Eliptocitose Hereditária

Introdução à policitemia elíptica hereditária A elipsoidose hereditária é uma doença hereditária caracterizada por um aumento das células ovais no sangue periférico para mais de 25%. Pessoas normais podem ter um pequeno número de glóbulos vermelhos elípticos no sangue periférico, mas não mais do que 15%, e em pacientes com neutropenia hereditária, as células são pelo menos 25%, mais frequentemente mais de 75%, e ainda mais Até 90%. A relação entre o diâmetro transversal e o diâmetro longitudinal dos glóbulos vermelhos elípticos não excede 0,78. Pacientes com hiperplasia elipsoide hereditária apresentam hemólise, e apenas 10% a 15% dos pacientes com anemia hemolítica ocorrem clinicamente. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,002% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: anemia hemolítica, icterícia, esplenomegalia, cálculos biliares

Causas de policitemia elíptica hereditária

Causa:

A HE comum é principalmente autossômica dominante, algumas são autossômicas recessivas, e SAO e HPP são doenças genéticas autossômicas.

Patogênese:

1. Lesões moleculares A lesão primária da HE é uma anormalidade do esqueleto da membrana, envolvendo principalmente a proteína na direção horizontal do esqueleto da membrana, a saber: membrana contrátil proteína-membrana proteína-4.1 proteína protéica contrátil da membrana, na membrana celular normal, contração da membrana Mais de 90% da proteína está presente na forma de tetrâmero (cadeia α e cadeia β formam um dímero, dois dímeros formam um tetrâmero por ancoragem) e o dímero não excede 5%. Na membrana celular de pacientes com HE, a membrana O conteúdo de proteína contrátil é principalmente normal, mas a estrutura é anormal, não pode ser conectada entre si, principalmente na forma de dímero (pessoas normais representam apenas 5% a 8%), não pode formar tetrâmeros e a estabilidade do esqueleto de membrana é reduzida. O conteúdo de dímero na membrana está diretamente relacionado à instabilidade da membrana.De acordo com a razão que a proteína de retração da membrana não pode formar um tetrâmero, a anormalidade da proteína de membrana pode ser dividida em:

1 proteína contrátil da membrana (incluindo cadeia alfa e cadeia beta) é anormal;

24,1 anomalia proteica;

3 glicoproteína do sangue C (ou D) é anormal, 70% a 80% de HE tem uma ou mais das anormalidades de proteínas de membrana acima.

(1) Proteína contráctil da membrana: A anomalia da proteína contráctil da membrana é causada pela deficiência simultânea da cadeia α, da cadeia β ou de ambas as cadeias.A anormalidade da cadeia α é a mais comum.Mais de 20 mutações foram encontradas e a mutação da cadeia α ocorre principalmente no terminal N. Um dos 106 aminoácidos da região provoca uma alteração no local de hidrólise da tripsina, que se torna menor, afetando o ponto de ancoragem entre os dímeros e não pode formar um tetrâmero, por exemplo, a mutação αI / 74 leva a α. O aminoácido da parte N-terminal da cadeia é hidrolisado para formar uma cadeia α incompleta com um peso molecular de 74 kD (MW normal: 80 kD), e a mutação αI / 65 forma uma cadeia α com um peso molecular de 65 kD Estas cadeias α e cadeias β podem formar um dímero. No entanto, eles não podem ser encaixados para formar tetrâmeros.Essas anormalidades são causadas por mutações genéticas.Hoje, a região II da cadeia alfa também pode ser anormal, e 20% a 30% da HE assintomática é causada por essas mutações. Em outras palavras, a anormalidade da cadeia α determina a capacidade de ancoragem do dímero, ou seja, a relação de dímero para tetrâmero, e o conteúdo de dímero na membrana está positivamente correlacionado com a doença grave clínica. αI / 50 ou αI / 40 segundo, αI / 65 novamente, se a anormalidade da cadeia alfa aparece clinicamente A forma também depende da quantidade total de proteína que contrai a membrana no esqueleto da membrana e da proporção de proteína de contração da membrana anormal.Em comum tipo HE, a quantidade total de proteína de contração da membrana é normal, o conteúdo de dímero é baixa, e a proteína anormal de membrana é responsável pela quantidade total de proteína. 25% a 50%; na ​​HPP, a quantidade total de proteína contrátil da membrana é reduzida (pode ser reduzida em 30%), o conteúdo do dímero é alto, quase todas as proteínas contráteis da membrana são anormais e a diminuição do conteúdo de proteína contrátil da membrana na HPP pode ser devido à síntese da cadeia alfa. A cadeia reduzida ou alfa é degradada antes de se ligar à cadeia beta.

Outra forma de anormalidade da cadeia α é a mutação αLELY (alelo de baixa expressão do gene da cadeia α), e a mutação α-LLY forma uma cadeia α com um peso molecular de apenas 40 kD, sem a capacidade de se ligar à cadeia β e seu principal defeito é o gene da cadeia α. O 45º intron tem uma anormalidade que afeta o splicing de mRNA, pulando alguns dos 46º exons, de modo que este segmento não pode ser expresso, e este é exatamente o segmento chave que está emparelhado com a cadeia P. Essa cadeia alfa é ineficaz. No entanto, geralmente não há manifestação clínica, porque a formação da cadeia α normal excede em muito a cadeia β, mesmo que alguma cadeia α seja ineficaz, não tem efeito, mas se outras mutações do gene da cadeia α estiverem combinadas, pode haver outras lesões eritrocitárias elípticas óbvias. Em algumas pessoas, os portadores αLELY podem chegar a 36% a 51%.

A anormalidade do terminal C da cadeia β também pode afetar a formação de tetrâmeros.A mutação pontual da cadeia β raramente é significativa em heterozigotos, mas em homozigotos, pode causar células atípicas óbvias.Além disso, as anomalias da cadeia β podem afetar as âncoras. Ligação de proteínas.

(2) Anormalidade da proteína da zona 4.1: 20% a 40% da HE é causada pela deficiência da proteína 4.1 e uma pequena parte é a disfunção da proteína 4.1 A função normal da proteína 4.1 é fortalecer a ligação da proteína contrátil da membrana à actina. Sua anormalidade pode afetar a estabilidade do esqueleto da membrana.Em heterozigotos, a proteína 4,1 é reduzida em cerca de metade.A manifestação clínica é HE normal ou HE esferoidal com hemólise leve.Nos homozigotos, a proteína 4,1 pode ser completamente deficiente. No caso da HPP com hemólise acentuada, a extensão da deficiência de proteína 4.1 está associada à diminuição da deformabilidade celular e ao aumento da fragilidade mecânica.

(3) glicoproteína do grupo sanguíneo anormal C: glicoproteína do tipo sanguíneo C e D (D é uma variante de C) causada por HE é muito raro, a clínica é geralmente comum tipo HE, os sintomas são leves, a fragilidade osmótica é ligeiramente aumentada, na verdade é leve Grau de HE esférico recessivo, células elípticas do sangue periférico são raras ou mesmo ausentes, glóbulos vermelhos sem glicoproteína tipo sanguíneo C frequentemente têm falta de proteína P55, e o conteúdo de proteína 4,1 também é reduzido, falta de glicoproteína do tipo sanguíneo A ou morfologia e função das hemácias B Todos são normais.

(4) Outros: A HE de células orais (eritrocitose oval do Sudeste Asiático) está principalmente associada a anormalidades da proteína da zona 3. Foi descoberto que 27 nucleotídeos estão ausentes no DNA que codifica a proteína 3, resultando em uma proteína da zona 3. Os 400 a 408 aminoácidos na junção das regiões citoplasmática e transmembrana são perdidos.

Alterações em proteínas de membrana HE foram relatadas em diferentes países Miraglia e colaboradores (1994) relataram que entre as 61 HEs em 28 famílias na Itália, 18 (29%) tinham deficiência parcial de proteína 4,1 e 31 (51%) tinham dimerização proteica contrátil da membrana. 12 casos (20%) não apresentaram anormalidades, 4,1 a deficiência de proteína foi mais leve e os dímeros de proteína contrátil da membrana aumentaram em gravidade, a severidade foi relacionada à quantidade de dímeros e ao conteúdo de proteína contrátil da membrana; Entre os 16 casos de EH relatados no Japão (1994), 13 casos eram parcialmente deficientes na proteína 4.1, e a mutação da cadeia β da proteína contrátil da membrana era rara, mas 2 dos 7 casos relatados globalmente estavam no Japão.

2. Mecanismo de formação de glóbulos vermelhos elipsoidais O mecanismo de formação de hemoglifos elípticos não é claro.Os glóbulos vermelhos normais podem formar células elípticas durante o envelhecimento.As células vermelhas do sangue só podem formar eritrócitos e glóbulos vermelhos nucleados ovais após serem libertados da medula óssea para a circulação sanguínea. A morfologia dos reticulócitos é normal.Os glóbulos vermelhos normais também podem ter uma forma elíptica quando passam através de capilares ou sob força de cisalhamento.Uma vez que eles desaparecem através de capilares ou forças externas, eles podem retornar à morfologia normal.As experiências provam que este efeito mecânico Se a duração for muito longa, as hemácias deformadas não retornarão à forma normal, o que sugere que quando as células vermelhas do sangue são submetidas à força externa, a proteína esquelética da membrana pode se reconectar gradualmente, causando alteração na morfologia celular, mas pode ser restaurada e presumida a proteína da membrana eritrocitária. Existe um defeito na conexão horizontal, portanto, sob a ação de uma certa força de cisalhamento, a proteína esquelética da membrana se reconecta e se torna uma célula elíptica após a microcirculação, mas a força externa não pode ser restaurada após a remoção normal e a estabilidade do esqueleto da membrana é enfraquecida. , foi confirmado: definitivamente relacionado a anormalidades da proteína esquelética da membrana Células facilmente quebrada por uma força externa, e por conseguinte, quanto mais grave a doença, e moldada células foram rebentadas células o mais.

De acordo com a análise HE de 113 famílias de 61 famílias, Lecomte e colaboradores apontaram que o grau de hemólise está relacionado à proporção de dímero de proteína contrátil da membrana, sendo que mais de 40% a 50% apresentam hemólise severa, necessitando de esplenectomia; Quanto depende do local da mutação, bem como o conteúdo da proteína que encolhe a membrana na membrana.O aumento da fragilidade mecânica da membrana está relacionado ao aumento do conteúdo de dímeros que não formam tetrâmeros, enquanto a deformabilidade do eritrócito está relacionada à quantidade de proteína que encolhe a membrana. Quanto à relação com a morfologia dos glóbulos vermelhos, parece que o mutante alfa "I / 65" tem o maior número de glóbulos vermelhos elípticos.

Em cada tipo de HE, a maioria dos eritrócitos elípticos é destruída no baço e uma pequena parte é destruída no fígado e na medula óssea, o que pode explicar que a esplenectomia pode reduzir a hemólise.

Prevenção da policitemia elíptica hereditária

Nenhuma anemia ou anemia leve, geralmente não requerem tratamento. Se a hemólise for grave, a policitemia elíptica hereditária de corte do baço pode restaurar a hemoglobina e os reticulócitos para perto do normal. No entanto, a forma anormal dos glóbulos vermelhos tornou-se mais evidente após a esplenectomia. Como alguns bebês e crianças podem ser aliviados ou aliviados por si mesmos, a esplenectomia deve ser considerada após os 3 anos de idade, e é melhor ter o baço, de preferência após os 5 anos de idade. Anemia assintomática ou apenas leve tem pouco efeito sobre a saúde e não requer tratamento. Se houver anemia hemolítica mais óbvia, a esplenectomia deve ser feita. As características dos eritrócitos ovais ainda existem após a esplenectomia, mas a hemólise pode ser interrompida ou reduzida, a hemoglobina pode voltar ao normal e as complicações causadas pela hemólise crônica crônica, como a colelitíase, podem ser prevenidas.

Complicações hereditárias da policitemia elíptica Complicações hemólise anemia icterícia baço biliar

A anemia hemolítica hemolítica, icterícia, esplenomegalia, pode ser complicada por cálculos biliares e anemia aplástica pura de glóbulos vermelhos no processo de anemia hemolítica crônica.

Sintomas de policitemia hereditária elíptico sintomas comuns eritrocitose anemia hemolítica malformação eritrocitária

A característica mais importante da EH é que as células sanguíneas ovais no sangue periférico são mais de 25%, mas seus sintomas clínicos e alterações hematológicas são muito diferentes em diferentes tipos de EH porque não há correlação suficiente entre manifestações clínicas e lesões moleculares. A classificação clínica só pode ser realizada com base no desempenho clínico e nos exames laboratoriais.

A HE comum (ou leve) é a mais comum, especialmente em populações africanas herdadas de forma dominante, os portadores heterozigotos são assintomáticos, sem anemia, sem esplenomegalia e os reticulócitos são levemente elevados, mas raramente acima de 3%. Aumento eritrócito oval placa de sangue periférico, muitas vezes mais de 40%, lesões moleculares são principalmente defeitos de proteína de contração de membrana, seguido por 4.1 defeitos de proteínas, muito poucos glicoproteína C do grupo sanguíneo deficiência, 10% a 15% de heterozigotos comuns HE podem simultaneamente Há uma proteína de contração de membrana α "LELY" herdada, então há hemólise óbvia, eritrócitos elípticos e eritrócitos rompidos correspondentemente aumentados, o tipo comum homozigoto HE está gravemente doente, mostrando o seguinte tipo (HPP).

O polimorfismo hereditário induzido pelo calor (HPP) é raro, é uma herança recessiva, a própria contração da membrana é gravemente deficiente na conexão, anemia hemolítica moderada a grave, glóbulos vermelhos quebrados visíveis, glóbulos vermelhos deformados, glóbulos vermelhos são sensíveis ao calor (45 a 46 ° C é quebrado, os glóbulos vermelhos normais devem ser de 49 ° C), a proteína de retração grave da membrana também é reduzida, esplenectomia pode reduzir, mas não pode corrigir completamente anemia.

A policitemia elíptica esférica é uma doença somática dominante rara, com características duais de HS e HE, e é encontrada principalmente na Europa, com anemia leve a moderada, podendo ser vista em células ovais redondas e um pouco no sangue. Os glóbulos vermelhos esféricos aumentam a fragilidade osmótica, ao contrário de outros tipos de HE onde ocorre hemólise, há hemólise, mas geralmente não há células anormais e fragmentos de hemácias no filme sanguíneo.A esplenectomia é eficaz e alguns pacientes são devidos a uma falta de extremidades C-terminais da cadeia de proteína contrátil da membrana. Lesões moleculares em outros pacientes são desconhecidas.

A eritrocitose oval do Sudeste Asiático é uma doença somática dominante, que pode chegar a 30% entre os indígenas na Melanésia, Indonésia, Malásia, Filipinas, etc., mas rara em outras áreas, esta doença é heterozigótica (pura As características morfológicas das células sangüíneas em que os zigotos não sobrevivem são de que alguns glóbulos vermelhos têm uma forma de bastonete que cruza a área central manchada de luz para 2. A membrana dessa célula é particularmente dura, devido à variação da proteína da zona 3 (o segmento interno do plasma e o segmento interno da membrana). A falta de 9 aminoácidos) causada por agregação na membrana, o Plasmodium não pode invadir esta célula dura, o estranho é que a deformabilidade celular é pobre, mas apenas hemólise leve, geralmente sem anemia.

Exame da policitemia elíptica hereditária

1. Morfologia dos glóbulos vermelhos: A forma dos glóbulos vermelhos maduros no sangue periférico é elíptica, oval, em forma de bastonete ou salsicha, a relação entre o diâmetro transversal e o longitudinal das células é inferior a 0,78 e o número superior a 25%. Pequenos glóbulos vermelhos esféricos e pequenas células ovais, em HPP, um grande número de células anormais pode ser visto, na HE celular, há muitas membranas celulares com membranas celulares rígidas, com segmentos em forma de bastonete no centro das células e reticulócitos e glóbulos vermelhos nucleados em morfologia normal.

2. Teste de fragilidade: A fragilidade osmótica eritrocitária é mais comum na HE normal e está aumentada em pacientes com HE esferoidal, HPP e HE grave. O grau de aumento está relacionado à proporção de células esféricas e atípicas. O teste de autólise de hemácias está em HPP e A hemoglobina celular globular aumentou, e a adição de glicose ou ATP foi apenas parcialmente corrigida. Sob a ação da força de cisalhamento mecânico, as membranas eritrocitárias de HE e HPP eram propensas à ruptura (baixa estabilidade da membrana, aumento da fragilidade mecânica), enquanto HE celular oral Os glóbulos vermelhos são estáveis ​​e a deformabilidade dos glóbulos vermelhos de cada tipo de HE é reduzida.

3. Teste de instabilidade térmica: ruptura de eritrócitos normais e degeneração de proteínas de contração de membrana a 49-50 ° C, enquanto eritrócitos de HPP aparecem a 45-46 ° C, mas o teste de instabilidade térmica não é específico, proteína de contração de membrana α Outros HEs causados ​​por defeitos em cadeia são algumas vezes positivos, enquanto alguns HPPs típicos são negativos.

4. Análise da proteína da membrana eritrocitária, as seguintes anormalidades podem ser encontradas analisando a proteína da membrana do eritrócito por SDS-PAGE:

14.1 anomalias de deficiência proteica ou migração;

2 deficiência protéica contrátil da membrana (vista principalmente em HPP);

3 A cadeia α da proteína de membrana ou a cadeia β com peso molecular anormal, SDS-PAGE combinado com outros métodos, podem analisar quantitativamente os componentes proteicos da membrana.

5. Análise de eletroforese em gel não-desnaturante de baixa força iônica da proteína contrátil da membrana: A proporção de proteína contrátil da membrana do dímero e do tetrâmero no esqueleto da membrana eritrocitária pode ser encontrada por este método: humano normal, 90% -95% da proteína contrátil da membrana Tetrâmero, enquanto em HE, o conteúdo do dímero aumenta.

6. Análise de fragmentos hidrolisados ​​por tripsina de proteínas contráteis de membrana: proteínas contráteis de membrana expressas em HE foram analisadas por eletroforese em gel planar após hidrólise de tripsina, e fragmentos hidrolisados ​​com tamanho anormal e velocidade de migração foram encontrados.

7. Métodos biológicos moleculares: métodos biológicos moleculares podem ser usados ​​para detectar diretamente proteínas de membrana com mutações.

Diagnóstico e diagnóstico de policitemia elíptica hereditária

Diagnóstico

De acordo com manifestações clínicas, morfologia de glóbulos vermelhos e pesquisa familiar, a grande maioria dos HE pode ser claramente diagnosticada, a grande maioria dos eritrócitos ovais de sangue periférico HE é superior a 25%, geralmente até 60% a 90%, células bastonetes podem exceder 10%, Os glóbulos vermelhos ovais também podem ser encontrados em algumas pessoas normais, mas o número raramente é superior a 15%, geralmente inferior a 5%, e as células bastonetes são raras.

Diagnóstico diferencial

Os glóbulos vermelhos ovais também podem ser encontrados em outras doenças do sistema sanguíneo, tais como: deficiência de ferro, mielofibrose, anemia mielóide, síndrome mielodisplásica, anemia megaloblástica, talassemia, deficiência de piruvato quinase, etc., mas as doenças acima, exceto elipse Fora dos glóbulos vermelhos, existem muitas outras células em forma especial e sinais clínicos.Não é possível identificar HE e as doenças acima, de acordo com o número de glóbulos vermelhos ovais.A base mais confiável é a pesquisa familiar.

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