Schilddrüsenhormonresistenzsyndrom

Einführung in das Schilddrüsenhormonresistenzsyndrom Das Schilddrüsenhormonresistenzsyndrom (Thyroidhormoneresistancesyndrome, SRTH) wird auch als refraktäres Schilddrüsenhormon- oder Insensitivitätssyndrom (THIS) bezeichnet und wurde erstmals 1967 von Refetoff beschrieben. In sporadischen Fällen ist etwa ein Drittel der Neugeborenen, vor allem bei Kindern und Jugendlichen, sowohl Männer als auch Frauen erkrankt. Die klinischen Manifestationen von serumfreiem T4 (FT4) und freiem T3 (FT3) nehmen weiter zu Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) ist normal und die Patienten haben keine Auswirkungen auf Medikamente, andere als Schilddrüsenerkrankungen und einen abnormalen Schilddrüsenhormontransport. Die spezifischste Manifestation ist, dass die superphysiologische Dosis des Schilddrüsenhormons des Patienten das Absinken des erhöhten TSH auf normale Werte nicht hemmt und es keine Reaktion des peripheren Gewebes auf überschüssiges Schilddrüsenhormon gibt. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: Diese Krankheit ist selten, die Inzidenz liegt bei 0,001% -0,002% Anfällige Bevölkerung: häufiger bei familiärer Morbidität Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: neurologische Taubheit

Ursachen des Schilddrüsenhormonresistenzsyndroms

Ursache:

Die genaue Ursache von SRTH ist unklar, was zum größten Teil auf Mutationen im Schilddrüsenhormonrezeptorgen zurückzuführen ist. Die häufigste Mutation oder Deletion des Schilddrüsenhormonrezeptornukleotids führt zu einer Änderung der Aminosäuresequenz des Schilddrüsenhormonrezeptors Veränderungen der Körperstruktur und -funktion, der Resistenz oder Unempfindlichkeit gegen Schilddrüsenhormone, gefolgt von einer Abnahme der Anzahl der Schilddrüsenhormonrezeptoren, die zu einer Schwächung der Schilddrüsenhormone führen, und einer Beeinträchtigung der Schilddrüsenhormonrezeptoren können ebenfalls zu SRTH führen.

Pathogenese

Am häufigsten ist der Tyrosin-Hormonrezeptor (c-erbA) -Ligandenbindungsdefekt vom -Typ, das Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 3, zweitens ist die Affinität des Schilddrüsenhormonrezeptors aufgrund unterschiedlicher Resistenzgrade verringert, klinische Manifestationen sind unterschiedlich Welches Organ für Schilddrüsenhormon empfindlich ist, ist die klinische Manifestation dieses Organs empfindlich. Wenn das Herz weniger resistent gegen Schilddrüsenhormon ist, zeigt der Patient eine Tachykardie.

Die Schilddrüsenhormonresistenz wird hauptsächlich durch Defekte des T3-Kernrezeptors verursacht, und in vitro kultivierte Lymphoblasten zeigen auch eine Resistenz gegen das Schilddrüsenhormon. Studien haben gezeigt, dass die Affinität von T3-Kernrezeptor und T3 in peripheren Blutlymphozyten von Patienten nur 1/10 derjenigen der normalen Kontrollgruppe beträgt; Die Autoren zeigen, dass der Ka-Wert von Lymphozyten in Kombination mit Schilddrüsenhormon normal ist, aber die kombinierte Kapazität verringert ist, bei anderen Patienten sind die T3-Kernrezeptoren von Lymphozyten normal, aber andere Gewebe wie Hypophyse, Leber, Niere und Herz weisen Defekte der T3-Kernrezeptoren auf.

Die Schilddrüsenhormonrezeptoren TR- und TR- befinden sich auf den Chromosomen 17 bzw. 3. Systemische SRTH-Studien haben ergeben, dass das -Gen der T3-Kernrezeptorregion eine Punktmutation erfährt, das -Gen des Schilddrüsenhormonrezeptors. Eines der Nukleotide wird durch ein anderes Nukleotid ersetzt, was dazu führt, dass die Aminosäure an der entsprechenden Position im Schilddrüsenhormonrezeptor durch eine andere Aminosäure ersetzt wird, was eine abnormale Funktion des Rezeptors verursacht oder mehrere Basenpaare oder ein einzelnes Nukleosid löscht Säuredeletion oder Nukleotidinsertion oder mehrere Basenkopien usw., Punktmutationen erscheinen im mittleren und im Hydroxylterminal des T3-Kernrezeptors und der T3-Bindungsregion, was zu einer verminderten Hormon- und Rezeptoraffinität führt, und die Patienten sind meist heterozygot Das heißt, solange es eine Punktmutation im T3-Kernrezeptor--Allel gibt, ist diese autosomal dominant, und es gibt eine kleine Anzahl von Patienten mit systemischer Hormonresistenz. Das T3-Kernrezeptor--Gen ist weitgehend verloren, dh im Schilddrüsenhormonrezeptor-Gen. Ein Code, der das Aminosäurecodon zu einem Stoppcodon mutiert, wodurch der exprimierte Schilddrüsenhormonrezeptor das Codon vorzeitig stoppt und der Schilddrüsenhormonrezeptor einige seiner Aminosäuren verliert. Die Basalsäuredeletion kann einfach oder mehrfach sein und erscheint in der Empfänger-DNA-Bindungsregion und der T3-Bindungsregion, und der Patient ist homozygot, dh das Gen muss gleichzeitig mit den beiden Allelen deletiert werden, und das genetische Muster ist Eine autosomal rezessive Vererbung, die klinisch durch Diversität gekennzeichnet ist, kann eher auf die Variabilität von Genmutationen oder -deletionen als auf die Diversität der Rezeptorenzahlen zurückzuführen sein, und es wurden selten Schilddrüsenhormonrezeptor-Alpha-Genmutationen berichtet.

Mutationen im 2-Gen des T3-Kernrezeptors wurden auch bei Patienten mit selektivem Hypophysenwiderstand gefunden.Dieses Gen ist nur in der Hypophyse und einigen Nervengeweben verteilt, sodass in der Klinik nur eine Hypophysenresistenz auftritt.Ein weiterer Grund ist die Dejodierung von T4 in der Hypophyse. Die spezifische Typ II-5'-Deiodinase von R ist defekt und weist eine Resistenz gegenüber Hypophysengewebe auf.

Unter dem Mikroskop wurden keine Anomalien in den Chromosomen gefunden, und Anomalien traten auf molekularer DNA-Ebene auf. Im Allgemeinen ist die Pathogenese von SRTH auf molekularer Ebene, was eine typische Rezeptorerkrankung ist.

Es gibt nur wenige pathologische Veränderungen bei SRTH-Patienten: Aus der Muskelbiopsie eines Patienten wurde unter dem Elektronenmikroskop eine mitochondriale Schwellung ähnlich wie bei einer Schilddrüsenüberfunktion beobachtet, Hautfibroblasten wurden mit Toluidinblau angefärbt und unter dem Lichtmikroskop wurden mäßige bis schwere heterochromatische Färbungen festgestellt. Dies wird auch durch die Ablagerung von extrazellulärer Substanz in der Haut von Hypothyroidödemen verursacht.Bei SRTH kann diese Leistung durch eine Abnahme der Wirkung von Schilddrüsenhormonen im Hautgewebe verursacht werden.Die Therapie mit Schilddrüsenhormonen führt nicht zum Verschwinden der gefärbten Zellen von Fibroblasten bei SRTH-Patienten. Bei einer Biopsie oder Operation zur Gewinnung des Schilddrüsengewebes des Patienten wird das Follikelepithel mit unterschiedlich starker Hyperplasie und unterschiedlicher Größe, einige Patienten mit adenomatoidem Kropf oder gliaartigem Kropf oder normalem Schilddrüsengewebe beobachtet.

Prävention des Schilddrüsenhormonresistenzsyndroms

Die Krankheit ist autosomal-dominant und sollte für Frauen im gebärfähigen Alter mit familiärer Vorgeschichte, vorzugsweise Familienplanung oder Geburtenkontrolle, erzogen werden. Intrauterine Diagnostik von Schwangeren mit chromosomal erkrankten Kindern und von Schwangeren mit spontanem Spontanabbruch und Totgeburt, Beachtung des Umweltschutzes, Stärkung der Arbeitsschutzüberwachung (siehe Strahlengenetik), genetische Beratung und aktive Förderung der Eugenik Gute Arbeit in der medizinisch-genetischen Beratung für Ehe und Geburt zu leisten, altersgerechte Geburten und Familienplanung zu vermeiden und zu fördern.

Komplikationen des Schilddrüsenhormonresistenzsyndroms Komplikationen, neurologische Taubheit

Die refraktäre Schilddrüsenhormon-Erkrankung stellt eine erbliche Rezeptorerkrankung dar. Es gibt keine spezifische Behandlung. Aufgrund der unterschiedlichen klinischen Klassifizierung ist das Ansprechen der Behandlung inkonsistent. Die meisten Kliniker sind im Allgemeinen der Ansicht, dass die refraktäre Wirksamkeit des Hypophysen-Schilddrüsenhormons besser ist und einige Ziele. Die Gewebebehandlung der Schilddrüsenhormonresistenzerkrankung ist schwieriger und die Früherkennung des Schilddrüsenhormonresistenzsyndroms schwieriger. Daher sollte die Familienanamnese von Neugeborenen umfassend untersucht werden, insbesondere bei Patienten mit geistiger Behinderung, Heiserkeit und abnormaler Körpergröße. Es sollte angemerkt werden.

Symptome des Schilddrüsenhormonresistenzsyndroms Häufige Symptome Verstopfung durch Blähungen Augapfel Tremor Kropf Tachykardie Schleimhautödem Hypothyreose Niedrigere Glukokortikoidsekretion

Die Krankheit tritt hauptsächlich bei Jugendlichen und Kindern auf und tritt bei Männern und Frauen mit einer Inzidenz von 1,2: 1 auf.

1. Systemische Schilddrüsenhormon-Refraktärkrankheit: Hypophyse und umgebendes Gewebe sind betroffen, dieser Typ kann in Schilddrüsenfunktionskompensationsnormaltyp und Hypothyreose-Typ unterteilt werden.

(1) Kompensatorischer normaler Typ: Meist familiärer Beginn, einige sind sporadisch, der Typ ist milder, Familienerhebungen sind meist nicht nahezu verheiratet, autosomal dominantes Erbe, Hypophyse und umgebendes Gewebe dieses Patiententyps Die Schilddrüsenhormonresistenz oder Unempfindlichkeit ist mild, der Schilddrüsenfunktionsstatus wird durch hohe T3, T4 ausgeglichen, kann normalen Zustand beibehalten, keine klinischen Manifestationen von Hyperthyreose, normale Intelligenz, keine Taubheit, keine Verzögerung der Entwicklung der Knochensehnenheilung, kann aber unterschiedlich sein Der Grad der Kropfbildung und Ossifikation Zentrum verzögerte die Leistung, die Blut-Schilddrüsenhormon-Konzentration (T3, T4, FT3, FT4) erhöht, TSH erhöht oder normal, TSH wird durch hohe T3 und T4 nicht gehemmt.

(2) Hypothyreose: Dieser Typ ist gekennzeichnet durch erhöhte Schilddrüsenhormonspiegel im Blut und klinische Manifestationen einer Hypothyreose, meist autosomal-rezessiven Vererbung, die durch mangelnde Intelligenz, schlechte Entwicklung und möglicherweise Knochenreife gekennzeichnet ist Leistung, ein wenig farbähnliche Knochen, Knochen sind rückständig und können Anomalien wie Pterygopalatine, Wirbelsäulendeformität, Hühnerbrust, vogelähnliches Gesicht, Schulterblattschädel und vierter Mittelhandknochen aufweisen. Einige Patienten haben möglicherweise immer noch angeborene Heiserkeit und weniger Bewegung. Anomalien wie Betäubung und Nystagmus können einen Kropf aufweisen, die Blutspiegel von T3, T4, FT3 und FT4 sind erhöht, die TSH-Sekretion wird durch T3 nicht gehemmt, TSH wird durch TRH verstärkt und diese Art von Hypothyreose und Legasthenie Es gibt einen Unterschied bei Schleimhautödemen.

2. Selektive Hypophyse Schilddrüsenhormon Refraktärkrankheit: Dieser Typ ist durch Hypophysenbeteiligung gekennzeichnet, keine Reaktion auf Schilddrüsenhormon, während der Rest des peripheren Gewebes nicht müde ist, kann auf Schilddrüsenhormone normal reagieren, seine klinischen Manifestationen sind Schilddrüsenüberfunktion, aber TSH Das Niveau ist auch höher als normal und es gibt keine Hypophysensekretion von TSH-Tumor, dieser Typ kann in die folgenden 2 Typen unterteilt werden.

(1) Autonomer Typ: Entsprechend der Reaktivität von TSH gegenüber TRH und T3, T4 ist dieser TSH-Typ erhöht, Hypophysen-TSH reagiert nicht offensichtlich auf TRH, hoher T3-Spiegel, T4 hemmt die TSH-Sekretion nur geringfügig, Dexamethason ist nur schwach Reduzieren Sie die TSH-Sekretion, so genannte autonome, aber keine Hypophysentumoren, Patienten mit Kropf und Hyperthyreose klinischen Manifestationen, aber keine neurologische Taubheit, Osteophyten können verzögert werden, können auch Kleinwuchs, schlechte Intelligenz, schlechte Berechnung und andere Knochen sein Dysplasie.

(2) Partieller Typ: Klinische Manifestationen können mit dem autonomen Typ identisch sein, sind jedoch nicht so offensichtlich wie der autonome Typ. Die klinischen Manifestationen können Schilddrüsenüberfunktion sein und TSH ist erhöht. Hypophysen-TSH reagiert auf TRH und T3, seine Reaktivität kann jedoch teilweise T3 sein. Und T4-Hemmung kann dieser Typ auch Cystineurie haben.

3. Selektives peripheres Gewebe bei Schilddrüsenhormon-Refraktärkrankheit: Dieser Typ ist dadurch gekennzeichnet, dass das umliegende Gewebe nicht auf Schilddrüsenhormon anspricht oder unempfindlich ist, die Hypophyse jedoch nicht betroffen ist, die normale Reaktion auf Schilddrüsenhormon, klinische Manifestationen von Kropf, keine Heiserkeit und Veränderungen der Osteophyten, obwohl normales Schilddrüsenhormon und normales TSH, aber klinische Manifestationen von Hypothyreose, Bradykardie, Ödemen, Müdigkeit, Blähungen und Verstopfung usw., Patienten mit dieser Art von Schilddrüsenpräparaten können nach der größeren Dosis gelindert werden, weil Aufgrund seiner Schilddrüsenfunktion und des normalen TSH-Spiegels wird dieser Patiententyp klinisch häufig übersehen oder falsch diagnostiziert.

Die klinischen Manifestationen der Krankheit sind komplex und die allgemeinen Untersuchungsbedingungen im Krankenhaus sind begrenzt oder schlecht bekannt. Daher kommt es bei der Diagnose häufig zu Verzögerungen oder Fehldiagnosen. Wenn die Krankheit diagnostiziert wird, ist der Kropf des Patienten meistens Io oder IIo, die Serum-T3-, T4-Spiegel sind erhöht und die klinischen Manifestationen sind erhöht Wenn die Schilddrüsenfunktion normal ist oder eine Schilddrüsenunterfunktion vorliegt, sollte die Möglichkeit einer Erkrankung in Betracht gezogen werden, zum Beispiel begleitet von familiären Erkrankungen, erhöhten oder normalen TSH-Spiegeln, geistiger Behinderung, verzögertem Kalluswachstum, gefärbten Knochen, angeborener Heiserkeit, Negativer Perchlorat-Test und TGA- und TMA-Negativ sind typischere refraktäre Erkrankungen des Schilddrüsenhormons.

Untersuchung des Schilddrüsenhormonresistenzsyndroms

1986 wurden nukleare T3-Rezeptoren (TRs) mit molekularbiologischen Methoden kloniert, und seitdem hat die Erforschung von TRs rasante Fortschritte gemacht, und die Pathogenese wurde weiter erläutert.Diese Krankheit hängt mit TRs-Defekten zusammen und ihre Defektmanifestationen sind vielfältig. Es kann zwei Arten von TRs in der Krankheit geben: Der abnormale Rezeptor kann die Synthese des T3-Rezeptorkomplexes und der Chromatin-DNA hemmen Der Ta-Wert von Lymphozyten in Kombination mit Schilddrüsenhormon ist normal, aber die Bindungskapazität nimmt ab, was darauf hindeutet, dass familiäre biochemische Defekte vorliegen können Es handelt sich um einen Mangel an TRs-Protein.Einige Patienten haben keine Lymphozyten oder Fibroblasten, abnormale TRs, schließen jedoch andere Zieldrüsengewebe von Patienten mit dieser Krankheit, wie Hypophyse, Leber, Niere, Herz, Haut und andere Defekte mit TRs, nicht aus. Es ist möglich, dass der Defekt nicht auf der Rezeptorebene, sondern auf der Postrezeptorebene liegt. Die aktuelle Forschung ist auf der genetischen Ebene angelangt und seine Pathogenese hängt mit molekularen Defekten und der Art der Mutation zusammen, wie z Die Rezeptorgenveränderung des Patienten erscheint auf TR, und es wurde keine TR-Genanomalie gefunden, was darauf hinweist, dass eine einzelne Punktmutation des Allels die Krankheit verursachen kann. Aufgrund der vielschichtigen Dysregulation der TRs-Genexpression tritt sie auf der Ebene der Rezeptormoleküle auf und stellt eine typische Rezeptorerkrankung dar. Daher sind Labortests für die Diagnose dieser Krankheit sehr wichtig und erfordern Molekularbiologie. Laborbedingungen lernen.

1. Radioimmunoassay zum Nachweis der Schilddrüsenfunktion: T3-, T4-, FT3-, FT4-, TSH-, TBG-, TRH-Stimulationstest usw. T3, T4 können strukturell normal und immunologisch aktiv sein und ihr Wert ist oft mehr als dreimal normal.

2. Der PBI-Wert stieg an, der BMR war normal, der Perchlorattest war negativ und die 131I-Jodaufnahmerate war normal oder erhöht.

3. LATS-negativ im Blut, TGA (-), TMA (-).

4. Chromosomentests weisen Auffälligkeiten auf.

5. DNA, nuklearer T3-Rezeptor (TRs), TR-Gen, TR-Nachweis, TR-Genpunktmutation, Basensubstitution erfolgen im mittleren und Hydroxyende der T-Bindungsregion von TR, dh Exon 6,7,8 Andererseits hat der Rezeptor eine verminderte Affinität zu T3.Einige Patienten sind autosomal rezessiv vererbt.Die Genanalyse ergab, dass das TR-Gen in großen Stücken deletiert wurde und die Empfänger-DNA-Bindungsregion und die T3-Bindungsregion erschienen.Die Patienten waren alle homozygot und nur eine Mitglieder der heterozygoten Familie der TR-Alleldeletionen entwickeln keine Krankheit.

6. Röntgenosteophytenuntersuchung: Es kommt häufig zu einer verzögerten Entwicklung der Epiphyse, der Knöchelfarbe und anderer Osteophyten.

7. Schilddrüsen-B-Ultraschall: Um den Grad der Schilddrüsenvergrößerung mit oder ohne Knötchen zu verstehen.

8. Andere Messungen: wie Harn-Cystin-Bestimmung, biochemischer Nachweis wie 5'-Deiodinase.

Diagnose und Differenzierung des Schilddrüsenhormonresistenzsyndroms

Differentialdiagnose

Die Differentialdiagnose sollte Morbus Basedow, knotige Hyperthyreose mit Hyperthyreose, hereditäre und erworbene Schilddrüsenglobulinämie, TSH-Sekretionssyndrom der Hypophyse, Kretinismus oder einige Pendred-Syndrome usw. ausschließen, andere müssen ebenfalls nachweisen Es gibt keine T4-T3-Transformationsstörung, da bei einigen Patienten mit nicht an Schilddrüsenerkrankungen erkranktem Syndrom die Umwandlung von T4 in T3 abnimmt, wodurch die TT4- oder FT4-Werte im Serum erhöht werden, T3 jedoch niedrig ist. Eine erhöhte Bindung von erblichem Serumalbumin an T4 führt zu einem Anstieg von T4, aber normalem T3. In seltenen Fällen stört die endogene Produktion von T4- oder T3-Antikörpern die T4- oder T3-Bestimmung und führt zu einem falschen Anstieg von T4 oder T3.

1. Hyperthyreose: T3, T4, FT3, FT4, rT3 sind bei allgemeiner Hyperthyreose erhöht und TSH ist häufig erniedrigt, während TSH-Werte bei Patienten mit Schilddrüsenhormon-Refraktärkrankheit signifikant erhöht sind.

2. Hypophysen-Hyperthyreose: Hypophysen-Hyperthyreose ist eine Hypophysen-Hyperthyreose, bei der TSH von Hypophysen-Tumoren sezerniert und von klinischer Hyperthyreose begleitet wird. TSH kann durch T3 und T4 inhibiert werden und wird nicht durch TRH-exzitatorische Effekte beeinflusst. Eine Regulation, hauptsächlich für Autoregulation und Sekretion, eine Gehirn-CT-Untersuchung und eine MRT-Keilbeinuntersuchung, kann Hypophysentumore oder Mikroadenome aufdecken, und eine allgemeine Hyperthyreose ist eine Autoimmunkrankheit, die unterschiedlich diagnostiziert werden kann.

3. Hereditäre oder erworbene Schilddrüsenbindungsproteinose: Schilddrüsenbindungsprotein enthält Schilddrüsenbindungsglobulin (TBG), Schilddrüsenbindungspräalbumin (TBPA) und Albumin, von denen TBC am häufigsten kombiniert wird. Der TBG-Spiegel ist erhöht und vieles mehr T3, T4 nahmen zu, während die FT3, FT4-Werte normal waren.

4. Kropf - Inhaftiertes Syndrom (Pendred-Syndrom): Diese Krankheit hat drei Hauptmerkmale: familiärer Kropf, angeborene neurologische Taubheit und Perchloratfreisetzungstest positiv, ist eine autosomal rezessive Erbkrankheit, die Hauptdefekte Es ist der Mangel und die Verringerung der Peroxidase in der Schilddrüse, was zu einer unzureichenden Synthese des Schilddrüsenhormons führt. Der kompensatorische Kropf und die Schilddrüsenfunktion können normal sein. Der 131I-Test kann eine mäßige Schilddrüsenüberfunktion aufweisen, die sich vom refraktären Schilddrüsenhormon unterscheidet. Differentialdiagnose.

5. Kretinismus (kleine Beschwerden): Je häufiger ein endemischer Kropf- oder Jodmangel auftritt, desto schwerwiegender ist die Erkrankung und desto häufiger kommt es aufgrund wirksamer Präventions- und Bekämpfungsmaßnahmen zu einer häufigen Erkrankung. Gegenwärtig ist die Inzidenzrate stark reduziert.Die Dysplasie wird durch die Entwicklungsdifferenzierungsstörung des Zentralnervensystems des Fötus und des Kleinkindgehirns verursacht, die durch die Embryonalperiode des Fötus und den postnatalen Jodmangel und die Hypothyreose während der Schwangerschaft verursacht wird. Symptome sind selten, es kann keine Epidemie usw. zur Differentialdiagnose herangezogen werden.

Die Differentialdiagnose der refraktären Schilddrüsenhormonerkrankung und anderer Erkrankungen beruht hauptsächlich auf molekularbiologischen Techniken: Der Schilddrüsenhormonrezeptor, der Rezeptor und seine genetischen Strukturanomalien und -defekte wurden auf molekularbiologischer Ebene bestätigt, was beweist, dass es sich um einen typischen Rezeptor handelt. Die Krankheit ist die wichtigste.

Wenn molekularbiologische Methoden verwendet werden, um nachzuweisen, dass das Schilddrüsenhormonrezeptor-Gen eine Mutation aufweist oder die Schilddrüsenhormonrezeptor-Affinität verringert ist, ist dies für die Diagnose dieser Krankheit förderlicher Es ist eine Beratung mit Familienmitgliedern, die an Wachstum und / oder geistiger Behinderung leiden.

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