bildung und Entwicklung von Amyloidfibrillen beteiligt, nämlich Amyloidverstärker und Regressionsfaktor, und der aus der Milz der Maus extrahierte Verstärkungsfaktor, bevor Amyloidose die durch Casein induzierte Stärke verkürzen kann. Zum Zeitpunkt der Degeneration wurde auch festgestellt, dass es einen Faktor im Serum gibt, der die Auflösung von in Agar suspendierten AA-Amyloidfibrillen fördert, dessen genaue Rolle bei der Pathogenese der Amyloidose jedoch nicht bekannt ist.

Über die Rolle genetischer Faktoren für die Anfälligkeit und Verträglichkeit menschlicher Amyloidablagerungen, auch in der familiären Form der Amyloidose, dem genauen Mechanismus, durch den genetisch manipulierte Amyloidablagerungen an bestimmten Stellen defekt sind, ist wenig bekannt Es bleibt noch zu klären.

Es wird allgemein angenommen, dass der pathophysiologische Mechanismus der Amyloidprotein-induzierten Gewebeschädigung auf der Tatsache beruht, dass beim Durchtritt dieser Proteine durch die Kapillarwand ein Teil davon an der Gefäßwand abgelagert wird und der Rest außerhalb der Zelle diffundiert und lokale Gewebehyperplasie und Hypertrophie verursacht. Atrophie, die zu Gewebeschäden, Funktionsstörungen der Organe führt, in diesem Prozess sind verschiedene Entzündungsmediatoren, verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren im Körper beteiligt und spielen in unterschiedlichem Maße eine Rolle, aber der genaue Mechanismus muss noch weiter entwickelt werden Eingehende Studie.

Prävention von Amyloidose im Kindesalter

Die Ätiologie und Pathogenese dieser Erkrankung sind noch nicht geklärt. Die wichtigsten Punkte der Prävention sind: Erstens, aktive Vorbeugung und Behandlung chronischer Infektionskrankheiten und zweitens, gute Arbeit in der genetischen Beratung.

Komplikationen der Amyloidose im Kindesalter Komplikationen Diabetes insipidus kongestive Herzinsuffizienz Arrhythmie Atelektase Pleuraerguss

1. Kombiniert mit Nierendiabetes insipidus, Hyperkaliämie, Nierenversagen.

2. Klinisch ist bei Herzinsuffizienz und fortschreitenden, schwer zu behandelnden Anfällen eine Herzinsuffizienz, die durch Amyloidose verursacht wird, schwierig zu behandeln. Einzelne Patienten sind äußerst empfindlich gegenüber Digitalis, so dass schwerwiegende oder sogar tödliche Arrhythmien auftreten, wenn Das Einbeziehen des Leitungssystems kann zu Leitungsblockaden, Vorhofflimmern, Vorhofflattern und ventrikulären Arrhythmien führen, was häufig eine späte Manifestation einer primären Amyloidose mit einer sehr schlechten Prognose darstellt.

3. Kombinierte portale Hypertonie und Ösophagus-Varizenblutung und spontane Leberruptur, zusätzlich können auch Gallenblase und Bauchspeicheldrüse Amyloidablagerungen aufweisen.

4. Kombiniert mit Atemwegsobstruktion, Atemnot, Atelektase, Pleuraerguss, Sekundärinfektion.

Symptome der Amyloidose im Kindesalter Häufige Symptome Gewichtsverlust Brustschmerzen Gelenkschmerzen Ophthalmoplegie Wachstum Langsame Pupillendeformation Ödeme Bauchschmerzen Lebervergrößerung Nierenversagen

Zweitens

Multiple sekundäre chronische Infektionskrankheiten mit Gewebsatrophie und Zellnekrose, wie chronische Osteomyelitis, Bronchiektasie, können auch durch den Langzeitprozess von Tuberkulose, rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn kompliziert werden In der Leber, Amyloidablagerungen in der Leber, oft mit Hepatomegalie, aber keine Gelbsucht, in die späte Milz, die Nieren auch erhöhen, gelegentlich Aszites und Ödeme, Gewichtsverlust ist abnormal, Gesichtsfarbe wie Marmor, bezieht sich manchmal auf die Zehe Symptome, normaler Blutdruck.

Die renale Amyloidose, die sich hauptsächlich als Proteinurie manifestiert, insbesondere die Zunahme von Albumin im Urin, während Globulin häufig ein Periprotein, ein Ödem des nephrotischen Syndroms, eine schwere Nierenfunktionsstörung oder ein Nierenversagen ist.

Bei orthostatischer Hypotonie kann es zu Amyloidablagerungen in den autonomen Drüsen und in den Nebennieren kommen, bei Ablagerung von Symptomen einer renalen tubulären Azidose, langsamem Wachstum und Polydipsie wie Läsionen in den proximalen Tubuli kann das Fanconi-Syndrom auftreten.

Lokale Amyloidose, Amyloidablagerungen im Nasopharynx, in den unteren Atemwegen und auf der Haut usw. können entsprechende Symptome aufweisen.

2. Primär

Primäre Patienten sind selten, häufig mit wiederholtem unregelmäßigem Wellenfieber, häufiger an der Mittelmeerküste, auch als familiäres Mittelmeerfieber bekannt, leiden immer noch an Bauchschmerzen, Brust- und Gelenkschmerzen und anderen Symptomen oder haben Lebererkrankungen Splenomegalie, Urtikaria, Taubheit und multiple neuropathische Symptome, einige familiäre Fälle können auch chronische gastrointestinale Symptome, Heiserkeit und autonome Dysfunktion aufweisen, aber auch Exophthalmus, Augenlähmung, Glaskörpertrübung, Pupillendeformation oder sogar Blindheit, wenn die Läsion die Luftröhre betrifft, kann der Atemweg aufgrund der fortgesetzten Ablagerung von Amyloid, Husten, Atemnot und Keuchen und sogar Infektionen und Hämoptysen verengt werden.

Untersuchung der infantilen Amyloidose

Laboruntersuchungen auf Amyloidose sind nahezu unspezifisch.

1. Peripheres Blut: Hämoglobin, Leukozytenzahl und Klassifizierung, Thrombozyten sind im Allgemeinen normal, nur 11% der Patienten mit Hämoglobin <100 g / l, das mit Myelomen in Verbindung steht, die Knochenmark, Niereninsuffizienz oder gastrointestinalen Blutverlust betreffen, etwa 9% der Patienten Die Thrombozytenzahl betrug> 500 × 109 / L, was durch die Abnahme der Milzfunktion aufgrund der Ausfällung von Amyloid verursacht wurde.

2. Biochemische Untersuchung: Etwa 25% der Patienten weisen einen Anstieg der alkalischen Phosphatase auf. Zusätzlich zur Betrachtung der Leberbeteiligung wird angenommen, dass dies eher auf eine kongestive Herzinsuffizienz zurückzuführen ist. Transaminase-Bilirubin liegt im Normbereich und nur bei etwa 3% der Patienten wurde ein Anstieg beobachtet. Wenn ein signifikanter Anstieg vorliegt, deutet dies häufig darauf hin, dass die Krankheit das späte Stadium erreicht hat: Die Hälfte der Patienten mit nephrotischem Syndrom weist einen erhöhten Cholesterinspiegel auf, 29% weisen einen erhöhten Triglyceridspiegel auf und 5% weisen einen X-Faktor-Mangel auf, verursachen jedoch selten Blutungen. % der Patienten hatten Serumkreatinin 180 mol / l, während die Hälfte der Patienten völlig normal war.

3. Serumprotein: Ungefähr die Hälfte der Patienten mit primärer Amyloidose kann bei der Proteinelektrophorese monoklonales Protein erkennen.Wenn eine weitere Elektrophorese oder Immunfixierung angewendet wird, kann die positive Rate 72% erreichen und der Medianwert für M-Protein beträgt 14 g / l. M-Protein) einige> 30 g / l, etwa einer von vier Patienten mit Aggreglobinämie, / ist 1: 2,3.

4. Urinprotein: Bei einer Gruppe von 429 Patienten mit primärer Amyloidose hatten 73% zum Zeitpunkt der Präsentation Urinprotein, etwa 9% der Patienten hatten eine konzentrierte Urinelektrophorese mit Albuminpeak und 70% der Patienten wurden durch Immunelektrophorese oder Immunofixation getestet. Es gibt M-Proteine im Urin, 50% sind vom -Typ, 23% sind vom -Typ, 27% sind negativ, die Entladung der leichten Harnkette nach 24 Stunden beträgt 0,01-6,6 g, bei durchschnittlich 0,4 g sind es etwa 36% der Patienten> 3 g / 24 Stunden Zusammenfassend fanden etwa 89% der Patienten, bei denen eine primäre Amyloidose diagnostiziert wurde, M-Protein in ihrem Serum oder Urin.

5. ESR erhöht sich.

6. Kongorottest: Der Kongorottest kann durchgeführt werden, wenn der Verdacht auf eine Erkrankung besteht: 1% ige Kongorottestlösung 0,22 ml / kg, intravenös, 10 ml venöses Blut nach 4 Minuten und 1 Stunde, unter Verwendung von doppelten Serumproben zur Kolorimetrie Überprüfen Sie, wie viel Prozent des Farbstoffs im Serum verbleiben, im normalen menschlichen Körper wird der Farbstoff langsam von der Leber ausgeschieden, die maximale Ausscheidung beträgt 40% in 1 Stunde, da das Amyloid des Patienten nach 1 Stunde oder sogar 4 Minuten schnell Kongorot, Serum absorbiert Die Proben haben die meisten Farbstoffe verloren, was für die Diagnose hilfreich ist. Gleichzeitig sollte der Urin nach 1 Stunde gesammelt werden und es sollten keine Farbstoffe vorhanden sein. Wenn keine Farbstoffe verwendet werden, kann die Diagnose bestätigt werden. Wenn die Farbstoffe für eine Lipid-induzierte Nephropathie in Betracht gezogen werden sollten.

7. Knochenmarkabstrich: 60% der Patienten mit primärer Amyloidose haben zytoplasmatische Zellen im Knochenmark 10%, 18% der Patienten haben 20% Knochenmarkplasmazellen, durchschnittlich jedoch 7% (1% bis 95%) Ungefähr 30% dieser Patienten haben Knochenläsionen des Myeloms und 60% haben definitiv ein multiples Myelom.

8. Echokardiographie der Herzfarbe: zeigt Herzhypertrophie und körnige Blendung.

9. Gewebebiopsie: Unter dem optischen Mikroskop werden amorphe Substanzen zwischen den Zellen ausgefällt, und die grüne Brechung unter polarisiertem Licht nach Kongorotfärbung ist charakteristisch für Amyloid.

10. Immunhistochemischer Nachweis: Eine immunhistochemische Untersuchung unter Verwendung einer Enzymmarkierung oder eines fluoreszenzmarkierten Anti-- oder Anti-Kappa-Antikörpers kann bestätigen, dass das Amyloid eine -Kette oder eine -Kette ist.

Diagnose und Differentialdiagnose von Amyloidose im Kindesalter

Diagnose

Eine Amyloidablagerung ist im Kindesalter nicht offensichtlich, wie klinisch ungeklärte Proteinurie, Störungen des peripheren Nervensystems, Herzinsuffizienz, Hepatosplenomegalie und Sehstörungen. Eine familienpositive Vorgeschichte sollte in Betracht gezogen werden Die Diagnosemöglichkeit kann durch eine entsprechende Laboruntersuchung bestätigt werden.

Differentialdiagnose

Es unterscheidet sich von Krankheiten wie Hepatitis, nephrotischem Syndrom und chronischer Bronchitis.

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