Fibrinólise primária

Introdução à fibrinólise primária A fibrinólise primária (fibrinólise primária), também conhecida como fibrinólise primária, é devida a um aumento anormal da atividade do sistema fibrinolítico, levando à destruição prematura e excessiva da fibrina e / ou à extensa degradação dos fatores de coagulação, como o fibrinogênio, e O sangramento é um tipo de hiperatividade fibrinolítica (fibrose). Conhecimento básico A proporção de doença: 0,002% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: hemorragia intracraniana, sangue nas fezes, hematúria

Causa de fibrinólise primária

(1) Causas da doença

Em teoria, a principal diferença entre a fibrinólise primária e a fibrinólise secundária é que a primeira produz apenas uma grande quantidade de plasmina, principalmente devido ao aumento do ativador do plasminogênio, enquanto a última é produzida em grandes quantidades de trombina. Com base na formação de enzimas fibrinolíticas, de fato, o verdadeiro significado da fibrinólise primária é muito raro, a fibrinólise primária pode ser dividida em duas congênitas e adquiridas, clinicamente a maioria.

1. A anti-plasmina α2 congênita (α2AP) não tem uma doença hemorrágica autossômica recessiva rara Desde o primeiro relato em 1989, apenas 10 casos foram relatados, devido à função plaquetária normal e ao teste de coagulação sanguínea. Os médicos raramente pensam nessa doença, e os pacientes homozigotos geralmente são completamente deficientes em antígeno e atividade de α2AP.

2. Existem apenas alguns relatos de deficiência congênita do inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), que pode ser resumida nos seguintes tipos:

(1) O nível de antígeno PAI-1 é normal, mas não tem atividade: Em 1989, Sehleef et al relataram o primeiro paciente do sexo masculino de 76 anos que sofreu trauma repetido e sangramento no período pós-operatório. A concentração de fibrinogênio é normal, mas o tempo de lise da euglobulina é encurtado, o nível sérico de antígeno PAI-1 é normal, a atividade é reduzida e o ativador de plasminogênio tecidual (t-PA) ligado a PAI-1 no sangue total e soro Níveis reduzidos de plasminogênio sérico e α2AP são baixos, neste caso é o único caso de nível de antígeno PAI-1 normal relatado, mas defeitos funcionais.

(2) Falta de antígeno e atividade do PAI-1: Em 1992, Fay e colaboradores relataram o caso de uma menina de 9 anos que repetiu pequenos traumas e sangramento pós-operatório aos 3 anos de idade e seu avô e avô tiveram experiências semelhantes, coagulação e função plaquetária. Normal, nível de α2AP é normal, nível de antígeno de t-PA no plasma é normal, antígeno de PAI-1 e atividade no plasma e plaquetas não são detectadas, análise de seqüência de DNA mostra TA na extremidade 3 'do exon 4, para que apareça O código de terminação e anormalidade da estrutura gênica tornam o RNA extremamente instável.Em comparação com o tipo selvagem PAI-1, a molécula de proteína sintetizada tem 169 aminoácidos deletados no terminal C, incluindo o arginina ativo ativo 346 -metionina 347, e o paciente é homozigoto. Quatro de seus pais e seis irmãos eram heterozigotos, mas nenhum deles apresentava sangramento.

(3) O antígeno PAI-1 e a atividade plasmática estão ausentes, mas o antígeno PAI-1 e a atividade nas plaquetas são normais ou parcialmente deficientes Dieval e cols Em 1991, foi relatado um paciente de 36 anos de idade com repetido trauma menor e sangramento pós-operatório da infância. O ácido capróico pode corrigir sangramentos, coagulação e testes de função plaquetária são normais, apenas os níveis de fibrinogênio são baixos, o tempo de lise de euglobulina é reduzido, os níveis de plasminogênio, α2AP e D-dímero são normais, complexo plasmina-α2AP Negativo, os níveis de antígeno t-PA são normais, mas a atividade é elevada, e quase todo o t-PA está em forma livre, raramente formando um complexo com antígeno PAI-1 e PAI-1 e sua atividade não é detectada no plasma, mas nas plaquetas O antígeno e atividade do PAI-1 são normais e o PAI-1 pode ser liberado quando agregados plaquetários, sugerindo que PAI-1 no plasma e plaquetas têm características diferentes e o PAI-1 nas plaquetas é insuficiente para manter a hemostasia normal. Uma pequena quantidade de PAI-1 altamente ativo no plasma é necessária para a hemostasia normal.Em 1993, Lee et al relataram um caso de homem de 63 anos que repetiu episódios de hemorragia e atraso no sangramento desde a infância.Todos os testes de coagulação de rotina eram normais, exceto DIC, deficiência de α2AP Ou fibrinogenemia anormal, o antígeno PAI-1 e atividade do plasma do paciente estão faltando, o nível de antígeno PAI-1 e atividade em plaquetas é de cerca de 1/2 do normal, baixa concentração de PAI-1 no plasma não é suficiente A neutralização do t-PA na circulação sanguínea causou atividade normal, mas aumentada, do antígeno t-PA, levando à hiperfibrinólise.A investigação de sete membros da família do paciente indicou que a deficiência de PAI-1 era hereditária autossômica.

3. Aumento do ativador congênito do plasminogênio Não há relato de elevação dos níveis congênitos de u-PA Os níveis congênitos de t-PA são raros e o tipo genético não é claro Booth e cols relataram um paciente do sexo masculino em 1983. Ele sofreu sangrações sà © rias após cirurgia, como pequenos traumas e extracçà £ o dentária, e acabou morrendo de hemorragia intracraniana espontà ¢ nea aos 46 anos de idade. O fator de coagulaçà £ o do paciente e a funçà £ o plaquetária estavam normais.

4. Terapia trombolítica Se o t-PA, a uroquinase ou o excesso de estreptoquinase podem causar complicações hemorrágicas, isto é devido à produção excessiva de fibrinogênio no ciclo de degradação da plasmina causando fibrinólise primária.

Doença hepática grave (35%):

É a causa mais comum de fibrinólise primária.Em doença hepática grave, especialmente quando se desenvolve em cirrose, algumas proteínas relacionadas fibrinolíticas, como o plasminogênio e α2AP, podem ser significativamente reduzidas, o que pode ser devido à síntese de proteínas. Além disso, em condições normais, o fígado pode remover os complexos t-PA, u-PA e t-PA-PAI-1 Na ​​cirrose, os níveis plasmáticos de t-PA e u-PA são causados ​​pela depuração deficiente. Os níveis elevados de PAI-1 são reduzidos, o que pode explicar em parte porque o plasminogênio é reduzido na cirrose, mas a fibrinólise é aumentada.

Tumor (20%):

Adenocarcinoma (especialmente câncer de próstata, câncer de pâncreas), leucemia promielocítica aguda (APL) e outras células tumorais podem liberar o ativador do plasminogênio, dos quais o u-PA é comum, essa fibrinólise espontânea das células tumorais A atividade pode promover a fibrinólise primária, produzir uma grande quantidade de plasmina, consumir α2AP e detectar o complexo α2AP da plasmina na circulação.

Cirurgia e trauma (15%):

Próstata, pâncreas, útero, ovário, placenta, pulmão, tireoide e outros tecidos contêm abundante t-PA.Quando tumores ocorrem nestes órgãos, trauma ou cirurgia, a fibrinólise é induzida pela liberação de t-PA no sangue. Trauma e cirurgia podem causar fibrinólise devido à liberação de u-PA no sangue Alguns venenos têm ativação direta da fibrinólise, ou têm atividade proteolítica, que pode alterar o fibrinogênio degradando o fibrinogênio e diminuindo os níveis de α2AP. A atividade sistêmica, quando submetida a uma mordida, pode aparecer rapidamente com sangramento severo.

Outros (10%):

O líquido amniótico tem forte atividade pró-coagulante e fibrinolítica.Em embolia do líquido amniótico, a hemorragia pode ser causada pela fibrinólise.É dito que a circulação extracorpórea pode induzir a fibrinólise primária.O mecanismo é desconhecido, e pode ser a circulação extracorpórea. Equipamentos, superfície anormal de vasos sanguíneos e fluxo sanguíneo acelerado ativam o sistema fibrinolítico, hipotensão e choque causados ​​por várias razões, estase sanguínea e hipóxia tecidual podem promover a liberação de t-PA das células endoteliais, o que também leva à fibrinólise. Causa possível.

(dois) patogênese

Devido à perda da inibição de α2AP, a atividade da plasmina no corpo aumenta anormalmente, e o trombo hemostático se dissolve prematuramente, levando à tendência ao sangramento.Uma vez sangramento, geralmente é mais pesado, principalmente traumático ou sangrando várias horas após a cirurgia, espontaneamente de sangue, pacientes heterozigotos A maioria deles é assintomática ou apenas levemente hemorrágica, e há relatos de anormalidades nas moléculas de α2AP, ou seja, o nível antigênico de α2AP no plasma é normal, mas sua atividade de inibir a plasmina é reduzida.Os estudos biológicos moleculares mostraram que esta é uma mutação genética que faz a atividade de α2AP. Uma alanina foi inserida nos 10 resíduos de aminoácidos no N-terminal do centro, de modo que α2AP não tem mais atividade anti-plasmina, e se torna um substrato para a plasmina.As manifestações clínicas são propensas a hematomas na pele e sangramento prolongado no pós-operatório. .

O ativador do plasminogênio no sangue é significativamente elevado.Esse ativador é semelhante ao t-PA fisiológica e imunologicamente.Embora não seja detectada plasmina livre no sangue, a fibrinólise pode sempre ser detectada no sangue. Enzima-α2AP complexo, nível de antígeno PAI-1 no plasma é normal, mas limitado à tecnologia atual, a atividade de PAI-1 não é medida, o sangue circulante do paciente continua a ter fibrina ou fibrinogênio dissolução, seu coágulo de sangue total Dissolvidos em 6h, os níveis de fibrinogênio diminuíram, os níveis de antígeno associado ao fibrinogênio continuaram a aumentar significativamente, e quando o t-PA estava anormalmente elevado, dissolução prematura da fibrina e degradação do fibrinogênio devido à formação maciça de plasmina Causas de sangramento.

A maioria dos estudiosos acredita que o sangramento APL é causado principalmente por DIC e fibrinólise secundária, mas alguns autores mostraram que, embora os pacientes com APL tenham hemorragia grave, não há evidências definitivas de formação de trombina e consumo massivo de fatores de coagulação, como o fibrinogênio. Eles acreditam que, embora as células leucêmicas possam liberar substâncias com atividade pró-coagulante, a coagulação intravascular não é grave, portanto o consumo de fatores de coagulação como o fibrinogênio não se torna a causa direta do sangramento. A evidência laboratorial de dissolução, além disso, ao contrário da fibrinólise secundária DIC, a formação de plasmina em pacientes APL é principalmente relacionada ao u-PA, enquanto o primeiro é principalmente devido a danos nas células endoteliais, uma grande quantidade de t-PA liberada no sangue. Além da liberação de u-PA, as células promielocíticas APL liberam elastase leucocitária que inativa o α2AP.

Prevenção primária de fibrinólise

Controle ativamente a doença primária e reduza os fatores predisponentes. Preste atenção ao descanso, trabalho e descanso.

Complicações da fibrinólise primária Complicações, hemorragia intracraniana, hematúria

Sem complicações.

Sintomas de fibrinólise primária Sintomas comuns Hemorragia uterina anormal Hemorróidas Hemorróidas Sangramento Hemorragia Hemorragia da pele Após a extração dentária Hemorragia não é hemoptise hemorrágica Hemorragia vaginal sanguínea Hemorragia interna

Principalmente por hemorragia, principalmente hemorragia traumática espontânea ou menor em todo o corpo, é caracterizada por estagnação da pele e grandes equimoses.O local da punção, ferida cirúrgica e dente escorrendo após a extração do dente são frequentemente acompanhados de sangramento da mucosa. Nariz sangramento, sangramento nas gengivas, casos graves podem ter sangramento visceral, tais como: hematêmese, sangue nas fezes, hemoptise, hematúria, sangramento vaginal e até mesmo hemorragia intracraniana.

Além do desempenho de sangramento, os pacientes com fibrinólise primária adquirida apresentam as manifestações clínicas correspondentes à doença primária, sendo que os pacientes com fibrinólise primária congênita frequentemente apresentam sangramento traumático ou pós-operatório repetido. O paciente tinha um histórico familiar de sangramento anormal.

Exame de fibrinólise primária

1. Teste de triagem comum para fibrinolíticos

(1) Tempo de dissolução do coágulo de sangue total: O teste mais simples para detectar o aumento da atividade fibrinolítica Em circunstâncias normais, o coágulo sanguíneo pode encolher em 48 horas a 37 ° C, mas não há sinais de dissolução, se coágulos sanguíneos dentro de 8 horas A presença de lise indica um aumento na atividade fibrinolítica sistêmica, mas este método não distingue a fibrinólise por causa dos altos níveis de ativador de plasminogênio ou plasmina livre no plasma.

(2) euglobulin tempo de dissolução do coágulo: euglobulin contém fibrinogênio, plasminogênio, ativador de plasminogênio e outros componentes ativos do sistema fibrinolítico, contendo apenas uma pequena quantidade de PAI-1, basicamente, não produz inibição Função, em circunstâncias normais, o tempo de dissolução do coágulo de euglobulina é> 90min, e a fibrinólise pode ser encurtada significativamente.Se uma baixa concentração de ácido aminocapróico é adicionado ao ensaio, ele pode inibir o ativador de plasminogênio, mas não inibe o livre A plasmina, portanto, se o encurtamento do tempo de dissolução do coágulo de euglobulina for corrigido após a adição de ácido aminocapróico, indica que a fibrinólise pode ser causada por um aumento no ativador de plasminogênio, e se não puder ser corrigida, sugere plasmina livre. Aumentar

(3) Teste de dissolução da placa de fibrina: O plasma de teste é adicionado à placa de fibrina, e após a incubação, a área onde a placa de fibrina é dissolvida é comparada com o plasma humano normal, pode ser julgado se há ou não fibrinólise, se na fibra A adição ou ausência de plasminogênio na placa de proteína também pode distinguir se a fibrinólise é causada por um aumento no ativador de plasminogênio ou um aumento na plasmina livre.Além disso, a placa de fibrina aquecida também pode ser usada para identificar O princípio é que o ativador do plasminogênio não é resistente ao calor.

As vantagens dos três testes acima são que a operação é simples, e é possível indicar se há fibrinólise sistêmica em poucas horas.Os dois últimos métodos podem ser melhorados para determinar se o ativador do plasminogênio está aumentado ou se a plasmina livre está aumentada. No entanto, nenhum dos três métodos pode ser confirmado como fibrinólise primária ou secundária.

2. Testes de laboratório que refletem a produção de plasmina

(1) Determinação da plasmina: É difícil detectar a plasmina livre no sangue circulante Apenas em alguns casos, como a embolia do líquido amniótico, quando uma grande dose de ativador do plasminogênio é injetada, ela é produzida em um curto espaço de tempo. A plasmina pode exceder a capacidade de inibição de α2AP na circulação para detectar a plasmina livre.

(2) Determinação do plasminogênio: Quando a plasmina ativa é produzida no organismo, os níveis plasmáticos de plasminogênio são significativamente reduzidos.

(3) Determinação do complexo α2AP da plasmina: α2AP é o principal inibidor da plasmina, que pode rapidamente formar um complexo com a plasmina produzida na circulação sanguínea.Em circunstâncias normais, existe apenas uma quantidade mínima de plasmina α2AP na circulação. Compostos, se significativamente aumentados, são fortes evidências da produção de plasmina.

(4) Determinação de α2AP: Quando uma grande quantidade de plasmina é produzida no corpo, α2AP no plasma é reduzido devido ao consumo.Neste momento, é necessário excluir a presença ou ausência de síntese de α2AP, que é importante para o diagnóstico de α2AP congênita, se a função de síntese é normal. Quando o episódio de fibrinólise cessa ou o ativador de plasminogênio é interrompido, α2AP pode subir rapidamente para o normal dentro de 48 horas.

(5) Determinação dos produtos da degradação da fibrina (FDP): FDP é um produto da degradação fibrinolítica da fibrina e / ou do fibrinogénio, pelo que um aumento do FDP indica a formação de uma nova enzima fibrinolítica. Fácil de fazer, mas não consegue distinguir entre produtos de degradação do fibrinogênio e produtos de degradação da fibrina.

3. A determinação do ativador do plasminogênio e dos inibidores do ativador do plasminogênio, incluindo a determinação de antígenos e atividades como t-PA, u-PA e PAI-1, é particularmente importante para o diagnóstico de fibrinólise congênita.

4. Outros exames de tempo de trombina (TT), tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) podem ser estendidos porque a plasmina pode degradar fibrinogênio, fator V e fator VIII, etc. Fator de coagulação, além disso, o FDP tem efeito anticoagulante.

De acordo com a condição, manifestações clínicas, sintomas, sinais, optar por fazer sangue, rotina de urina, ECG, B-ultra-som, raios-X, tomografia computadorizada, ressonância magnética e outros testes.

Diagnóstico e identificação de fibrinólise primária

Diagnóstico

O diagnóstico da fibrinólise primária requer uma análise abrangente das manifestações clínicas e exames laboratoriais, primeiro, deve-se determinar se há hiperfibrinólise e, então, se é fibrinólise primária.

A fibrinólise primária e a fibrinólise secundária ao DIC apresentam manifestações clínicas semelhantes, pois os indicadores laboratoriais não são claros, a taxa de diagnóstico clínico é limitada, acredita-se que a chamada fibrinólise primária seja baseada na ausência de trombina. Em termos de fibrinólise, seus indicadores laboratoriais ainda carecem de evidências bioquímicas Geralmente, a contagem de plaquetas, o teste de paracoagulação com protamina e os níveis de anticoagulase III são normais, indicando que a plasmina plasmática não está aumentada. Devido à atividade da trombina, ela é diferente da fibrinólise secundária à DIC, e a contagem de plaquetas no índice também está relacionada à doença primária, não a um índice específico.

Atualmente, o diagnóstico desta doença é baseado em manifestações clínicas, exames laboratoriais e exames assistidos por laboratório, análise abrangente e, agora, combinados com a literatura nacional e estrangeira relevante, resumidos a seguir.

Manifestação clínica

1 Existem doenças básicas que são fáceis de causar fibrinólise primária;

2 sintomas clínicos de sangramento, tais como: nariz, boca, trato digestivo, sangramento do trato urinário, local de punção e / ou sangramento de feridas cirúrgicas.

2. Exame laboratorial

1 conteúdo de fibrinogênio é significativamente reduzido;

2 tempo de dissolução da euglobulina é significativamente reduzido;

3 produtos de degradação (originais) de fibrina aumentaram;

4 plasminogênio plasmático diminuiu e a atividade da plasmina aumentou;

O 5α2-anti-plasmina é reduzido.

3. Inspeção auxiliar de laboratório

1 tempo de trombina, tempo de tromboplastina parcial, antitrombina III são normais;

2 péptido de fibrina B1 ~ 42 aumentado;

3 teste de indução de tempo de dissolução de euglobulina, tais como: A. braço de feixe 10 ~ 12min, B. injeção DDAVP (0,4μg / kg), dissolvido em 0,9% injeção de cloreto de sódio 50 ~ 100ml, injeção intravenosa em bolus 10 ~ 12min C. A injeção de adrenalina, um dos métodos acima, pode induzir a liberação de t-PA das células endoteliais vasculares locais, encurtando o tempo de dissolução da euglobulina e aumentando o antígeno e as partes vivas do t-PA plasmático.

Diagnóstico diferencial

As manifestações clínicas da fibrinólise primária e da fibrinólise secundária são muito semelhantes e as causas são praticamente as mesmas, sendo que a identificação das duas depende principalmente de exames laboratoriais, mas, no trabalho clínico, às vezes é difícil fazer identificação, muitas das chamadas A fibrinólise primária é na verdade fibrinólise secundária induzida por CIVD.

Em teoria, a fibrinólise primária tem apenas evidências experimentais de produção de plasmina, enquanto a fibrinólise secundária tem evidências experimentais de produção de trombina e plasmina. Os testes para geração de trombina e consumo de fator de coagulação devem ser normais, por exemplo, devido à ausência de geração patogênica de trombina, teoricamente, plasma 1 + 2 (produtos de degradação da ativação da protrombina) e peptídeo de fibrina A ( O fragmento produtor de fibrinogênio degradado pela trombina não aumentou, e o nível de antitrombina estava normal, o teste de para-coagulação de protamina foi negativo devido à ausência de formação de monômero de fibrina, a menos que a doença hepática fosse combinada, a contagem de plaquetas era normal Além disso, o dímero D é um fragmento produzido pela degradação fibrinolítica da fibrina, que reflete a formação da trombina e reflete a formação da plasmina, portanto, D-dímero na fibrinólise primária Não deve aumentar.

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