Metemoglobinemia hereditária

Introdução à metemoglobinemia hereditária A metoglobina (MetHb) é um fator genético ou um composto tóxico que é produzido pelos glóbulos vermelhos do sangue.Se exceder um certo nível, pode causar metemoglobinemia, que é dividida em adquirida e hereditária. Conhecimento básico A proporção de doença: 60% (doença genética familiar, a incidência de antecedentes familiares é tão alta quanto 60%) Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações:

Causas de metemoglobinemia hereditária

(1) Causas da doença

Metemoglobinemia hereditária é devido à falta de citocromo b5 redutase (b5R), b5R é uma flavoproteína com membrana ligada e solúvel, e dois b5R são os produtos de expressão do mesmo gene. O cromossomo, 31 kb de comprimento, foi encontrado para ter pelo menos 11 variantes de b5R.Além disso, cinco variantes b5R foram encontrados, e seu comportamento eletroforético é anormal, mas a atividade da enzima é normal e pertence ao polimorfismo da enzima.

A doença é autossômica recessiva, dividida em 2 tipos:

Tipo I: Também conhecido como tipo simples de glóbulos vermelhos, o paciente tem uma queda de cabelo desde o nascimento, e o teor de MetHb no sangue é responsável por 8% a 50% da quantidade total de Hb.

Tipo II: Também conhecido como tipo sistêmico, todos os tipos de células do corpo carecem de atividade b5R, incluindo membrana ligada e solúvel, representando cerca de 10% Este tipo de anormalidade b5R e destruição e extensão de ácidos graxos, síntese de colesterol e certas drogas Relacionado ao metabolismo.

Em outros casos, os heterozigotos deficientes em b5R não apresentam aumento de MetHb no sangue, mas quando expostos a medicamentos que produzem MetHb, o MetHb é produzido muito mais alto que o normal.

(dois) patogênese

A patogênese dos defeitos metabólicos hereditários é a mesma de outras doenças moleculares (como a hemoglobinopatia), principalmente devido a:

A mutação de 1 ponto causa a mudança estrutural de primeira ordem da proteína (enzima) codificada pela síntese, a estrutura espacial é instável e o conteúdo causado pela degradação é reduzido;

2 A mudança da estrutura espacial da enzima não afeta apenas a estabilidade da enzima, mas também altera ou perde a atividade enzimática;

3 Devido a mutações pontuais que levam a erros na transcrição, splicing, etc., é impossível sintetizar ou sintetizar uma proteína enzimática com uma deleção de fragmentos grandes.

A substituição de um aminoácido na estrutura primária de uma proteína (enzima) afetará a estabilidade de suas estruturas secundárias e terciárias.experiências mostraram que vários tipos de variantes de b5R listadas acima mostram estabilidade térmica reduzida. Nos glóbulos vermelhos maduros, o núcleo e as organelas se perderam, ao contrário de outras células teciduais, as enzimas necessárias não podem mais ser re-sintetizadas, portanto, se o defeito principal é apenas a diminuição da estabilidade, apenas a diminuição de b5R e a diminuição da atividade das células vermelhas do sangue são manifestamente manifestadas. É caracterizada por Methbemia tipo I. Se o sangue for centrifugado, será constatado que os glóbulos vermelhos subjacentes (glóbulos vermelhos velhos) têm menor atividade de b5R e maior conteúdo de MetHb do que a camada superior de glóbulos vermelhos jovens.

Se o aminoácido de algumas partes-chave da molécula b5R for substituído, não só afeta a estabilidade da enzima, mas também afeta sua atividade biológica, como a afinidade com o substrato NADH é significativamente reduzida (o valor de Km aumenta), o resultado afetará seriamente o seu Eficiência catalítica, a síntese de enzimas que perderam atividade, afetando não só os glóbulos vermelhos, mas também a perda da atividade de b5R em várias células do tecido, afetando o metabolismo de substâncias importantes, como o cerebrosídeo e o gangliosídeo na neuromielina Os distúrbios da biossíntese lipídica podem causar displasia do sistema nervoso, caracterizando-se clinicamente por MetHb do tipo 2. Utilizando técnicas de engenharia genética e de mutagênese sítio-dirigida, várias enzimas mutantes podem ser sintetizadas artificialmente em laboratório para bioquímica. Estudos de caracterização também confirmaram que todas as enzimas mutantes que causam MetHbemia tipo II têm uma perda severa de eficiência catalítica.

Além disso, conforme listado na tabela, se a mutação do gene afetar a expressão correta, como erros de splicing de mRNA, término antecipado, omissão de fragmentos grandes, etc., também se manifestará como MHb tipo II.

Prevenção da metemoglobinemia hereditária

Não existe uma medida preventiva eficaz para esta doença, sendo a detecção precoce e o diagnóstico precoce a chave para a prevenção e tratamento desta doença.

Complicações hereditárias da metemoglobinemia Complicação

Geralmente sem complicações.

Sintomas hereditários de metahemoglobinemia Sintomas comuns Respiração falta de ar Falta de palpitações cardíacas Retardo mental

Pacientes do tipo I apresentam cianose desde o nascimento, pois a MetHb é marrom, sua perda de cabelo é mais óbvia do que a da hipóxia geral da Hb, sendo 5% a 50% da Hb total e o caso geral é assintomático, enquanto alguns casos são MetHb. Quando a quantidade total de Hb é 40% ou mais, o paciente sente-se culpado, com falta de ar e dispnéia ainda mais evidente.Ele é qualificado para trabalho físico geral.Alguns pacientes têm glóbulos brancos além de glóbulos vermelhos, atividade da enzima b5R em plaquetas e fibroblastos. Abaixe.

As manifestações clínicas dos pacientes do tipo II são distúrbios mentais e de desenvolvimento graves, anormalidades neuropsiquiátricas, como cabeça pequena, reversão do arco angular, tremor nas mãos e pés e perda generalizada do tônus ​​muscular.

Exame de metemoglobinemia hereditária

Na maioria dos pacientes, os glóbulos vermelhos não aumentam.Alguns pacientes apresentam hiperplasia de glóbulos vermelhos, hemácias, aumento de reticulócitos, mas MCV normal, MCH, MCHC e fragilidade de sal sangüíneo normal, indicando que a espessura dos eritrócitos é normal, a vida dos glóbulos vermelhos é normal e alguns casos Aqueles que combinaram icterícia (hemolítica).

1. Observação visual de anticoagulação heparina no tubo de ensaio médio, o sangue é marrom acastanhado, a cor não muda após agitação por 1 min no ar, ou tomar 1 gota de sangue periférico no papel de filtro, a cor ainda é visível após agitação por 30s no ar. Brown, se necessário, com controle normal do sangue, o teste acima pode descartar perda de cabelo hipóxica causada por insuficiência respiratória ou circulatória.

2. Espectro de absorção do MHb O sangue é diluído 5 a 20 vezes com água destilada e diretamente observado com um espectroscópio, há uma faixa escura na zona vermelha e 10 gotas de cianeto de potássio (sódio) ou dithionke são adicionadas. A banda desapareceu, ou o comprimento de onda do espectrofotômetro de gravação foi usado para escanear, e a mudança do espectro de absorção em torno de 630 nm antes e após a adição de cianeto de potássio foi observada.O teste deve ter um controle sanguíneo normal.

3. Quantificação de MHb O conteúdo de MetHb foi determinado por espectrofotometria de Evelyn e Malloy.

4. Teste de redução de MHb O paciente ou eritrócitos humanos normais são tratados com nitrito e incubados em tampão de ácido láctico monofosfato durante várias horas (ou durante a noite) A cor dos glóbulos vermelhos de MetHb normal e tóxica é alterada de chocolate para vermelho vivo. A cor dos glóbulos vermelhos da MetHb congênita ainda é chocolate, e os glóbulos vermelhos heterozigotos são vermelho acastanhado.

5. Determinação da actividade enzimática A actividade de redutase de NADH-MetHb foi determinada utilizando cianometa-hemoglobina como substrato, ou a actividade de diaforase foi determinada utilizando diclorofenol fenol como substrato, ou a actividade de b5R foi determinada utilizando citocromo b5 como substrato. Os resultados medidos pelo método, embora não completamente paralelos, foram significativamente reduzidos em comparação com pessoas normais, e os heterozigotos foram centrados.É importante ressaltar que, devido aos diferentes mecanismos de ação de diferentes variantes genéticas, no tubo de ensaio (alta concentração de substrato) Os resultados do ensaio não refletem com precisão a extensão da redução da eficiência catalítica em células vivas (em baixas concentrações de substrato), porque se a estrutura molecular da enzima muda sua afinidade para o substrato NADH (o valor do Km aumenta), Em condições fisiológicas, a concentração de NADH nas células é muito baixa, e a atividade enzimática é quase completamente perdida.No entanto, quando a atividade enzimática é medida em um tubo de teste, o NADH adicionado é equivalente a várias dezenas de vezes ou até centenas de vezes a concentração fisiológica, e a atividade da enzima pode ser completamente medida. Se a atividade enzimática é medida em uma concentração baixa de substrato, a velocidade inicial instantânea deve ser registrada por varredura de tempo, caso contrário, o erro é muito grande, e outras doenças genéticas por deficiência enzimática têm problemas semelhantes.

6. Determinação do antigénio enzimático A quantidade de antigénio b5R pode ser determinada por Western blot ou método ELISA de duplo anticorpo. A quantidade geral do antigénio enzimático é baixa, mas algumas variantes b5R, a actividade enzimática é reduzida, não necessariamente acompanhada pela diminuição da quantidade de antigénio enzimático. Não completamente paralela, mas a determinação simultânea da quantidade de antígeno enzimático é importante para identificar diferentes variantes e explicar sua patogênese.

7. Técnicas experimentais de biologia molecular para determinar a variante, detectar heterozigotos, realizar pesquisas familiares e diagnóstico pré-natal e escolher várias técnicas experimentais de biologia molecular.

De acordo com manifestações clínicas, sintomas, sinais, optar por fazer ECG, radiografia de tórax, ultra-som B e outros testes.

Diagnóstico e diferenciação da metemoglobinemia hereditária

Diagnóstico

De acordo com as manifestações clínicas e a redução da Hb reduzida (exame detalhado das anormalidades cardiopulmonares), exceto para hemoglobinemia M (com espectro de absorção específico), a confirmação simultânea da atividade da b5R e a determinação da antigenicidade da enzima podem ser confirmadas.

Diagnóstico diferencial

1. Perda de cabelo anóxico.

2. Comunicação interventricular congênita.

3. A doença da hemoglobina anormal encontrou vários hemoglobina M. Devido a algumas mutações na cadeia peptídica da globina perto do grupo prostético heme, o Fe2 no grupo da prótese heme pode ser alterado para Fe 3. A característica da hemoglobina M é característica. Espectro de absorção, e não pode ser reduzido, além disso, alguns Hb anormal afeta a afinidade com o oxigênio, mais oxigênio liberado, levará a um aumento significativo no teor de Hb desoxigenada no sangue, também haverá hairpin familiar, Hb instável também levará ao MetHb O conteúdo da doença anormal da Hb é dominante, o que é diferente da lei genética da MetHb congênita.

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