Hämophilie B

Einführung in die Hämophilie B Hämophilie B (HB) ist eine Erbkrankheit mit einem ähnlichen genetischen Muster und hämorrhagischen Verhalten wie Hämophilie A, und ihre Pathogenese ist das Fehlen von Faktor IX. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,005% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Magen-Darm-Blutungen

Hämophilie B verursachen

(1) Krankheitsursachen

Defekte und molekulare Strukturanomalien von FIX sind grundlegende pathophysiologische Veränderungen der Hämophilie B.

1. Struktur und Funktion von FIX: Mature Human FIX ist ein einkettiges Glykoprotein, das aus 415 Aminosäureresten (416 Aminosäuren von Rinder-FIX) mit einem Molekulargewicht von 55.000 besteht, von denen etwa 20% Zucker sind, die in Hepatozyten synthetisiert werden. Im Prozess der FIX-modifizierten Sekretion, bei der 28 Aminosäuren Signalpeptid und 18 Aminosäuren Propeptid freigesetzt werden, stellt FIX einen von Vitamin K abhängigen Faktor dar. Im Vergleich zu anderen von Vitamin K abhängigen Faktoren sind Aminosäuresequenz und funktionelle Struktur überraschend. Ähnlichkeit, ausgehend vom N-Terminus, besteht FIX aus vier funktionellen Regionen, der r-Carboxyglutaminsäureregion (G1a-Region), der epidermalen Wachstumsfaktor-ähnlichen Region (EGF-Region), der aktivierenden Peptidregion und der katalytischen Region.

In der Gla-Region gibt es 12 Glutaminsäurereste. In Gegenwart von Vitamin K wirkt Carboxylase als r-Carboxyglutaminsäure. FIX ist an Calciumionen gebunden und wirkt über die Calciumbrücke an die Phospholipidoberfläche. Verwandte.

Es wurde kürzlich angenommen, dass EGF, die Region, die EGF1 und EGF2 umfasst, eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von FX spielt. Die Aktivierungspeptidregion enthält 35 Aminosäurereste, nämlich Alanin 146-Arginin 180-Peptid in FXIa oder FVIIa und Gewebefaktor Unter der Wirkung des Komplexes wird FIX an zwei Stellen der Peptidbindung von Arginin 145-Alanin 146 und der Peptidbindung von Arginin 180-Valin 181 gespalten, wobei die obigen 35 Aminosäuren-sauren Peptide freigesetzt werden, und FXa kann auch Die Lyse dieser beiden Stellen wird als FIXa bezeichnet und bildet die N-terminale leichte Tyrosin-1-Arginin-145-Kette und die C-terminale leichte Prolin-181-Threonin-415-Kette Die schwere Kette ist über eine Disulfidbindung an Cystein 132-Cystein 289 gebunden.

Es gibt einen anderen nicht-physiologischen Aktivierungsweg in FIX: Das Russell-Schlangengiftprotein spaltet nur die obige zweite Stelle, setzt keine Peptide frei und hat auch eine biologische Aktivität, genannt FIX, so dass die Spaltung der zweiten Stelle für die FIX-Aktivierung wesentlich ist. Nur die Spaltung an der ersten Stelle ist biologisch inaktiv und die katalytische Region entspricht der schweren Kette von FIXa. Sie weist eine katalytische Triade auf, die von einer typischen Serinprotease besessen wird. An der Stelle von FIX sind es Histidin 221, Asparaginsäure 269 und Serin. Bei 365 aktiviert aktivierter Faktor IX (FIX & agr;) FX in Gegenwart des Cofaktors FVIIIa, Calciumionen und Phospholipiden.

2. FIX-Gen und Gendefekt: Das FIX-Gen befindet sich am langen Armende des X-Chromosoms (Xq27), die Genlänge beträgt 34 kb, einschließlich 8 Exons und 7 Introns, die mRNA-Länge beträgt 2,8 kb, der Gendefekt von Hämophilie B Es gab viele Berichte, darunter Punktmutationen, Gerüstverschiebungen, Deletionen, Insertionen und andere Anomalien, die zu Veränderungen in der Struktur und Funktion von FIX-Proteinen führten. Mehr als 400 genetische Defekte haben Hämophilie B verursacht, verteilt auf verschiedene Funktionsbereiche von FIX. 1 zeigt die Anzahl verschiedener Mutationen, die jeder funktionellen Region von FIX vor 1996 bekannt waren. In Tabelle 2 sind einige bekannte Mutationen im FIX-Gen aufgeführt, und ungefähr 30% der Mutationen treten in der CPG-Dinukleotidsequenz auf, einschließlich C. T, G Eine Umwandlung, ein Molekül, das häufig die Dysfunktion von Argininresten beeinflusst, kann auch ein Stoppcodon zur Bildung einer unbeabsichtigten Mutation erzeugen und ist von besonderem Interesse für eine Mutation, die in der 5'-Promotorregion auftritt, die zu FIX Leiden führt. Die Phänotyp-Hämophilie FIX: C und FIX: Ag ist bei Geburt oder früher Kindheit sehr gering, steigt jedoch im späten Jugendalter allmählich auf über 60% an (Tabelle 2). Gegenwärtig wird angenommen, dass Mutationen in einigen Promotorregionen die Transkriptionsfaktoren stören. Verknüpfung, die zur Transkription des FIX-Gens führt Nach der Pubertät kann Androgen Transkriptionsdefekte überwinden und ein bestimmtes FIX-Niveau aufrechterhalten.Die Hämophilie B ist durch einen normalen Prothrombintest (Prr) von Kaninchenhirnthromboplastin und eine Verlängerung von Rinderhirnthromboplastin gekennzeichnet. Die Missense-Mutation beeinflusst die Aminosäurereste bei 180, 181 und 182 des FIX-Proteins und mehrere Reste in der Nähe der Region des aktiven Zentrums, was zu einer FIXBm-Variante mit einer abnormalen Reaktion mit Rinderhirnthromboplastin führt.

(zwei) Pathogenese

1. Anti-Faktor IX-Antikörper: Ein vollständiger Verlust des Faktor IX-Gens führt zu schwerer Antigen-negativer Hämophilie B, was dazu führen kann, dass die Faktor IX-Ersatztherapie einen Anti-Faktor IX-Antikörper erzeugt. Es ist jedoch schwierig, den Antikörper vollständig durch den vollständigen Verlust des Faktor IX-Gens zu erklären. Dies liegt daran, dass nicht alle dieser Patienten solche Reaktionen hervorrufen und einige Patienten mit Anti-Faktor IX-Antikörpern nicht den gesamten Genverlust aufweisen, z. B. ein Plasma, das Anti-Faktor IX-Antikörper enthält. Der Gentest ist immer noch positiv und kann daher als Faktor IX angesehen werden Der Mangel an Genen ist nicht der einzige Faktor, der die Bildung therapeutischer Antikörper ersetzt, und der Mechanismus muss noch aufgeklärt werden.

2. Kreuzreaktant (CRM): Nahezu ein Drittel der Patienten mit Hämophilie B zeigte ein kreuzreaktives Substanz-Positiv (CRM). Die Konzentration des Faktor IX-Antikörpers war bei diesen Patienten normal und die Aktivität von Faktor IX war bis zu einem gewissen Grad verringert. Es gibt funktionell inaktive oder nicht funktionelle Faktor IX-Moleküle, deren Mechanismus eine Mutation ist, die die posttranslationale Proteinverarbeitung, -Carboxylierung, Lipidbindung, Zymogenaktivierung und Erkennung von Substraten und Enzymaktivität sowie eine Klasse von CRM beeinflusst Bei Patienten wurde der menschliche Gehirnextrakt als Prothrombinzeit der Plasmaphase I verwendet, während der Rindergehirnextrakt als Prothrombinzeit der Plasmaphase 1. Diese Hämophiliepatienten wurden als BM-Typ bezeichnet (M ist der erste Patient). Der Nachname des Buchstabens) kann der Mechanismus sein, dass die Mutation zur abnormalen Struktur des Faktors IX und zur kompetitiven Hemmung der Wirkung des Faktors IX führt.

3. Genmutationen: Bisher wurden 378-Punkt-Mutationen (einschließlich Missense-Mutationen und Nonsense-Mutationen) entdeckt, und mehrere Berichte haben hervorgehoben, dass die CPG-Dinukleotidsequenz ein Mutations-Hotspot ist und die CPG-Sequenz aus sechs besteht Es besteht aus vier reproduktiven Arginin-Genotypen, die eine wichtige Ursache für spontane Punktmutationen darstellen.Die bisher entdeckten CPG-Dinukleotide kodieren für 20 Faktor IX-Sequenzen mit einer 150-fachen Mutationsrate der ursprünglich erwarteten Transferrate. In einer Gruppe von 51 Einzelbasenpaar-Substitutionen handelte es sich bei 27 Fällen um CPG-Dinukleotide.Der Phänotyp des obigen Arginin-Genotyps befand sich auf der Oberfläche von Faktor IX-Protein, das die Proteinstruktur und Arginin-Mutation stabilisierte. Signifikante Verringerungen zusätzlicher Aminosäuren oder Arginin beeinflussen die Proteinfunktion, was zu einer verminderten Faktor IX-Aktivität führt.

4. Gendeletion: Faktor IX Seattle-1 tritt beim endogenen Verlust der Exons 5 und 6 im Gen auf, was dazu führt, dass das Faktor IX-Protein auf eine relative Molekülmasse von 36.000, ausgeschlossen aus dem Urin, Faktor IX Jemen und Faktor IX Tübingen, gespalten wird Es gibt Deletionen von Exon 1 bis 3, die unterschiedliche Grade der 5'-Deletion verursachen, Faktor IX In Hannover fehlen die Exons 4 und 5, und Faktor IX in Strasboarg hat ein 2,8 kb, einschließlich Exon 4. Deletion, dh nicht in der Lage, jede EGF-ähnliche Region zu kodieren, 30% des normalen Faktor IX-Antigens können immer noch als schwerer Hämophilie B-Phänotyp auftreten, Faktor IX Seattle-2 weist eine 1769-Adenin-Nucleotid-Deletion auf, diese Deletion findet statt Beim Frameshift wird der Translationsleserahmen so verändert, dass die Deletion und die nachfolgenden Teile nicht translatiert werden, was zu einem inaktiven Protein führt, und Mutationen an der Kreuzung der Exons 6 und 3 verursachen eine fehlerhafte Verknüpfung der transkribierten mRNA-Translation Wenn dies nicht möglich ist, wird kein Faktor IX-Antigen produziert, und einige Missense-Mutationen verursachen auch eine Abnahme der Faktor IX-Aktivität, wie z. B. Faktor IX London-8 (cys 336 Arg).

5. Geninsertion: Die Geninsertion kann auch Hämophilie B verursachen. Zum Beispiel inseriert Hämophilie B Elsalvador ein 6,1-kb-Fragment in der Nähe von Exon 4, was nur 1% Faktor IX-Aktivität und 6% Antigen ergibt. Die Insertion des 2 kb-Fragments am Intron 6 und die Deletion des 1 kb-Fragments werden als Hämophilie B Sydney bezeichnet, und das periphere Blut ist vollständig frei von Faktor IX-Antigen.

Prävention von Hämophilie B.

1. Wie bei Hämophilie A sollten schwere Fälle vor der traumatischen Untersuchung und vor der traumatischen Behandlung einer alternativen Behandlung unterzogen werden. Muskelanstrengung und vorbeugende Behandlung haben bei Hämophilie B die gleiche Bedeutung.

2. Tätigkeiten, die schwerwiegend oder anfällig für Verletzungen, Bewegung und Arbeit sind, sollten vermieden werden, um das Blutungsrisiko zu verringern.

3. Etablieren Sie eine genetische Beratung, eine strenge voreheliche Untersuchung und stärken Sie die pränatale Diagnose, um die Geburt von Kindern mit Hämophilie zu verringern.

Komplikationen bei Hämophilie B. Komplikationen, Magen-Darm-Blutungen

Die häufigsten Begleiterkrankungen sind Harnwegsblutungen, Magen-Darm-Blutungen und andere Bereiche der Schleimhautblutung.Die Blutung des Zentralnervensystems ist eine tödliche Komplikation.

Symptome von Hämophilie B Häufige Symptome einer Blutung nach der Extraktion sind nicht auf eine Blutungstendenz beschränkt, sondern auf eine abnormale Bildung von intraartikulären Blutungen aus Gebärmutterblutungen

Die klinischen Manifestationen von Hämophilie B ähneln denen von Hämophilie A, hauptsächlich aufgrund von Komplikationen aufgrund von Blutungen und Blutungen und Komplikationen aufgrund einer alternativen Behandlung.Die klinischen Manifestationen können nicht von Hämophilie A, dem Schweregrad der Blutungsneigung und FIX: C unterschieden werden Horizontale Korrelation, wiederholte Gelenkblutungen, die zu chronischen hämophilen Gelenkerkrankungen und zur Bildung von Hämatomen führen, sind die charakteristischen klinischen Manifestationen von Blutungen, posttraumatischen Blutungen, Zahnextraktionsblutungen und postoperativen Blutungen Die Blutung von You B ist mit einem Trauma verbunden, und es gibt auch ein Trauma während einer "spontanen Blutung", aber das Trauma ist nicht leicht, Aufmerksamkeit zu erregen.

Je nach Schweregrad der Blutung und FIX: C-Level kann es in schwere (FIX: C <2%), mittlere (FIX: C2% ~ 5%), leichte (FIX: C 5% ~ 25%) und subklinische unterteilt werden (FIX: t225% ~ 45%), es gibt auch FIX: t25% ~ 40% unterteilt in Licht und keinen subklinischen Typ, sollte auf FIX: C Messfehlerschwankungen geachtet werden, die Einstufung muss mit der Schwere der klinischen Manifestationen kombiniert werden, Schwer, mittelschwer und leicht, jeweils 1/3 der Hämophilie B.

Hämophilie B-Untersuchung

Der zur Diagnose von Hämophilie A verwendete Screening-Test gilt auch für Hämophilie B, verlängerte PTT, normale PT und TT. Serum kann verlängerte PTT-Zeit korrigieren, Bariumsulfat (oder Aluminiumhydroxidgel) kann die Plasmaadsorption jedoch nicht korrigieren, Biggs TGT kann verwendet werden, um einen FIX: C-Mangel zu identifizieren. Eine geringe Anzahl von FIX: C-Werten über 35% ist möglicherweise nicht offensichtlich oder sogar normal. Die Biggs-TGT kann weiterhin abnormal sein, während die FIX: C-Messung eine diagnostische Bedeutung hat. Die erste Stufe der FIX: C-Messung erfordert Nein Als Matrixplasma wird FIX-Plasma verwendet. FIX: Die Ag-Bestimmung hat Wert für die weitere Klassifizierung der Hämophilie B. FIX: Ag ist normal oder leicht erniedrigt, während FIX: C signifikant niedriger ist als der kreuzreaktive Substanz-Positive-Typ (CRM). Ist eine Variante von Hämophilie B, ist PT in den meisten Fällen normal bei Hämophilie B, aber gelegentlich verlängert, Variante Hämophilie B Bm mit Rinderhirnthromboplastin für PT-Test PPT verlängert, bedingt durch Von Kaninchenhirn stammendes Thromboplastin für den PT-Test kann die Hämophilie-B-Bm-Variante verfehlen.

Je nach Zustand, klinischen Manifestationen, Symptomen, Anzeichen wählen Sie B-Ultraschall, Elektrokardiogramm, Röntgen, CT, MRT, Hämaturie, routinemäßige Leber- und Nierenfunktion und biochemische Untersuchung.

Diagnose und Identifizierung von Hämophilie B.

Diagnose

Laut Anamnese, Familienanamnese und Laboruntersuchung ist die Diagnose typischer Fälle nicht schwierig.Die FIX: C-Messung hat diagnostische Bedeutung.Einige leichte Fälle oder subklinische Fälle können leicht übersehen werden, da in der Anamnese keine Blutungen aufgetreten sind. Eine Blutung wird diagnostiziert.

Differentialdiagnose

1. Zunächst sollte von Hämophilie A unterschieden werden: Beide haben den gleichen genetischen Typ und Blutungssymptome, aber Labortests sind leicht zu identifizieren.

2. Andere Blutungsstörungen wie die von-Willebrand-Krankheit und andere Gerinnungsfaktormängel können anhand der klinischen Merkmale, des genetischen Typs und der Labortests identifiziert werden.

3. Hämophilie B muss auch von den erworbenen Vitamin-K-abhängigen Faktoren unterschieden werden: Lebererkrankungen, Dicoumarine und die langfristige Einnahme von Antibiotika können einen Vitamin-K-Mangel verursachen Ein FIX-Mangel ist selten, und erworbene FIX-Hemmer, die bei Nichthämophilie auftreten, sind sehr selten.

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