Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangel

Einführung in den Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangel In den Jahren 1967 und 1968 berichteten Gjone und Norum erstmals über eine familiäre Erkrankung, die durch Proteinurie, Anämie, Hyperlipidämie und Hornhauttrübung gekennzeichnet war. Weitere Studien ergaben, dass Patienten einen erhöhten Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Plasma und hämolytische Eier aufwiesen. Die Phospholipidspiegel sind verringert, die Phosphatidylcholinspiegel von freiem Cholesterin sind erhöht, wobei häufig die Nieren betroffen sind, und Nierenversagen ist die Todesursache. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,002% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Arteriosklerose, Hypertonie, Nierenversagen

Phosphocholin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangel verursachen

(1) Krankheitsursachen

Die Krankheit ist autosomal-rezessiv: Das für Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase kodierende Gen ist mit dem für -bindendes Globin kodierenden Gen verbunden und befindet sich am langen Arm von Chromosom 16, und Gjone et al., Bestätigten vier Familien aus Norwegen. Die Krankheit ist auf eine genetische Mutation zurückzuführen, und Teisberg und Gjone schätzen die Häufigkeit des Gens auf 2%.

Die Menge und Aktivität der Plasmaphosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase unterscheidet sich zwischen verschiedenen homozygoten Familien und verschiedenen heterozygoten Familien, was darauf hindeutet, dass die Krankheit eine unterschiedliche Genexpression aufweist, und bei einigen norwegischen homozygoten Patienten ist Plasmaphosphatidylcholin - Die Menge an Cholesterin-Acyltransferase beträgt 10% bis 20% des Normalwerts, während Sardinien 5% bis 10% des Normalwerts ausmacht. Es gibt auch einen Kanadier, der Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase im Plasma nicht nachweisen kann. Familie

(zwei) Pathogenese

Das humane Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Gen befindet sich auf Chromosom 16, die Genserie wurde bestimmt und die cDNA wurde erfolgreich kloniert Auf molekularer Ebene ist die Pathogenese des Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangels heterogen. Es wird vermutet, dass die Mutationen in den meisten betroffenen Familiengenen unabhängig sind.Der strukturelle Defekt eines italienischen Patienten beruht auf einer Exon-Mutation.Bei drei japanischen Patienten werden zwei Aminosäuresubstitutionen durch unterschiedliche Translokationen einzelner Nukleotide verursacht. Drei Patienten wurden aufgrund der Insertion von 3 Basenpaaren zwischen Arginin und Alanin inseriert.Für einige Familien zeigten die cDNA-Klonierung und die Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus-Analyse keine Genumlagerung. Es wurde kein abnormales Fragment gefunden. Bei einem Patienten mit partiellem Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangel (Fisheye-Krankheit) in Verbindung mit Lipoprotein hoher Dichte war die Gensequenz der Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase normal, Apo jedoch Das Protein A-2-Gen wurde mutiert.

Eine Schädigung der Nieren kann durch Ablagerung verschiedener Lipidkomponenten innerhalb und außerhalb der glomerulären Zellen verursacht werden.Proteinurie kann durch eine Schädigung der glomerulären Basalmembran aufgrund des Schluckens von Lipiden und dichter membranartiger Strukturen in Arterien und Arteriolen verursacht werden. Fortgesetzte Lipidablagerung kann zu einer Ablösung der Endothelzellen und zu Nekrose führen, was zu fortschreitender glomerulärer Sklerose und einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führt.

Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass es sich bei den Plasmaanomalien von Lipoproteinen mit sehr geringer Dichte des Patienten um abnormale Partikel mit 60 nm Kerbe handelte und es drei Hauptmanifestationen von Lipoproteinanomalien mit niedriger Dichte gab:

1,90 nm große Partikel mit Schichtstruktur.

2.30 ~ 80nm tellerförmige Partikel.

3. 20 bis 22 nm kugelförmige Teilchen.

Anomalien von Lipoproteinen hoher Dichte treten als Scheiben oder Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 6 nm auf. Es ist wahrscheinlich, dass diese anomalen Lipide in verschiedenen betroffenen Geweben abgelagert werden und / oder von Phagozytenzellen verdaut werden und schließlich mikroskopische "Schaumzellen" und bilden "Meeresblaue Gewebezellen", es wird angenommen, dass Lipoprotein mit niedrigem Molekulargewicht und niedriger Dichte äußerst wichtig für die Pathogenese ist und aufgrund seiner Ablagerung eine Schädigung der Glomerula verursachen kann.

Prävention von Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangel

Die Krankheit ist eine autosomal rezessive Erbkrankheit, und es gibt derzeit keine wirksamen vorbeugenden Maßnahmen. Mütterliche Frauen leisten gute Arbeit in der Schwangerschaftsvorsorge, um die Geburt solcher Kinder zu vermeiden.

Komplikationen bei Phosphocholin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangel Komplikationen Arteriosklerose Hypertonie Nierenversagen

Patienten mit multiplen Erkrankungen, die durch Hornhauttrübung oder Blutung aus der Netzhautarterie kompliziert sind, können auch an Arteriosklerose und Bluthochdruck leiden, und schwere Fälle können durch Nierenversagen kompliziert werden.

Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangel Symptome Häufige Symptome Trias Hornhauttrübung Erythrozytose Netzhautblutung Hypertonie Nierenschaden Arteriosklerose

Bei dieser Familie handelt es sich um eine Familie von autosomal rezessiven Erbkrankheiten, die hauptsächlich durch Anämie, Hornhauttrübung und die Triade des nephrotischen Syndroms gekennzeichnet sind.Die klinischen Manifestationen aller weltweit berichteten Fälle sind ähnlich.

1. Nierenleistung

Nierenschäden treten häufig in der Familie der erblichen Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Defizite auf. Bei den meisten Patienten tritt in jungen Jahren eine Proteinurie (0,5-1,5 g / 24 h) im Bereich der nicht-Nierenerkrankung auf, hauptsächlich durch Albumin und eine geringe Menge von 1- und 2-Bällen. Proteinzusammensetzung, Urin-Test kann völlig normal sein oder eine kleine Menge von roten Blutkörperchen, transparenten Röhrchen und Granulat-Typ, im Alter von 31 bis 49 Jahren, erhöhte Proteinurie Schwere, oft als offensichtliche Symptome einer Nierenerkrankung manifestiert, werden viele Patienten oft falsch diagnostiziert Bei chronischer Glomerulonephritis geht eine Nierenerkrankung häufig mit einem hohen Blutdruck und einem raschen Verlust der Nierenfunktion einher, insbesondere bei Nierenerkrankungen im Endstadium.

2. Extrarenale Leistung

Eine leichte Anämie ist häufig und durch Zielform, abnormale Form und retikuläre Erythrozytose gekennzeichnet. Das Überleben roter Blutkörperchen ist verringert, die osmotische Fragilität ist verringert und ein leichter Anstieg der indirekten Bilirubinkonzentration im Blut unterstützt das Vorliegen einer leichten Hämolyse. Schädigung roter Blutkörperchen ist auf rote Blutkörperchen zurückzuführen. Membranlipid- und Lipoproteinkomponenten sind gestört, einschließlich erhöhtem nicht verestertem Cholesterin, verringerter Acetylcholinesterase, verringertem Sphingomyelin und erhöhtem Cholesterinphospholipidverhältnis.

Hornhauttrübung tritt bei allen Patienten im jungen Alter auf. Lipidbögen und graue Flecken bedecken das Hornhautstroma. Dies kann die Manifestation extrazellulärer Lipideinschlüsse sein. Der Großteil der Sehempfindlichkeit ist nicht beeinträchtigt. Einige Patienten haben erweiterte Arterien. Es ist eine Netzhautblutung zu beobachten: Bei Patienten mit dieser Krankheit ist die Arteriosklerose beschleunigt, und das veresterte Cholesterin im Atherom ist geringer als bei Patienten mit normaler Arteriosklerose mit Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase.

Untersuchung des Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangels

Die Blutuntersuchung weist hauptsächlich abnormale Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase auf. Bei einigen Patienten fehlt das Enzym vollständig. Bei einigen Patienten ist die Enzymfunktion verringert und einige Patienten zeigen eine Verringerung der Enzymmenge. Daher ist für Patienten mit dieser Krankheit eine Bestrahlung erforderlich. Die Menge an Plasmaphosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase wird durch Immunoassay bestimmt und ihre Aktivität sollte ebenfalls bestimmt werden. Der Spiegel an heterozygoter Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase liegt zwischen normalem Spiegel oder homozygotem, niedrigem Plasma. Der Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Spiegel hat keine charakteristische diagnostische Bedeutung. Der Spiegel dieses Enzyms ist bei Frauen niedriger als bei Frauen, und der Raucher ist niedriger als bei Nichtrauchern. Bei einigen Patienten mit Hepatorenalem Syndrom ist die Enzymaktivität niedriger als bei normalen Menschen.

Patienten mit abnormalen Plasmalipiden und -lipoproteinen, viele Patienten mit Nüchternplasmatrübung, erhöhten oder normalen Gesamtcholesterin- und Phosphatidylcholinspiegeln, verringerten sich die Cholesterin- und Lysolecithinkonzentrationen Plasmatriacylglycerinspiegel sind häufig erhöht, Lipoprotein-Cholesterinspiegel mit hoher Dichte sind normalerweise verringert, Patienten mit Lipoproteinen mit hoher Dichte haben zwei Unterklassen, die erste Unterklasse hat ein hohes Molekulargewicht, das bei der Elektrophorese als 2-Globulin wirkt, und Patienten mit Lebererkrankungen. High-Density-Lipoprotein ist ähnlich und teilweise homolog, eine andere Unterklasse hat ein geringes Molekulargewicht.Nach der Gelfiltration werden Patienten mit Low-Density-Lipoprotein in drei Unterkategorien eingeteilt.Die erste Unterklasse besteht hauptsächlich aus Phosphatidylcholin und Nichtester. Cholesterinzusammensetzung: Die zweite Unterklasse ähnelt Lipoprotein X, das früher als charakteristisch für eine durch Cholesterin verursachte Lebererkrankung angesehen wurde. Die dritte Unterklasse ähnelt normalem Lipoprotein mit niedriger Dichte, bei Patienten ist jedoch mehr Triacylglycerin vorhanden, das niedriger ist Der abnormale Teil des Dichtelipoproteins wird als LM-LDL bezeichnet, und es wird angenommen, dass dieser Teil des LDL nephrotoxisch ist.

Die Variante dieser Krankheit (Fischaugenerkrankung) ist durch Hornhauttrübung und Dyslipoproteinämie gekennzeichnet, die mit einer beeinträchtigten Lipoproteinveresterung in hoher Dichte einhergeht, und die Acylierung von Lipoproteincholesterin in niedriger Dichte oder von Lipoproteincholesterin in sehr niedriger Dichte ist normal. Es wurde vermutet, dass der Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangel bei diesen Fisheye-Patienten auf Enzyme beschränkt ist, die Lipoproteine mit hoher Dichte (-Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase) acylieren Lipoproteine sind nicht mit der Veresterung von Lipoproteinen mit sehr geringer Dichte (-Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase) verwandt, und Patienten mit Fischaugenerkrankungen und solche mit klassischem Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangel wurden weiter vorgeschlagen. Im Gegensatz dazu sind sowohl - als auch -Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase-Aktivitäten verringert.

Nierenbiopsie

(1) Lichtmikroskopie: Die glomeruläre Beteiligung ist am offensichtlichsten: Es ist ersichtlich, dass die Kapillarwand verdickt ist, die Basalmembran unregelmäßig ist und es häufig durchscheinende Bänder oder Vesikel gibt. Manchmal ist die doppelkonturige Wand sichtbar und der Mesangialbereich ist erweitert. Das hell gefärbte Band ist zu sehen und die Vesikel sind in der Matrix zu sehen, um ein wabenförmiges Erscheinungsbild zu erhalten. Bei den meisten Patienten befindet sich eine Reihe von Schaumzellen im Kapillarlumen, und Ähnlichkeiten finden sich in den Zwischengeweben, Arterien und Arteriolen. Zellen im glomerulären Kapillarlumen und im Mesangium können als "marine blaue Gewebezellen" angesehen werden. Lipidhaltige Zellen können mit fortschreitenden glomerulären Läsionen durch segmentale Sklerose und Plasmaeiweißablagerung, Magil, kompliziert werden Als eine ölrote "O" -Färbung festgestellt wurde, befand sich eine große Menge an "Lipidtröpfchen" im Glomerulus, und Stokkek et al., Färbten die gefrorenen Schnitte mit ölrotem "O", und es wurden gefärbte Lipidablagerungen unter dem kleinen arteriellen Endothel beobachtet.

(2) Immunfluoreszenz: Ein typisches Merkmal der Immunfluoreszenzmikroskopie besteht darin, dass alle Immunglobuline und Komplementkomponenten negativ sind, so dass eine Nierenschädigung nicht durch immunvermittelt unterstützt wird, sondern einzeln in der glomerulären Kapillarwand und (oder) berichtet wird Immunglobulin und / oder -komplement waren im Mesangialbereich schwach positiv, bei Patienten mit ionischer Ablagerung von elektronendichten Ablagerungen wurde in der Literatur leider keine Immunfluoreszenz durchgeführt.

(3) Ultrastrukturelle Merkmale: Ultrastrukturelle Anomalien sind sehr offensichtlich, die Mesangialmatrix und die Basalmembran sind von transparenten Bändern (Hohlräumen) durchdrungen, und die transparenten Bänder weisen kleine kreisförmige dichte Strukturen oder lamellare Erscheinungen auf. Es handelt sich um einen "membranumhüllten Körper", der aus Membranen zusammengesetzt ist. In der Kapillarwand können sich diese Strukturen unter dem Endothel, in der Basalmembran oder unter dem Epithel befinden. Diese speziellen Strukturen können sich auch in der Basalmembran der Baumannschen Kapsel und der Nierentubuli, Arterien und kleinen befinden Arterielles subendotheliales und interstitielles Gewebe, aber beide im extrazellulären Teil, glomeruläre Endothelzellen sind gelegentlich isoliert oder fehlen Mit den obigen Veränderungen können auch dichte große Partikel und membranähnliche Substanzen im Lumen gesehen werden. "Meeresblaue Gewebezellen" existieren.

Es gibt andere Ultrastruktur- "Sedimente", einschließlich dicht gefärbter gestreifter Fibrillenaggregate und feinkörniger elektronendichter Substanzen, die in den Kapillaren verteilt sind, hauptsächlich unter dem Epithel, und Mesangialmatrix, einem anderen Typ Das Sediment besteht aus einer gebündelten kreisförmigen oder geschichteten dichten Struktur.Diese drei ultrastrukturellen Ablagerungen befinden sich häufig im selben Segment des Glomerulus oder können allein existieren.Das gleiche Patienten mit wiederholten Nieren wurde von Lager et al., 8 Jahre lang, untersucht. Die Biopsieergebnisse zeigten, dass die kreuzgestreiften Fibrillen und die geschichteten dichten Strukturen bei der zweiten Nierenbiopsie abnahmen, während die dichten Körnchen und membranartigen durchscheinenden Bereiche zunahmen. Bei den frühen Biopsieproben befanden sich die Sedimente hauptsächlich unter dem Epithel; In der Probe befindet sich das Sediment hauptsächlich im Mesangialbereich und unter dem Endothel.

Der Stiel der glomerulären viszeralen Epithelzellen verschwand weitestgehend und bildete bei Auftreten von fokaler Sklerose dicke Vakuolen und dichte Lysosomeneinschlüsse.

Auch 6 Monate nach oder nach einer Leichen-Nierentransplantation treten erneut Nierenschäden auf: Schaumzellen sind in glomerulären Kapillaren und arteriellen Intima unregelmäßig verteilt, Gefrierschnitte mit Ölrotfärbung und Ultrastrukturuntersuchungen zeigen geringe Nierenwerte In der Basalmembran und der Mesangialmatrix ist eine extrazelluläre Lipidstruktur vorhanden.

2. Andere histopathologische Untersuchungen Nicht-Nierengewebe kann auch intrazelluläre und extrazelluläre Lipideinschlüsse aufweisen, der Grad ist jedoch nicht so signifikant wie der der Niere.Aorta, Nierenarterie und Tibia umgeben die körnigen Lipide, manchmal sichtbar in Schaum. In den Zellen befinden sich um die Blutgefäße in der Leber aggregierte, in der Membran eingeschlossene Partikel, in den Kupffer-Zellen große und unregelmäßige zytoplasmatische Myelinkörper, in den Leberzellen runde Lipidtröpfchen und die Milz wird extrahiert. In den Biopsien befinden sich große Aquamarin-Gewebezellen, und das Zytoplasma ist mit dichten, mehrschichtigen Membranen (myelinähnlichen Körpern) gefüllt, bei denen es sich vermutlich um phagozytisches, nicht verestertes Cholesterin und Phosphatidylcholine handelt. Alkalische, ähnlich abnormale Zellen finden sich in anderen retikuloendothelialen Strukturen wie Lymphknoten, wobei die äußere Zellmembran der Milz von Partikeln umgeben ist und das Zellaußengewebe auch im Augengewebe sichtbar ist (Membran-Wundpartikel).

Abnormale Morphologie der roten Blutkörperchen, erhöhte "Zielzellen" in Knochenmarkabstrichen und peripherem Blut, abnormale Struktur der roten Blutkörperchen können mit abnormalen Lipidkomponenten der Zellmembran zusammenhängen.

Diagnostische Identifizierung von Phosphatidylcholin-Cholesterin-Acyltransferase

Diagnosekriterien

Klinische Anämie, Hornhauttrübung und nephrotisches Syndrom Dreiklang, was auf die Diagnose dieser Krankheit hindeutet, aber von Lebererkrankungen, insbesondere Leberzirrhose mit Nierenerkrankungen, unterschieden werden muss, kann eine Vielzahl von Ursachen zu einer Vielzahl von immunvermittelten führen Bei der Glomerulonephritis ist die extrazelluläre Lipidmembran ebenfalls von Granula in der Basalmembran und der Mesangialmatrix umgeben, befindet sich jedoch häufig in der Nähe von elektronendichten Ablagerungen Im Vergleich zu Patienten mit dieser Krankheit ist die Anzahl gering und die Verteilung begrenzt Einschließlich der Anamnese von Lebererkrankungen, der Familienanamnese und der Laborergebnisse sowie der sorgfältigen Beobachtung der Eigenschaften der Nierengewebe-Immunfluoreszenz und der Lichtmikroskopie findet die Nierenbiopsie Immunglobulin und Komplement in der glomerulären Ablagerung. IgA wird häufig auf der Mesangial- oder Kapillarwand abgelagert.Es kann zu einer Zunahme der Mesangialzellen, einem vergrößerten Gefäßplexus und einer zweischichtigen Kontur der Kapillarwand kommen.Es ist ersichtlich, dass der epitheliale "Nagelstachel" gebildet wird und Schaumzellen selten sind Andere Merkmale der Lebererkrankung, die mit einer Nierenerkrankung kompliziert sind, können gefunden werden.

Differentialdiagnose

1. Muss von einer Lebererkrankung, insbesondere einer Leberzirrhose mit Nierenerkrankung, unterschieden werden.

2. Anders als bei chronischer Glomerulonephritis werden viele Patienten häufig als chronische Glomerulonephritis diagnostiziert und sollten auch unterschieden werden.

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