Deficiência hereditária de fibrinogênio

Introdução à deficiência hereditária de fibrinogênio A deficiência hereditária de fibrinogênio inclui fibrinogenemia e hipofibrinogenemia. A afibrinogenemia hereditária é uma doença muito rara que foi encontrada em cerca de 150 casos desde o primeiro relato de caso em 1920. A hipofibrinogenemia hereditária foi relatada pela primeira vez em 1935. Atualmente, cerca de 40 casos foram relatados na literatura. No entanto, muitas das chamadas hipofibrinogenemias são, na verdade, fibrinogenemia anormal com fibrinogênio circulante reduzido. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,0003% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: hemorragia intracraniana

Causa de deficiência hereditária de fibrinogênio

(1) Causas da doença

Principalmente autossômica recessiva ou deficiência de fibrinogênio hereditário dominante.

(dois) patogênese

O fibrinogénio é uma glicoproteína macromolecular contendo 2964 aminoácidos com um peso molecular de 340 000. Um dímero simétrico composto por cadeias polipeptídicas A, B, 3, ligadas por ligações dissulfureto intercadeia, ie, AαCys28, γCys8 e Cys9. (Aa, Bβ, γ) 2, (Aα, Bβ, γ) Além disso, uma ligação dissulfeto composta de AαCys36 em um monômero e outro monômero, CβC65, também desempenha um papel fundamental na formação de uma molécula de dímero.

As cadeias polipeptídicas Aα, Bβγ3 sintetizam suas proteínas precursoras (incluindo 19, 30, 26 peptídeos sinalizadores) no fígado por polirribossomas independentes, excisão de peptídeos sinalizadores no retículo endoplasmático rugoso, reação hidrofóbica e dissulfeto Após a formação da ligação e semelhantes, é dobrada, montada numa molécula dimérica madura e, finalmente, glicosilada e parcialmente fosforilada e segregada extracelularmente.

Na molécula de dímero de fibrinogênio maduro, a região central (região E) consiste no terminal amino de seis cadeias polipeptídicas, formando uma ligação dissulfeto (DSK), as duas regiões periféricas (região D) são compostas de cadeias B e γ O terminal carboxilo da cadeia �composto e a extremidade carboxilo da cadeia A? Dobrada de novo para participar na estrutura da regi� E. A regi� E e a regi� D est� ligadas por uma estrutura com bandas (regi� enrolada) e a regi� enrolada � formada pelas cadeias A ?, B? E? 3. A estrutura helicoidal alfa consiste de aproximadamente 110 resuos de aminoidos, e a ligao dissulfureto em ambas as extremidades da regi de espiral enrolada crica para a formao da estrutura dimica madura da molula de fibrinogio.

Na via comum da coagulação, a trombina cliva primeiro o fibrinogênio, dois aminoácidos da cadeia AαArgl6-Gly17 liberam um par de peptídeo de fibrina A (FPA), formando o monômero de fibrina I (FMI), reprocessando o fibrinogênio 2 O aminoácido Arg14-Gly15 da cadeia Bβ liberta um par de péptido de fibrina B (FPB) para formar o monómero de fibrina II (FM2), altura em que a estrutura molecular do fibrinogénio é alterada de (Aα, Bβ, γ) 2 ( α, β, γ) 2, expondo o sítio de polimerização do monômero de fibrina, formando um monômero de fibrina solúvel instável (SFM) através da ligação não covalente da região ED, da região DD e da borda, na ativação Sob a ação do fator de coagulação XIII (FXIIIa) e Ca2, os monômeros de fibrina (SFM) se ligam um ao outro para formar fibrina solúvel estável, e a formação de sangue é circundada por ele para formar um trombo hemostático firme.

O fibrinogênio também possui um sítio que se liga à glicoproteína GPIIb-IIIa da membrana plaquetária, mediando assim a agregação plaquetária e funciona sinergicamente como um efeito hemostático.

As cadeias polipeptídicas de fibrinogênio Aα, Bβ, γ3 são codificadas por três genes independentes FGA, FGB, FGG, respectivamente, concentrados na região de 4q28 ~ 4q31 cerca de 50 kb, e a ordem dos três genes de 5 'para 3' é Os genes FGG, FGA, FGB e FGA têm comprimento de 5,4 Kb. Sob condições fisiológicas, dois transcritos diferentes podem ser gerados devido a diferentes splicing na extremidade 3 ': 98% a 99% da população é dividida em 5 exons, e 1 % ~ 2% podem produzir transcritos αE de 6 exons. O gene FGB tem 8,2 kb de comprimento, com 8 exons e organizado em ordem inversa, o gene FGG tem 8,4 kb de comprimento e 10 exons.

Quando o fibrinogênio é reduzido e disfuncional, os genes do fibrinogênio estão presentes, mas a síntese do fibrinogênio, a secreção ou o tratamento intracelular do produto final são anormais, quando o fibrinogênio recém-sintetizado não é normalmente secretado. A retenção no retículo endoplasmático rugoso dos hepatócitos pode levar a doença hepática.

A exclusão do gene da cadeia Aα de camundongo em experimentos com animais pode resultar na deleção de todas as três fitas do fibrinogênio.Não há anormalidades óbvias no desenvolvimento embrionário dos camundongos knockout, mas há 1/3 dos camundongos no nascimento. Sangramento significativo ocorreu.O principal local de sangramento incluiu cavidade abdominal, pele e cavidade articular.Como o sangramento ocorreu no nascimento, ele pode ser controlado.Portanto, embora haja sangramento repetido, a maioria dos camundongos pode viver até a idade adulta, mas as fêmeas são pequenas. O rato foi incapaz de realizar uma gravidez normal.

Na verdadeira hipofibrinogenemia, os dois alelos de fibrinogênio do paciente são normais, em contraste, os dois genes sem fibrinogenemia são heterozigotos, um normal e outro Anormalidades, se fibrinogenemia ou hipofibrinogenemia, sistema de fibrinólise e outras vias de coagulação são completamente normais, não deve haver ativação no corpo para ativar o mecanismo de coagulação do sangue, o consumo de fibrinogênio ou degradação Além disso, os três genes independentes α, β e γ contidos no gene do fibrinogênio localizado no cromossomo 4 estão presentes em pacientes sem fibrinogenemia, levando ao mecanismo molecular livre de fibrinogênio. Não está totalmente claro que a fibrinogenemia seja uma doença hereditária autossômica recessiva, e muitos casos são causados ​​por parentes próximos.

A mutação genética mais comum que leva à fibrinogenemia é a mutação splicing do gene da FGA IVS4 + 1G> T, ou seja, a primeira base G do gene intrão 4 da FGA é substituída por T, alterando assim o íntron 4 A seqüência conservada da junção de junção 5 'afeta sua ligação ao U1snRNP, que finalmente leva ao processamento anormal do gene FGA.Instituto de Xangai de Hematologia, Shanghai Ruijin Hospital encontrou uma família de afibrinemia hereditária, gene FgFGA da família paterna. Na junção do sub-intrão 3, o AGTA ou GTAA é deletado, e os outros membros da família materna estão ausentes.O probando é um heterozigoto complexo dessas duas mutações.

A relação entre genótipo e fenótipo de fibrinogênio-free não é certa.Geralmente, quanto mais o gene fibrinogênio é truncado, menor o nível de fibrinogênio, resultando em baixa ou nenhuma fibrinogenemia, mas o mesmo Os genótipos também podem produzir diferentes fenótipos.Em geral, em alguns pacientes com fibrinogenemia, embora alguns testes de triagem, como APTT, tenham tempo de sangramento anormal óbvio, as manifestações clínicas de sangramento não são graves. Este fenômeno é consistente com o fenômeno observado em camundongos knockout de fibrinogênio, mas não há aumento significativo na probabilidade de aborto espontâneo em gestantes sem fibrinogenemia na clínica, e até mesmo trombose em alguns pacientes. O mecanismo pode estar relacionado à agregação anormal de plaquetas intravasculares.

Prevenção hereditária da deficiência de fibrinogênio

1. A ruptura da placenta e a hemorragia pós-parto também podem ser observadas nestas mulheres.Se não for dado tratamento alternativo, a maioria das mulheres sem fibrinogenemia terá um parto prematuro, e algumas podem estar no primeiro trimestre (as 3 primeiras). O aborto ocorre no mês e a suplementação de fibrinogênio pode ter um certo efeito preventivo.

2. A heparina pode ser usada para prevenir a ocorrência de coágulos sanguíneos.

Complicações hereditárias da deficiência de fibrinogênio Complicações ruptura da hemorragia intracraniana

A principal causa de morte é a hemorragia intracraniana concomitante em bebês e crianças pequenas, podendo ocorrer hemorragia em qualquer parte da criança, às vezes o sangramento é fatal e pacientes com fibrinogenemia hereditária apresentam risco de ruptura espontânea do baço. .

Sintomas de deficiência hereditária do fibrinogênio Sintomas comuns Transtorno da função do fator de coagulação Coagulopatia hemorragia interna

Embora o sangue de pacientes sem fibrinogenemia normalmente não coagule, mas o sangramento raramente ocorre, e sangramento fatal pode ocorrer em pacientes com fibrinogenemia reduzida, mas em muitos casos, É muito mais leve do que a hemofilia, e não há fibrinogenemia diagnosticada na infância devido a sangramento na raiz do cordão umbilical.As manifestações clínicas incluem sangramento gastrointestinal e sangramento da mucosa, como sangramento menstrual excessivo.

Embora 20% dos pacientes com fibrinogenemia tenham apresentado sangramento articular, a gravidade e as consequências não são tão boas quanto as dos pacientes com hemofilia.A probabilidade de desenvolver doença trombótica em pacientes que recebem terapia de reposição de fibrinogênio é maior do que a de pessoas normais. O mecanismo ainda não está claro.A menos que os níveis de fibrinogênio sejam inferiores a 50 mg / dl, os pacientes com hipofibrinogenemia geralmente não desenvolvem sangue espontâneo, que na verdade podem ser pacientes com baixa fibrinogenemia anormal. .

Exame de deficiência hereditária de fibrinogênio

1. O tempo de protrombina (TP), o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e o tempo de coagulação são prolongados, e anormalidades nesses testes podem ser corrigidas pela adição de plasma normal.

2. A detecção específica do antígeno de fibrinogênio circulante no plasma é um exame específico de livre de fibrinogênio.

3. A ausência de fibrinogênio nas plaquetas também é um teste específico para a ausência de fibrinogênio.

4. Sangue periférico Na maioria dos casos, o número de plaquetas não será inferior a 100 × 109 / L, glóbulos brancos, glóbulos vermelhos, a hemoglobina é normal.

5. Má agregação plaquetária.

6. O tempo de hemorragia é prolongado.

Pacientes com fibrinogenemia com hipersensibilidade à pele não desenvolvem endurecimento, pois suas reações subseqüentes exigem o acúmulo de fibrinogênio subcutâneo, por isso só mostram eritema cutâneo sob ação de alérgenos, em verdade Em pacientes com baixo fibrinogênio, os níveis plasmáticos de fibrinogênio são cerca de metade do normal, mas níveis mais baixos de expressão podem ser observados em alguns pacientes.

Diagnóstico e identificação de deficiência hereditária de fibrinogênio

Diagnóstico

Com base em uma história familiar positiva, o desempenho clínico pode ser diagnosticado em conjunto com exames laboratoriais.

Diagnóstico diferencial

A deficiência hereditária de fibrinogênio deve ser cuidadosamente identificada com a deficiência adquirida de fibrinogênio, que é mais comum na doença hepática ou na coagulação intravascular disseminada (CIVD), porque a asparaginase pode bloquear a síntese hepática de fibrinogênio. O fibrinogênio pode ser reduzido após a aplicação de asparaginase, e os pacientes com anemia aplástica também são propensos à hipofibrinogenemia em pacientes recebendo globulina antitimocítica (ATG) e glicocorticoides.

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