Mukolipidose Typ Ⅳ

Einführung in Typ IV der viskosen Speicherkrankheit Kohn (1975) untersuchte fünf jüdische Patienten und fand eine Variante der Mukoidose. Im selben Jahr identifizierte Merin diese Variante als Typ IV der Speicherkrankheit der Eingeweide, die durch Hornhauttrübung, geistige Behinderung und geistige Anomalien gekennzeichnet war, aber keine Knochenveränderungen und ein raues Gesicht aufwies. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,001% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen:

Viszerale Speicherkrankheit Typ IV Ätiologie

(1) Krankheitsursachen

Die Ursache der viskosen Speicherkrankheit ist die autosomal rezessive Vererbung.

(zwei) Pathogenese

Der grundlegende biochemische Defekt dieser Art von Viskose-Speicherkrankheit ist der Gangliosid-Sialidase-Mangel, der zu einer abnormalen Verteilung der Ganglioside von GM3 und GD3 führen kann. Diese beiden Ganglioside können die Funktion von Gewebezellen beeinträchtigen. Und durch einen bestimmten unklaren Mechanismus sind diese beiden Lipide die Hauptbestandteile der Aufnahme von lipidähnlichen Substanzen in den Körper.

Pathologie: Die Leberbiopsie zeigte Einschlusskörper in Hepatozyten und Kupffer-Zellen, Kupffer-Zellen waren schaumig, einige Vakuolen enthielten faserige Partikel und andere Vakuolen enthielten membranartige geschichtete Einschlüsse, elektronenmikroskopisch. Zeigt Vakuolen, die Membranen enthalten, von denen einige transparente Inhalte enthalten, während einige Vakuolen Membrankörper enthalten, die aus konzentrischen oder gleich geschichteten Strukturen bestehen, und Bindehautbiopsien werden in Epithelzellen und gezeigt Fibroblasten haben große Lysosomen und enthalten eine große Anzahl von Schichtstrukturen, und die Substanzen in den kleinen Körpern sind größtenteils hydrophil.

Prävention der viskosen Speicherkrankheit Typ IV

Primärprävention

Prävention von Erbkrankheiten, neben der epidemiologischen Untersuchung aus Sicht der gesamten Bevölkerung, Trägererkennung, genetische Überwachung und Umweltüberwachung der Bevölkerung, Heirats- und Geburtsberatung, Bemühungen zur Reduzierung der Inzidenz von Erbkrankheiten in der Bevölkerung, Verbesserung der Bevölkerungsqualität Darüber hinaus müssen für Einzelpersonen wirksame vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden, um die Geburt genetisch kranker Nachkommen (dh Eugenik) und genetischer Variationen zu verhindern. Die üblichen Maßnahmen umfassen: voreheliche Untersuchung, genetische Beratung, vorgeburtliche Betreuung und frühzeitige Behandlung genetisch bedingter Krankheiten. .

(1) Voreheliche Untersuchung: Voreheliche Untersuchung (dh Gesundheitsvorsorge in der Ehe), ist es ein wichtiges Bindeglied, um das Glück von Männern und Frauen nach der Ehe, die Gesundheit künftiger Generationen zu gewährleisten, der Schwerpunkt der vorehelichen Untersuchung ist:

1 Untersuchung genetisch bedingter Krankheiten, einschließlich detaillierter Untersuchung des Gesundheitszustands von Männern und Frauen und ihren Familienangehörigen, der Vorgeschichte und der Behandlung, insbesondere des Vorliegens oder Fehlens angeborener Missbildungen, der Vorgeschichte genetischer Erkrankungen und der Ehe mit nahen Verwandten, falls erforderlich, Familienerhebungen, Blutgruppenuntersuchungen, Chromosomenuntersuchung oder genetische Diagnose zum Nachweis von Trägern;

2 Umfassende körperliche Untersuchung, hauptsächlich auf akute Infektionskrankheiten, Tuberkulose oder schwere Herz-, Leber-, Nierenerkrankungen, chronische Harnwegsentzündungen und andere Krankheiten, die die Gesundheit von Personen oder Ehepartnern ernsthaft bedrohen können, sowie auf schwere Anämie der Frau, Diabetes usw. Der Nachweis der durch den Fötus verursachten Krankheit und die Mobilisierung nach der Heilung können verheiratet werden;

3 Überprüfen Sie die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane, erkennen Sie Missbildungen der Geschlechtsorgane, Missbildungen des Geschlechts und andere Krankheiten, um frühzeitig Maßnahmen zu ergreifen.

(2) Genetische Beratung: Die genetische Beratung ist eine positive Antwort von Klinikern und Genetikern sowie auf die Ursachen, Erbmethoden, Diagnose, Behandlung und Prognose von Erbkrankheiten, die von Patienten mit genetischen Krankheiten und ihren Angehörigen hervorgerufen wurden. Schätzen Sie die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind an einer Krankheit leidet, und geben Sie dem Patienten und seinen Angehörigen Ratschläge und Anleitungen, auf die er sich beziehen kann.

1 um die physischen und psychischen Schmerzen der Patienten zu lindern, den psychischen Druck der Patienten und ihrer Angehörigen zu verringern, ihnen zu helfen, genetisch bedingte Krankheiten richtig zu behandeln, die Wahrscheinlichkeit einer Morbidität zu verstehen, die richtigen Präventions- und Behandlungsmaßnahmen zu ergreifen;

2 Verringern Sie die Inzidenz genetischer Erkrankungen in der Bevölkerung, verringern Sie die Häufigkeit schädlicher Gene und verringern Sie die Übertragungsmöglichkeiten.

2. Das allgemeine Prinzip bei der Behandlung genetisch bedingter Krankheiten besteht darin, deren Vermeidung zu verbieten, den Rest zu beseitigen, ihr metabolisches Gleichgewicht anzupassen und das Auftreten von Symptomen zu verhindern.

(1) Korrektur von Stoffwechselstörungen: Diese Methode stellt die wichtigste Methode zur Behandlung von Erbkrankheiten dar. Mit der Vertiefung des Verständnisses der Pathogenese und der Zwischenprozesse von Erbkrankheiten erweitert sich auch der Anwendungsbereich dieser Methode.

1 Diätkontrolle (verboten): Wenn die Stoffwechselstörungen den Mangel an bestimmten essentiellen Substanzen im Körper verursachen, werden sie durch eine Diät ergänzt, und wenn die metabolischen Substanzen gelagert werden, wird die Aufnahme der Metaboliten oder ihrer Vorläufer eingeschränkt. Ein gutes Beispiel ist die ausgewogene Ernährung mit niedrigem Phenylalaningehalt bei Patienten mit Phenylketonurie, die durch die Begrenzung der Resorption spezifischer Substanzen wie Phenylalaninaminohydrolase bei Patienten mit Phenylketonurie die Aufnahme verringern kann. Kapseln, die Phenylalanin in Lebensmitteln in Phenylacrylsäure umwandeln, werden eliminiert.

2 Reduzieren Sie das Substrat (im Übrigen): Wenn die Krankheit durch den Stoffwechsel von Schadstoffen verursacht wird, können Sie die Krankheit kontrollieren oder verbessern, indem Sie Schadstoffe reduzieren und die Konzentration ihrer Vorläufer und metabolischen Derivate reduzieren, indem Sie ihre toxischen Wirkungen entfernen oder reduzieren Symptome, die Hauptmethoden sind: A. Chelatbildung oder Förderung der Ausscheidung, B. Plasmaaustausch und Affinitätsbindung, C. Änderung des Stoffwechselwegs, D. chirurgische Bypass-Operation, E. metabolische Hemmung.

3 Produktsubstitution (zum Ausgleich): Wenn das wichtige enzymatische Reaktionsprodukt unzureichend ist und eine Krankheit verursacht, kann es die entsprechenden essentiellen Endprodukte, wie die Verabreichung von Wachstumshormon an Hypophysenzwergpatienten und die Resistenz gegen Hämophiliepatienten, direkt ergänzen. Hämophilieprotein (Gerinnungsfaktor), das bei Patienten mit hereditärer Immunschwäche ein entsprechendes Immunglobulin darstellt.

(2) Korrektur abnormaler Enzymaktivität:

1 Coenzymzusatz: Einige genetisch bedingte Krankheiten, abnorme Enzymaktivität können beinhalten:

A. Eine Bindungsstelle für ein bestimmtes Coenzym oder Vitamin.

B. Aktiver Coenzymtransport oder Biosynthesevorgang, der zu einer Abnormalität führt. Viele Coenzyme sind für die normale Aktivität des gesamten Enzyms erforderlich. Daher ist die Ergänzung der Coenzymkomponente auch eine wirksame Methode, um die Erhöhung der Enzymaktivität zu induzieren, wodurch das gesamte Enzym in Zellen abgebaut werden kann. Verlangsamen Sie die Geschwindigkeit, erhöhen Sie die Halbwertszeit des Enzyms und verringern Sie die Michaelis-Konstante (Km) der enzymatischen Reaktion. Gegenwärtig wurden mehr als 25 genetisch bedingte Krankheiten mit dieser Methode behandelt, wie beispielsweise Cobalamin (B12) zur Behandlung verschiedener Anämien und Nägel. Base Malonateuria und dergleichen.

2 Enzyminduktion oder Rückkopplungshemmung: Eine andere Behandlung für das Ausmaß des Enzymmangels besteht in der Verwendung von Medikamenten zur Erhöhung der restlichen Enzymaktivität zur Verbesserung des Stoffwechsels, z Die Beschleunigung der spezifischen Enzymsynthese im endoplasmatischen Retikulum, einschließlich der UDP-Glucuronyltransferase in der Leber, liefert eine theoretische Grundlage für die Behandlung des Gibert-Syndroms und des Crigler-Najjar-Syndroms mit Phenobarbital.

Die Rückkopplungshemmung stellt eine wichtige Form vieler Stoffwechselregulierungen dar. Für die Akkumulation von Substraten oder deren Vorstufen, die durch bestimmte Enzymdefekte verursacht werden, kann die Rückkopplungshemmung durch einen anderen Bypass-Metabolismus die Enzymaktivität verbessern und das akkumulierte Substrat reduzieren. Die Hemmung wurde als Methode zur Behandlung von akuter Porphyrie verwendet.

3 Allogene Transplantation: Durch Implantation der gleichen Art von Zellen, Geweben oder Organen, die normale Gene enthalten, in genetisch kranke Individuen, um entsprechende aktive Enzyme und andere Genprodukte im Rezeptor für therapeutische Zwecke zu produzieren, befinden sich die Transplantate am Rezeptor. Es gibt zwei Mechanismen, die funktionieren:

A. Herstellung eines aktiven Enzyms, das in situ metabolisiert wird, um das ursprüngliche Speichersubstrat zu entfernen.

B. Freisetzung von aktiven Enzymen, Coenzymen oder immunologisch aktiven Faktoren in das Blut, die auf andere Gewebe des Körpers verteilt sind, um eine Rolle zu spielen, haben bisher solche Allotransplantate der Organe und Organe ausgeführt: Niere, Leber, Nebenniere, Knochenmark, Thymus, Milz, Bauchspeicheldrüse Einige haben signifikante Ergebnisse erzielt.

4 Enzymersatztherapie: Patienten mit Enzymmangel werden direkt mit den entsprechenden normalen Enzymen versorgt. Mit der Entwicklung der Enzymtechnologie und der Zelltechnologie, der Gentechnologie, ist es möglich, ausreichend hochreine Enzympräparate bereitzustellen. Es hat eine lange Halbwertszeit, geringe Antigenität, gute Orientierung usw. Die hierfür üblicherweise verwendeten Methoden sind:

A. Das Enzympräparat wird verpackt, indem ein Träger wie eine Mikrokapsel, ein Liposom oder ein Schatten roter Blutkörperchen verwendet wird, um die Immunogenität zu verringern und die Halbwertszeit zu verlängern.

B. Anwendung der Rezeptor-vermittelten molekularen Erkennung zur Verbesserung der Richtwirkung.

C. Bei einigen lysosomalen Speicherkrankheiten kann das Sediment nach der "Balance-Removal" -Methode behandelt werden, da es in das Blut diffundiert und das dynamische Gleichgewicht aufrechterhält.

(3) Gentherapie: Gentherapie bezeichnet eine neue Behandlungsmethode, bei der genetisches Material mithilfe der Gentechnologie direkt in Keimzellen oder Körperzellen eingebracht wird, um genetische Krankheiten und andere Krankheiten zu behandeln Korrigieren Sie grundlegend die phänotypischen Anomalien genetisch bedingter Krankheiten.

1 Grundlegende Strategie der Gentherapie: In den letzten 10 Jahren blühte die Gentherapieforschung auf und es wurden viele neue Ideen und neue Ideen vorgeschlagen.

A. In-situ-Korrektur und in-situ-Ersetzung des Gens Der Zweck dieser Strategie besteht darin, das mutierte Gen in situ zu reparieren, ohne die Struktur und Funktion anderer es umgebender Gene zu beeinträchtigen, und zwar mit in-situ-Korrektur Für Punktmutationen oder kleinräumige Mutationen von Genen wird vorgeschlagen, diese durch spezifische Methoden zu fixieren. In situ-Ersetzung ist es ideal, Gene mit einem großen Mutationsspektrum zu entfernen und durch normale Gene zu ersetzen. Die direkteste Methode zur Heilung genetischer Variationen, die derzeitige Forschung an einer Reihe intrazellulärer ortsspezifischer Säugetierintegrationen (homologe Rekombination), liefert theoretische und experimentelle Beweise für diese Strategie, wurde jedoch in Studien am Menschen nicht angewendet.

B. Genaugmentation oder Genkomplementation, Übertragung des exogenen funktionellen Gens in die erkrankte Zelle oder das einzelne Genom, ohne das defekte Gen selbst zu verändern, und Expression, um den Verlust des erkrankten Gens auszugleichen. Diese Strategie ist derzeit die am besten untersuchte und ausgereifteste Methode.

C. Einbringen eines Antisense-Gens oder eines anderen Gens, das auf ein abnormales Genexpressionsprodukt abzielt, in eine Zelle und dessen Unterdrückung oder eine Genhemmungstherapie oder eine interzelluläre Immunität.

2 Die technischen Aspekte der Gentherapie werden in vielen Strategien der Gentherapie am häufigsten untersucht. Die ausgereifteste und am häufigsten angewandte Strategie für klinische Studien ist die Strategie der Genverbesserung. Der gesamte Forschungsprozess umfasst normalerweise präklinische Studien und klinische Studien (Tabelle 1).

A. Wahl der Krankheit: Gegenwärtig ist die erste Wahl für die Gentherapie eine Krankheit mit einem Mangel an einem Gen. Die Grundbedingungen für die Auswahl umfassen häufig:

a) Die genetische Basis ist relativ klar und das Zielgen kann in vitro kloniert werden.

b) Die Genexpression muss nicht genau reguliert werden und ist häufig offen und das physiologische Niveau des Produkts ist nicht hoch.

c) Es gibt eine bestimmte Inzidenzrate, die schädlich ist, und es gibt noch andere wirksame Behandlungsmaßnahmen.

China ist eines der Länder, die früher Forschung zur Gentherapie betrieben haben: Xue Jinglun von der Fudan-Universität und andere Länder wählten Hämophilie als Forschungsobjekt unter diesen Bedingungen. Es hat gute Ergebnisse erzielt und das weltweite fortgeschrittene Niveau erreicht. Natürlich sind diese Bedingungen begrenzt. Der aktuelle Forschungsstand wird vorgestellt.

B. Auswahl von Zielzellen: Zielzellen für die Gentherapie können in zwei Hauptkategorien unterteilt werden: Keimzellen und somatische Zellen, die zur Klassifizierung der Keimzellen-Gentherapie und der somatischen Gentherapie führen, wenn es sich um Keimzellen oder frühe embryonale Zellen handeln kann. Genreparatur oder -ersatz, Gendefekte können korrigiert werden, Erbkrankheiten können nicht nur in der heutigen Zeit behandelt werden, sondern können auch neue Gene an die nächste Generation weitergeben und ein schädliches Gen für die Bevölkerung reduzieren. Aufgrund der modernen Biotechnologie, der theoretischen Beschränkungen und der genetischen Manipulation von Keimzellen unter Einbeziehung vieler Faktoren wie Ethik, Moral und Gesetz in der menschlichen Gesellschaft können Tierversuche nur über einen langen Zeitraum durchgeführt werden. 1985 hatte die US-Regierung dies festgelegt Humane Versuche zur Gentherapie sind auf somatische Zellen beschränkt und wurden als Zielzellen verwendet: hämatopoetische Stammzellen, Hepatozyten, Fibroblasten, Endothelzellen, Lymphozyten und dergleichen.

C. Vektortransfer und Transfermethoden: Die Konstruktion geeigneter Transfer- und Expressionsvektoren und die Auswahl effizienter Gentransfermethoden stellen den Schlüssel zur Gentherapie dar. Häufig verwendete Vektoren sind: Retrovirusvektor, Plasmidvektor und Adenovirusvektor, Adeno-assoziiertes Virus Vektoren Neben Liposomenvektoren gibt es vier Haupttypen von Gentransfermethoden:

a) Chemische Methode: hauptsächlich Calciumphosphatfällungsmethode.

b) Physikalische Methode: häufig verwendete Leitfähigkeit und Mikroinjektion.

c) Membranfusionsmethode: Besser durch Liposomenkapselungsmethode.

d) Virale Methode: Bezieht sich hauptsächlich auf Retrovirus- und Adenovirus-vermittelten Gentransfer.

3 Perspektiven der Gentherapie: Das Konzept der Gentherapie ist seit Jahrzehnten bekannt und erst seit fast zehn Jahren bekannt. Mit der Entwicklung moderner molekularbiologischer Techniken (insbesondere der DNA-Rekombinationstechnologie) hat sich dieses Konzept zu einer aussagekräftigen Theorie entwickelt. Grundlegende und technische Methoden wurden unterstützt und in die Praxis umgesetzt: 1990 wurden zwei Patienten mit schwerem Immundefekt aufgrund eines Adenosindeaminase-Mangels (ADA) erfolgreich gentherapeutisch behandelt. In dieser Phase haben biomedizinische Wissenschaftler aus der ganzen Welt mit Unterstützung verschiedener Regierungsabteilungen und verschiedener sozialer Kräfte eine umfassende Forschung zur Gentherapie gestartet, von einer einzelnen genetischen Krankheit bis hin zu einem Tumor, einer Infektionskrankheit und anderen Krankheiten. Neue Konzepte wie die Genregulationstherapie und die Gensuppressionstherapie wurden vorgeschlagen. Bis zur ersten Hälfte des Jahres 1994 wurden mehr als 100 klinische Studienprogramme genehmigt und einige haben gute Ergebnisse erzielt. Natürlich hat sich die Geschichte der Gentherapie weiterentwickelt Es dauert nicht lange, und es sind umfangreiche Forschungs- und Erkundungsarbeiten erforderlich, um in der klinischen Praxis umfassend eingesetzt zu werden, insbesondere in Bezug auf folgende Aspekte:

A. Ein tieferes Verständnis der molekularen Grundlagen genetisch bedingter Krankheiten und der Regulationsmechanismen der Genexpression, die die Grundlage der Gentherapie bilden.

B. Konstruieren Sie Vektoren, die effizienter und sicherer exprimiert und übertragen werden.

C. Etablierung einer einfacheren und effizienteren Gentransfermethode.

D. Festpunktintegration, In-situ-Reparatursystem und andere Technologien.

E. Nähere Annäherung an das tatsächliche Tiermodell (insbesondere das transgene Tiermodell), das der einzige Weg ist, die Gentherapie vorklinisch zu testen.

F. Diskussion über die Ethik der somatischen Zelltherapie, der Keimzelltherapie und verwandter wissenschaftlicher und technologischer Managementgesetze.

G. Es ist auch notwendig, die möglichen Schäden der Gentherapie, wie die schwerwiegenden Folgen der Insertion von Mutationen, die Wiederherstellung des defekten Virusvektors nach der Rekonstitution und die potenzielle Schädigung von Fremdgenen im Körper, umfassend zu berücksichtigen Es wird erwartet, dass die Gentherapie als einzige, die vom genetischen Defekt selbst ausgeht, den neuen therapeutischen Ansatz genetischer Krankheiten vollständig heilt und eine sehr attraktive Zukunft hat. Um sich an das moderne medizinische Modell anzupassen, wurde es von den Menschen akzeptiert und ist zu einem wirksamen Mittel für die Prävention und Behandlung von Krankheiten beim Menschen geworden.

Viskose Speicherkrankheit Typ IV Komplikationen Komplikation

Die Krankheit kann durch Auswurfreflexe und Auswurf kompliziert werden.

Viskose Speicherkrankheit Typ IV Symptome Häufige Symptome symptoms Reflex-Hyperthyreose reduziert die Hornhauttrübung

Es entwickelt sich normalerweise innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach der Geburt und zeigt dann eine leichte Verlangsamung der körperlichen Betätigung. Die frühesten Anzeichen für diese Art von Patienten sind Hornhauttrübung, Hornhautepithelschicht und Stroma können beteiligt sein und Muskelverspannungen in den Gliedmaßen können gering sein. Und der Auswurf, kein raues Gesicht, keine Hepatosplenomegalie oder leichte Schwellung, wie andere Arten der Mucolipid-Speicherung, kein Mucopolysaccharid-Urin.

Untersuchung der viskosen Speicherkrankheit Typ IV

Die in der Haut kultivierten Fibroblasten sind mit lipidhaltigen Einschlusskörpern gefüllt und haben eine Größe von 1 bis 3 m. Der Inhalt der Einschlusskörper ist polymorph, eine elektronenmikroskopische Untersuchung ergibt elektronentransparente Vakuolen und einige Vakuolen enthalten Verglichen mit dichten amorphen Materialien bestehen einige Vakuolen aus einer membranartigen Schichtstruktur.Histochemische Färbungen beweisen, dass die Vakuolen neutrale Glykoproteine, Lipide und eine geringe Menge saurer Mucopolysaccharide enthalten.

Die Röntgenuntersuchung ergab keine Knochenveränderungen.

Viszerale Speicherkrankheit Typ IV Diagnose und Identifizierung

Entsprechend den klinischen Merkmalen weist die Hornhautbiopsie spezielle Einschlusskörper auf, kultivierte Fibroblasten sind mit Lipideinschlusskörpern gefüllt, und elektronenmikroskopische Befunde und histochemische Färbeergebnisse können zur Diagnose von Typ IV der Viscera-Speicherkrankheit verwendet werden.

Diese Art der viskosen Speicherkrankheit weist keine Skelettanomalien auf und kann von anderen Arten von viskosen Speicherkrankheiten unterschieden werden.

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