Hämophilie A

Einführung in die Hämophilie A Hämophilie A (HA) ist eine rezessive erbliche hämorrhagische Erkrankung, die durch den Gerinnungsfaktor VIII der X-verknüpften Kette und eine abnormale Molekülstruktur verursacht wird. Die klinischen Merkmale sind "spontane" Gelenkblutungen und tiefe Gewebsblutungen. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,02% - 0,03% Anfällige Personen: keine bestimmte Bevölkerung Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Hirnblutung Koma Muskelatrophie

Hämophilie Eine Ursache

(1) Krankheitsursachen

Frauen mit Hämophilie A sind äußerst selten: Obwohl es Berichte über Hämophilie A bei dem kranken Vater, der Mutter und der Tochter gibt, handelt es sich bei einem erheblichen Anteil der berichteten Patientinnen aufgrund ihrer normalen X-Chromosomen-Extreme um Trägerinnen von Frauen. Zufällige Inaktivierung führt zu klinischen Manifestationen von Hämophilie, es kann sich auch um die 2N-von-Willebrand-Krankheit handeln.

Es gibt drei Möglichkeiten für Frauen mit Hämophilie, Hämophilie-Gene zu tragen: 1 sichere Überträger, einschließlich Töchter von Hämophilie-Patienten, Mütter mit mindestens 2 Hämophilie-Söhnen; 1 Die Mutter des hämophilen Sohnes hat eine weitere Hämophilie unter den Frauen, die eine Beziehung zu ihrer Mutter im Blut haben: 2 sehr wahrscheinliche Überträger, Hämophiliepatienten ohne familiäre Vorgeschichte genetisch bedingter Erkrankungen werden zu sporadischen Fällen, die Mutter von sporadischen Fällen ist sehr betroffen Mögliche Überträger: 3 mögliche Überträger, Frauen mit Blutsverwandtschaft zu Hämophilen und Frauen ohne Hämophilen sind mögliche Überträger.

Die sporadischen Fälle machten mehr als 30% der Hämophiliepatienten aus, von denen einige nicht in der Familie gefunden wurden und teilweise auf genetische Mutationen zurückzuführen waren.

(zwei) Pathogenese

Defekte im FVIII-Gen, die zu Defekten in der FVIII-Synthese und Abnormalitäten in der Struktur des FVIII führen, verursachen eine Abnahme oder einen Mangel der FVIII-Funktionsaktivität, die die zugrunde liegende pathophysiologische Grundlage der Hämophilie ist.

FVIII-Gen und Hämophilie Ein Gendefekt, FVIII-Gen, das sich am langen Armende des X-Chromosoms (Xq28) befindet und 186 kb, etwa 0,1% der gesamten Länge des X-Chromosoms, 26 Exons, Gesamtlänge von etwa 9 kb, Intron enthält In 25 ist die mRNA-Länge ungefähr 9029 bp, der FVIII-Gendefekt, der Hämophilie A verursacht, kann eine Punktmutation, partielle oder vollständige Deletion des Gens, Insertion der Genkomponente, Erzeugung von Punktmutationen und Geninversion des Stop-Codes sein, Informationen, die von Tuddenham et al. Unter ihnen gibt es mehr als 80 Arten von Punktmutationen, 6 Arten von Insertionen, 7 Arten von kleinen Deletionen, 60 Arten von großen Fragmenten und fast 400 Arten von FVIII-Gendefekten, die zu Hämophilie A führen.

Bei Punktmutationen tritt eine einzelne Basenmutation an der Restriktionsenzymstelle auf und Taq1 erkennt die TCGA-Sequenz.Diese Stellenmutation kann direkt durch Verlust einer Taq1-Spaltstelle bestimmt werden.

Mutationen treten auch häufig in der CpG-Dinukleotidsequenz auf.Die Crypto-CGA von Arginin ist häufig von dieser Sequenzmutation betroffen.Die C T-Umwandlung der CG-Dinukleotidsequenz führt zu einer CGA-Mutation in TGA, die den Terminationscode darstellt. Seitdem wird das Protein nicht mehr synthetisiert und führt häufig zu schwerer Hämophilie.Die Mutation, die das Stoppcodon erzeugt, wird als Nonsense-Mutation bezeichnet.Die G A-Umwandlung der CG-Dinukleotidsequenz führt zu einer CGA-Mutation in CAA, dem Glutamatcode. Ein nicht funktionelles FVIII-Molekül, in dem Arginin durch Glutamat ersetzt ist und normalerweise nicht aktiviert werden kann: FVIII: Ag ist normal und FVIII: C ist weniger als 1%, und eine Mutation, in der eine Aminosäure durch eine andere Aminosäure ersetzt ist, wird zu einer Missense-Mutation, und es gibt viele Fehler. Die Mutationen berichteten, dass der Schweregrad der Hämophilie, die durch verschiedene Missense-Mutationen verursacht wird, unterschiedlich ist: Etwa 5% der Hämophilie A werden durch Gen-Deletion verursacht und führen häufig zu schwerer Hämophilie. Die entdeckten Gen-Deletionen sind über das gesamte FVIII-Gen verteilt. Kein spezielles Segment ist anfälliger für Deletionsmutationen, die Länge der Deletion kann zwischen 2bp und 210 kb liegen. Kleine Deletionen können zu einer leichten Hämophilie führen, ohne den Leserahmen des Gens zu verändern. Große Deletionen führen häufig dazu, dass Patienten FVIII: Ag nicht nachweisen können. , Doch Patienten mit anderen genetischen Defekten anti F Antikörper auch auftreten, aber keine F: Ag Patienten große Fragmente anfälliger für anti-Gen-Deletion F Antikörper.

Die Insertion stellt eine andere Art der Mutation im Defekt des FVIII-Gens dar. Die Insertion der menschlichen L1-Sequenz in das FVIII-Gen kann Hämophilie verursachen, und die L1-Sequenz ist eine lange, im menschlichen Genom weit verbreitete Wiederholungssequenz mit retroviraler reverser Transkription. Die DNA des Enzyms ist ähnlich: Da es im Genom bewegt werden kann und auch Transposon genannt wird, führt die Insertion eines Transposons in das FVIII-Gen zu Hämophilie A, über die in einigen Fällen berichtet wurde.

Die Geninversion stellt eine weitere genetische Veränderung der Hämophilie A dar. In der FVIII-Gen-Intron-22-Struktur gibt es eine CpG-Insel (zwei-Wege-transkriptionsaktiver Promotor) und zwei mit dieser Insel assoziierte FVIIIs. Genbezogenes Gen, 1 ist das F8A-Gen, seine Transkriptionsrichtung ist entgegengesetzt zu der des FVIII-Gens und das andere ist das F8B-Gen, seine Transkriptionsrichtung ist dieselbe wie die des FVIII-Gens und das F8A-Gen hat drei Kopien am Ende des X-Chromosoms (Xq). Eines befindet sich im Intron 22 des FVIII-Gens (das Gen im Gen), die anderen beiden befinden sich 500 kb stromaufwärts des FVIII-Gens und das F8A im FVIII-Gen kann eine homologe Rekombination mit einem der beiden stromaufwärts gelegenen F8A-Gene eingehen. Die Rekombination kehrt das Ende von Xq um und teilt das FVIII-Gen in zwei gegenüberliegende Teile, den Promotor zu Exon 22 als Teil und Exon 23 zu Exon 26 als anderem Teil, die etwa 500 kb voneinander entfernt sind. Es wird angenommen, dass die Inversion des FVIII-Gens etwa 50% der schweren Hämophilie A ausmacht, was zu schwerer Hämophilie A führt.

Hämophilie A Prävention

1. Etablieren Sie eine genetische Beratung, eine strenge voreheliche Untersuchung und stärken Sie die pränatale Diagnose, um die Geburt von Kindern mit Hämophilie zu verringern.

2. Patienten mit Hämophilie sollten Aktivitäten vermeiden, die schwerwiegend sind oder zu Verletzungen führen, sich bewegen und arbeiten, um das Blutungsrisiko zu verringern.

3. In schweren Fällen sollte vor der traumatischen Untersuchung und vor der traumatischen Behandlung eine alternative Behandlung erfolgen.

Komplikationen bei Hämophilie A Komplikationen Hirnblutung Koma Muskelatrophie

Intrakranielle Blutungen und Symptome des peripheren Nervensystems stellen die häufigsten Komplikationen dieser Krankheit dar. Intrakranielle Blutungen stellen auch die häufigste Todesursache dar. In der Vorgeschichte ist ein Trauma aufgetreten, manchmal ist das Trauma jedoch leicht und fällt nicht auf. Die Blutungsstelle kann epidural und subdural sein. Und im Gehirn kann es sich als allmählich zunehmender Kopfschmerz, allmähliches Koma und Symptome sowie als Lokalisation eines erhöhten Hirndrucks manifestieren. Viele Patienten haben Symptome des Zentralnervensystems einige Tage nach dem Trauma, so dass Patienten mit Hirnblutungen möglicherweise ein Kopftrauma haben. Eine frühe Ersatztherapie sollte angewendet werden, und EEG-Anomalien lassen vermuten, dass subklinische Hirnblutungen bereits früher aufgetreten sind.

Das periphere Nervensystem verursacht häufig starke Schmerzen aufgrund einer hämorrhagischen Invasion oder Hämatomkompression, Taubheit und Dysfunktion sowie Muskelatrophie.

Hämophilie A Symptome Häufige Symptome Muskelblutung Wiederholte Blutung Gelenkfehlbildung Abtreibung Lähmung Obstruktion der Atemwege Schwacher Hitzeschock

Die klinischen Merkmale von Hämophilie A sind abnorme übermäßige Blutungen in verschiedenen Körperteilen, insbesondere Weichteilhämatome und Gelenkblutungen stellen die Merkmale dieser Krankheit dar. Die Schwere der Blutungen ist parallel zum FVIII: C-Spiegel bei Patienten und der Blutung von Patienten mit Hämophilie A Verletzungsbedingt, aber da der Schaden extrem gering ist und nicht bemerkt wird und als "spontane" Blutung eingestuft wird, ist Tabelle 1 das in China entwickelte Einstufungskriterium für Hämophilie, obwohl es gewisse Überschneidungen zwischen den Typen gibt, diese Art der Einstufung jedoch immer noch Weit verbreitet, hat es eine wichtige Bedeutung in der klinischen Diagnose und Behandlung. Internationale Klassifizierungsstandards sind nicht konsistent. Hougie ist in 3 Typen unterteilt, kein subklinischer Typ, klinische Merkmale sind ähnlich wie in China, aber schweres FVIII: C ist weniger als 1%, leichtes FVIII: C 6% bis 30%, Wintrobe und Chinas Standard mit Ausnahme der subklinischen FVIII: C 25% bis 50% sind gleich, es gibt verschiedene Typen, der Unterschied liegt im Bereich der FVIII: C-Stufe, fremd nach Hougie-Klassifikation Es ist weit verbreitet.

Schwere Hämophilie A tritt häufig ohne offensichtliches Trauma aufgrund täglicher Aktivitäten auf. Kinder haben vor dem Rückzug keine Gelenkblutung. Nach dem Gehen kommt es häufig zu Weichteilblutungen. Wenn es keine wirksame alternative Behandlung gibt, wird dies wiederholt Gelenkblutungen können bei Patienten vor Jahren häufig zu einer chronischen hämophilen Arthropathie führen, die für schwere Patienten charakteristisch ist. Aber selbst bei Patienten mit schwerer Hämophilie tritt die Blutung nur sporadisch auf und tritt über Wochen, Monate oder sogar Jahre hinweg nicht auf. Starke Blutungen sind keine Seltenheit, es werden auch schwere Fälle im Erwachsenenalter diagnostiziert.Neben Gehirnblutungen kommt es selten zu plötzlichen Blutungstods.

Moderate Fälle können Hämatome und Gelenkblutungen aufweisen und werden häufig durch ein bestimmtes Trauma verursacht. Einige können Gelenkdeformitäten aufweisen, treten jedoch selten vor dem Erwachsenenalter auf.

Leichte Fälle haben selten Gelenkblutungen, keine Gelenkdeformitäten, Blutungsereignisse treten nicht leicht auf, oft verursacht durch offensichtliche Traumata, viele Patienten haben nur eine geringe Vorgeschichte von leicht übersehenen Blutungen, oft diagnostiziert durch chirurgisch verursachte Blutungen.

Die meisten Träger haben keine Blutungssymptome. FVIII: C weniger als 45% können hämorrhagische Anomalien nach Operationen und schweren Traumata verursachen. Sehr wenige FVIII: C weniger als 5% sind klinisch als mittelschwere Hämophilie A, manchmal als weibliche Hämophilie diagnostiziert. .

1. Gelenkblutungen stellen eines der typischen Blutungssymptome dieser Krankheit dar. Sie treten in mehr als zwei Dritteln der Fälle auf. Sie treten häufig bei Traumata auf. Nach dem Gehen und Training sind die häufigsten Stellen von Gelenkblutungen das Kniegelenk und das Sprunggelenk. Ob Ellbogengelenk, Hüftgelenk, Schultergelenk oder Handgelenk, Gelenkblutungen hängen mit der Belastung und der Aktivitätsintensität des Gelenks zusammen. Bei Kindern vor dem Kleinkind kommt es nur zu sehr geringen Gelenkblutungen. Gelenkblutungen treten häufig aus den synovialen Blutgefäßen des Gelenks auf und Blut tritt in das Gelenk ein. In der Höhle und in den Osteophyten treten zu Beginn der Gelenkblutung leichte Gelenkbeschwerden auf, die einige Minuten bis mehrere Stunden andauern, dann verstärken sich allmählich die Schmerzen, die Gelenke sind lokal geschwollen und das Fieber ist heiß.Wenn das Blut in die Haut oder unter die Haut eindringt, kann es zu Rötungen und Ekchymosen kommen. Limit, manchmal können Patienten niedriges Fieber haben, aber offensichtliches lang anhaltendes Fieber deutet oft auf eine Koinfektion hin. Aufgrund des Zusammenhangs zwischen Gelenkstruktur ist die Gelenkblutung oft selbstlimitierend. Wenn die Blutung stoppt, absorbiert das Blut einiger Patienten im Gelenk allmählich innerhalb von Tagen bis Wochen. Die Gelenkfunktion wird allmählich wiederhergestellt: Wiederholte Gelenkblutungen verursachen chronische Gelenkschäden, Synovitis, Gelenkknorpelzerstörung, Knochenhyperplasie und Atrophie. Hyperplasie und Osteophytenbildung der Gesichtslippen, Gelenkraumstenose und Osteonekrose sowie zystische Veränderungen, die zu Gelenkdeformität und -funktionsstörungen führen, schwere Claudicatio, wenn eine frühzeitige Ersatztherapie für Gelenkblutungen häufig eine frühzeitige Blutstillung ermöglicht Und Schmerzen und beschleunigen die Blutabsorption, um schwere hämophile Gelenkerkrankungen und Patientenbehinderungen zu vermeiden, Hämophilie A-Patienten mit kleinen Gelenkblutungen und Wirbelsäulengelenken selten Blutungen.

2. Muskelblutungen und Hämatome stellen Merkmale von Hämophilie und anderen Gerinnungsfaktormängeln dar. Andere hämorrhagische Erkrankungen sind selten, treten häufig nach einem Trauma oder einer Aktivität auf oder können in Fällen auftreten, in denen das Trauma nicht offensichtlich ist oder in irgendeinem Teil auftreten kann, aber Zwangsmuskelgruppen treten eher auf, etwa 75% der Patienten haben Muskelblutungen und Hämatome, subkutane und Muskelblutungen neigen zur Ausbreitung, Hämatome können allmählich zunehmen, schwere Fälle, insbesondere retroperitoneale Blutungen können Anämie und Schock verursachen, Hämatomkompression ist wichtig Schwerwiegende Organkonsequenzen, retroperitoneale Blutungen können eine paralytische Darmobstruktion verursachen, Hämatome in Brust oder Hals können Atemwegsobstruktionen verursachen, Hämatome im Unterleib, die zu einer Obstruktion der Harnwege führen, können die Nierenfunktion beeinträchtigen, Hämatomkompressionsnerven können Nervenschäden verursachen, Blutungen an der Achselstelle Oft behindernd, ist die Häufigkeit von Muskelblutungen Wade, Oberschenkel, Gesäß, Unterarme und Bauch.

3. Blutungen der Haut und der Schleimhäute Die Blutungen der Haut und der Schleimhäute stellen kein Merkmal dieser Krankheit dar. Bei anderen hämorrhagischen Erkrankungen kommt es häufig zu Blutungen der Haut und der Schleimhäute. Spot, und oft begleitet von subkutaner Verhärtung, ein kleines Hämatom durch Blutungen unter der Dermis, oft verursacht durch leichte Traumata, oft Blutungen, wenn die Haut eine große Wunde hat, häufig Schleimhautblutungen, kleine Wunden in der Schleimhaut verursachen oft anhaltende Blutungen, nein Es ist nicht einfach, die Ersatzbehandlung abzubrechen. Die kleinen Wunden im Zahnfleisch, in der Zunge und in anderen Mundschleimhäuten bluten häufig weiter. Wenn die Ersatzbehandlung nicht angewendet wird, kann dies zu schwerem Blutverlust führen. Die gastrointestinale Blutung ist nicht häufig. Die Blutung ist häufig schwerwiegend und der obere Verdauungstrakt kann lebensmittelbedingt geschädigt sein. Schleimhaut- oder Magengeschwür, verursacht durch die fünffache Inzidenz von Magengeschwüren bei erwachsenen Hämophiliepatienten.

4. Die Inzidenz falscher Tumoren liegt bei etwa 2%. Sie tritt häufiger bei Patienten mit schwerer Hämophilie A-Mangelersatztherapie auf. Die häufigsten Bestandteile sind Oberschenkel, Becken und Iliopsoas, die auch im Gesäß, in den Waden, Füßen, Unterarmen und Händen auftreten können. Nach einer traumatischen Blutung bildet sich unter dem Periost und unter der Sehne der Sehne ein zystisches Hämatom. Wird das Blut im Hämatom nicht resorbiert, wird das Blut zerstört und der lokale osmotische Druck erhöht. Die wiederholte Blutung in der Kapsel nimmt oft innerhalb weniger Jahre zu, wodurch sich das Volumen zusammendrückt und zerstört. Korrosion des umgebenden Gewebes, um Pseudotumor zu bilden, Pseudotumor ist eine Komplikation des Hämophilierisikos, es kann in drei Typen unterteilt werden, der erste ist eine einfache Zyste, der Stiel ist mit der Muskelfaszie verbunden, der zweite ist am Anfang zystisch, Aufgrund der Gefäßversorgung in der Nähe von Knochen und Periost kommt es jedoch zu Knochenabsorption und Zystenbildung, und die dritte ist die Trennung von Periost und Knochen aufgrund einer subperiostalen Blutung.

5. Harnwegsblutung schwere Hämophilie Eine häufige Farbe des Urins kann je nach Blutungsstärke braunrot oder hellrot sein. Die Blutungsstelle befindet sich im Allgemeinen im Nierenparenchym, meistens unilateral, aber auch bilateral Blutungen können auch im unteren Harntrakt auftreten, und das Ausmaß der Blutungen ist im Allgemeinen gering.

6. Hämorrhagische Patienten, die sich nach der Operation keiner alternativen Behandlung unterzogen haben, verursachen häufig schwere Blutungen. Die Blutungsstörung ist nicht nur eine Operation, obwohl sie vollständig hämostatisch war, es kommt sehr häufig vor, dass nach Stunden oder sogar Tagen nach der Operation schwere Blutungen auftreten. Nichtheilende oder schlechte Heilung, egal ob es sich um eine größere oder kleinere Operation handelt, muss vor der Operation ersetzt werden, bis die Wunde geheilt ist.

Hämophilie Ein Scheck

Das Screening auf alle endogenen Gerinnungssysteme kann erweitert werden, einschließlich partieller Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierter PTT (APTT), Biggs-Thromboplastin-Produktionstest (TGT), einfacher Thromboplastin-Produktionstest (sTGT), Plasma Die Rekalzifikationszeit und die Gerinnungszeit (CT) können aufgrund der unterschiedlichen Empfindlichkeit verschiedener Tests in milden und subklinischen Fällen normal sein, und die APTT-Tests weisen aufgrund verschiedener Reagenzkombinationen und der Prothrombinzeit auch Empfindlichkeitsunterschiede bei den FVIII: C-Spiegeln auf ( PT) Die Thrombinzeit (TT) ist normal, die Blutungszeit (BT) ist im Allgemeinen normal und einige können aufgrund der Adsorption von Bariumsulfat oder Aluminiumhydroxidgel an normalem Plasma, das FVIII: C und FXI: C ohne FIX enthält, geringfügig verlängert werden : C mit normalem Adsorptionsplasma und Serum für den APTT-Korrekturtest oder: Biggs TGT kann das Fehlen von Hämophilie A, B und FXI bestätigen. FVIII: C kann ein- oder zweistufig bestimmt werden FVIII-Matrixplasma, während das Verfahren der zweiten Stufe aufgrund des komplizierten Vorgangs weniger verwendet wird: Der FVIII: C-Assay kann aufgrund der Reagenz- oder Bedienerkenntnisse usw. einen großen Fehler aufweisen, und der FVIII-Antigen-Assay (FVIII: Ag) kann das FVIII-Protein bestimmen. Einige leiden Normale oder milde Reduktion und FVIII: C sind fast nicht nachweisbar, was auf das Vorhandensein von dysfunktionellen FVIII-Molekülen, auch als CRM bezeichnet, hinweist. Einige Patienten mit FVIII: Ag und FVIII: C sind fast nicht nachweisbar und werden als CRM-, FVIII: C bezeichnet Es wird als Prozentsatz des normalen Durchschnitts oder einer Einheit (U) pro Milliliter Plasma ausgedrückt, U ist gleich 100%, normales menschliches Plasma enthält FVIII: C1-Einheit pro Milliliter und Hämophiliepatient vWF: Ag ist normal.

Aufgrund der raschen Entwicklung der molekularbiologischen Techniken ist es in den meisten Labors möglich geworden, Hämophilie auf molekularer Ebene zu diagnostizieren und wurde für die pränatale Diagnose und Trägertests verwendet. Derzeit können indirekte genetische Diagnosen und direkte genetische Diagnosen verwendet werden. Die Methode der indirekten Diagnose verwendet die Analyse der Genverknüpfung und erfordert einen Probanden. Die Mutter des Probanden ist für die Analysestelle heterozygot, und es gibt drei polymorphe genetische Marker, die mit dem Gen verbunden sind, das mit der Hämophilie A: 1-Restriktion zusammenhängt Endonuclease Fragment Length Polymorphism (RFLP): Polymorphe Stellen, die im In- und Ausland verwendet werden, umfassen BcL I, HindIII, XbaI, BgLI usw. Bei Verwendung einer einzelnen Polypeptidstelle beträgt die Nachweisrate für Heterozygoten weniger als 50%. Daher müssen mehrere Stellen in Kombination verwendet werden, um die Erkennungsrate zu erhöhen, die im Ausland mehr als 90% erreicht hat. 2 Tandem-Wiederholungssequenz mit variabler Nummer (VNTR): Da das menschliche Genom einige unterschiedliche Nukleotid-Wiederholungssequenzen enthält, haben diese Tandem-Wiederholungen unterschiedliche Kopienzahlen. Es kann auch einen Polymorphismus der Länge von DNA-Restriktionsfragmenten verursachen und wird für die indirekte genetische Diagnose verwendet. apI-Verdauung und Southern-Blotting: 3 Short Repeat Order (STR) hat einen hohen Anwendungswert. Es wurde festgestellt, dass das FVIII-Gen 2 STR enthält, 1 in Intron 13 und 1 in Intron 22 Medium.

RFLP hat große praktische Anwendbarkeit und Einschränkungen. Manchmal erfordert es eine direkte genetische Diagnose. Die direkte Messung der Gensequenz kann pathogene Gene direkt nachweisen, die genaueste Diagnose der Hämophilie stellen und eine Grundlage für die Erforschung der molekularen Pathogenese bilden. Die direkte genetische Diagnose wurde hauptsächlich durch Denaturierungsgradienten-Gelelektrophorese (DGGE) und Einzelstrang-Konformationspolymorphismus-Analyse (SSCP) in Kombination mit sequentieller Analyse durchgeführt.

Je nach Zustand, klinischen Manifestationen, Symptomen und Anzeichen wählen Sie EKG, B-Ultraschall, Röntgen, CT, MRT, Biochemie und andere Tests.

Hämophilie Eine Diagnose und Identifizierung

1. Diagnosekriterien

(1) Klinische Manifestationen: 1 männlicher Patient mit oder ohne Familienanamnese, Familienanamnese mit koinzidentem Erbgang, weiblicher homozygoter Typ kann auftreten, selten zu sehen, 2 Gelenke, Muskeln, tiefe Gewebsblutung, spontan Im Allgemeinen gibt es ein langfristiges Gehen, übermäßige körperliche Betätigung, chirurgische Eingriffe in der Vorgeschichte (einschließlich kleiner chirurgischer Eingriffe wie Zahnextraktionen), Gelenkdeformitäten, die durch wiederholte Gelenkblutungen verursacht werden, und Tumore, die durch wiederholte Blutungen in tiefen Geweben (Blutzysten) verursacht werden.

(2) Laboruntersuchung: 1 Gerinnungszeit (Reagenzglasmethode) starke Streckung, mittelgroße normale, leichte, subklinische normale, 2 aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), stark verlängert, kann normales frisches und adsorbiertes Plasma sein Korrektur, leichte Ausdehnung oder normal, subklinisch normal, 3 Thrombozytenzahl, Blutungszeit, normale Blutgerinnselrücknahme, 4 normale Prothrombinzeit (PT), 5VIII-Prokoagulationsaktivität (FVIII: C) verringert oder minimal; Das von Willebrand-Faktor-Antigen (vWF: Ag) war normal und FVIII: C / vWF: Ag war signifikant reduziert.

(3) Einstufung des Schweregrads.

(4) Erworbene Hämophilie A (erworbener FVIII-Mangel), verursacht durch FVIII-Antikörper.

2. Vorgeburtliche Untersuchungen und Trägeruntersuchungen Die genetische Untersuchung von Familienmitgliedern, die möglicherweise Träger sind, ist in der genetischen Beratung wichtig. Es muss jedoch beachtet werden, dass etwa 30% der Patienten neue Mutationen anstelle von rekombinanter DNA mit genetischem Gewinn aufweisen. Die Technik stellt ein sehr vorteilhaftes Mittel für die vorgeburtliche Diagnose und die Überprüfung des Tragezustands dar. Die Familie, die eine Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus-Analyse (RFLP) durchführen kann, muss 1 männlichen Patienten umfassen und die Mutter ist heterozygot mit 1 RFLP-Marker. .

(1) Pränataldiagnose: 1FVIII: C- und vWF-Bestimmung: In der Vergangenheit wurde abhängig von der Schwangerschaft 18 bis 21 Wochen fötales Blut durch Fetalmikroskopie gemessen, um die FVIII: C- und vWF-Werte zu bestimmen, aber 1978 bis 1983 wurde dies in den Vereinigten Staaten angewendet. Methoden Es gab nur 92 Fälle der pränatalen Diagnose und schätzungsweise 300 Feten hatten das Risiko einer Hämophilie A. Der Grund, warum diese pränatale Diagnosemethode nicht weit verbreitet war, war, dass der durch die fetale Mikroskopie verursachte Abort bis zu 6% betrug. Die Ausfallrate der Blutentnahme kann 13% (12/92) erreichen. RFLP von 2FVIII stellt eine zuverlässige Methode für die pränatale Diagnose dar. Derzeit gibt es zwei Methoden zur Extraktion von embryonaler DNA: Probenahme von 3 Monate alten Embryonen; 8 bis 11 Wochen Chorionzottenprobenahme, um die RFLP-Bedingungen zu erfüllen, das heißt, ein Proband muss vorhanden sein, die Mutter des Probanden muss heterozygot für die Restriktionsstelle sein, wobei PCR-Technologie verwendet wird, um die RFLP-Analyse stark zu vereinfachen, aber es gibt Einige Einschränkungen, einige Familien haben keine verfügbaren DNA-Marker, können sich nur auf den Nachweis von FVIII: C und vWF verlassen.

(2) Trägeruntersuchung: Der männliche und der normale weibliche Sohn sind normal und die geborenen Töchter sind Träger, der weibliche Träger und der normale männliche Sohn haben eine 50% ige Wahrscheinlichkeit, eine Hämophilie-Patientin zu sein. Die Tochter hat eine 50% ige Chance, Träger des krankheitsverursachenden Gens zu werden, der weibliche Träger und der Sohn des männlichen Patienten haben eine 50% ige Wahrscheinlichkeit, Hämophiliepatient zu sein, und die geborene Tochter ist entweder Träger des krankheitsverursachenden Gens oder Patient mit Hämophilie Sowohl männliche als auch weibliche Patienten sind Söhne und Töchter. Diese Wahrscheinlichkeit ist glücklicherweise äußerst selten. Obwohl es Berichte über Hämophilie bei Hämophilen und Hämophilieträgern gibt, ist weibliches Blut Es ist sehr selten bei AIDS-Patienten. Einige weibliche Patienten mit abnormalem X-Chromosom, wie das Turner-Syndrom, X-Heterozygoten- und andere X-Chromosomen-Mangel, können auch mit Hämophilie in Verbindung gebracht werden, wenn das normale X-Chromosom des Trägers überproportional gehemmt ist (Nicht-Balance-X-Inaktivierung), kann es auch Symptome von blutenden Freunden zeigen.

Es gibt drei Methoden zur Beurteilung von weiblichen pathogenen Genträgern: 1 Träger: Töchter von Hämophilie-A-Patienten, Mütter mit mehr als 2 Hämophilen, Mütter mit 1 Hämophilie-Patienten, deren Familien Es gibt 1 oder mehr Patienten mit Hämophilie A, 2 können Träger sein: Ein weibliches Mitglied einer Frau hat eine Hämophilie A-Patientin und ihr eigener Sohn hat keine Hämophilie oder Die Söhne der Hämophilie A und die Töchter ihrer Babys (die Jungfrauen der Patienten), die Tanten der Hämophilie A-Patienten und ihre Töchter (dh die Cousins der Patienten) 3 dürften Träger sein: Fast ein Drittel der Patienten mit Hämophilie A leidet an sporadischen Fällen, und keiner in der Familie ihrer Mutter leidet an Hämophilie A. Bei der Untersuchung ihrer Familien mithilfe moderner molekularbiologischer Techniken gibt es jedoch möglicherweise Träger Da sich das krankheitsverursachende Gen im Verborgenen befindet, kann es auch daran liegen, dass die nächste Generation von Männern mit krankheitsverursachenden Genträgern weniger und nicht dargestellt ist.

Die Inversion des FVIII-Introns 22 wurde direkt durch PCR oder die BclI-Stelle im FVIII-Gen nachgewiesen, und die Polymorphismen der DXS52 (ST14) -Stellen außerhalb der STR- und FVIII-Gene in den Introns 13 und 22 waren genetisch verknüpft. Die Analyse, Wang Xuefeng, Shanghai Institut für Hämatologie, Shanghai Ruijin Hospital usw., testete 21 Familien, von denen die diagnostische Rate 94,7% betrug. Wenn der kombinierte Gensequenzierungstest 100% erreichen kann, ist die Inversion des Introns 22 direkt Die diagnostische Rate betrug 47,6%, die diagnostische Rate der BclI-Stelle betrug 27,8%, die diagnostische Rate der STR in den Introns 13 und 22 betrug 28,6% bzw. 29,4%, die diagnostische Rate von DXS52 betrug 81,3%, daher Hämophilie Der Trägertest und die vorgeburtliche Diagnose der Krankheit A können zunächst die Inversion des Introns 22 nachweisen, bei positivem Ergebnis kann die Diagnose gestellt werden, bei negativem Inversion des Introns 22 kann das FVIII-Gen verwendet werden. Ergebnisse von multiplen Polymorphismen außerhalb des Ortes für die genetische Verknüpfungsanalyse, um die endgültige Diagnose zu stellen.

Differentialdiagnose

1. Die klassische Hämophilie A muss von der von Willebrand-Krankheit (vWD) unterschieden werden.Das Auftreten von vWD hängt mit dem Fehlen von Fvon in vivo von Willebrand-Faktor (vWF) zusammen.Daher ist der FVIII-Spiegel in vWD Es nimmt auch ab, obwohl das Ausmaß der Abnahme bei verschiedenen Patienten sehr unterschiedlich sein kann.Bei Patienten mit vWD ist die Synthese von FVIII zwar normal, die Halbwertszeit im Körper ist jedoch aufgrund der Abnahme des vWF-Niveaus verkürzt. Andere Manifestationen von vWD und Hämophilie A haben die Blutungszeit verlängert, die vWF-Antigenspiegel gesenkt und die durch Ristocetin induzierte Blutplättchenaggregation verringert.

2. Differenzierung von anderen erblichen Erkrankungen mit Gerinnungsfaktor-Mangel, die eine APTT-Verlängerung verursachen, wie Gerinnungsfaktor IX, XI, XII, Kallikrein, Mangel an hochmolekularem Kininogen usw., nur Faktor VIII-Mangel und Faktor IX-Mangel Fallmanifestationen weisen die Merkmale einer X-chromosomalen Vererbung auf, und nur das Fehlen dieser beiden Faktoren wirkt sich auf die Gelenke aus und führt zu einer Behinderung. Hämophilie A kann nur durch spezifische Untersuchungen von Hämophilie B unterschieden werden. Männer oder Frauen können Faktoren entwickeln. XI ist mangelhaft und blutet weniger als die klassische Hämophilie.

3. Aufgrund von FXII, Kallikrein, verursacht der Mangel an hochmolekularem Kininogen keine klinischen Blutungen. Daher ist es einfach, zwischen klassischer Hämophilie und milder Hämophilie zu unterscheiden (der FVIII-Spiegel ist ungefähr normal) 15%) muss das Fehlen einer Kombination von Faktor V und Faktor VIII berücksichtigen, obwohl sowohl APTT als auch PT eine leichte Verlängerung aufweisen können, wenn das Fehlen einer solchen Kombination nicht in Betracht gezogen wird, wird häufig die richtige Diagnose nicht erhalten.

4. Der erworbene Faktor VIII-Mangel (erworbene Hämophilie A) wird durch das Vorhandensein von Anti-FVIII-Antikörpern im Blut verursacht.Die klinischen Manifestationen von Blutungen sind dieselben wie bei Hämophiliemethyl, jedoch ist der Blutungsgrad häufig schwerer. Kann bei gesunden Menschen, Frauen (insbesondere während der Schwangerschaft), älteren Menschen und einigen Patienten mit Immunerkrankungen, Labortests, APTT und S-CT über einen längeren Zeitraum auftreten und die gleiche Menge an normalem Plasma kann den Mangel an STGT oder BTGT nicht korrigieren. Der Titer des Inhibitors (Anti-FVIII-Antikörper) ist erhöht und die Identifizierung ist genauer und die Bethesda-Methode wird üblicherweise in der klinischen Untersuchung verwendet.

Hämophilie A, Hämophilie B und Faktor XI-Mangel und Laboreigenschaften der erworbenen Hämophilie A sind zu sehen.

5. Durch Hämophilie A und Hämatom verursachte hämorrhagische Erkrankungen können mit anderen Erkrankungen verwechselt werden, wenn die Diagnose nicht eindeutig ist. Fehldiagnostiziertes retroperitoneales Hämatom als Blinddarmabszess; Hämophilie Eine Gelenkblutung wurde mit Tuberkulose, Arthritis und Sarkom usw. verwechselt, eine Blutung oder ein durch Hämophilie verursachtes Hämatom wurde mit Nierentumor, Lungenerkrankung, Magengeschwür, intraabdominaler Blutung verwechselt B. Ulkusperforation, Darmverschluss etc. wurden berichtet.

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