Deficiência hereditária de protrombina

Introdução à deficiência hereditária de protrombina A deficiência hereditária de protrombina (Fator II) é uma das mais raras doenças hemorrágicas hereditárias, que pode dividir a deficiência de protrombina em duas categorias: 1 baixa protrombinemia (deficiência do tipo I), com antígeno e atividade Degradação é caracterizada; 2 protrombinemia anormal (deficiência do tipo II), caracterizada por níveis normais ou baixos de antígenos, redução da atividade da protrombina. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,001% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: atrofia muscular

Deficiência hereditária de protrombina

(1) Causas da doença

É causada por defeitos no gene da protrombina e estrutura molecular anormal, incluindo diminuição do conteúdo de protrombina e atividade de coagulação sanguínea.Os casos graves são comuns em pacientes homozigotos, ocasionalmente em um pequeno número de casos, acompanhados por deficiência leve do fator VII.

(dois) patogênese

A protrombina é um fator de coagulação dependente de vitamina K sintetizado pelo fígado.O fígado em primeiro lugar sintetiza um precursor de protrombina incluindo um peptídeo líder de 43 resíduos de aminoácidos, seguido pela ação da peptidase sinal e enzimas proteolíticas. O péptido líder foi removido e transformado numa glicoproteína de cadeia simples de protrombina madura.A protrombina madura tinha um peso molecular de 71.600 e um teor de açúcar de 8.2%, e consistia em 579 aminoácidos e três cadeias de açúcar de conexina N-terminais.

1. Estrutura molecular normal: A proteína de protrombina contém quatro domínios funcionais: uma região de ácido γ-carboxiglutâmico (Gla), duas regiões anulares (Kringle, K) e uma região catalítica, e a região Gla (aa 1 ~ aa 40) está localizado no terminal amino da cadeia peptídica, incluindo 10 Gla, localizado no 6º, 7º, 14º, 16º, 19º, 20º, 25º, 26º, 29º e 32º aminoácidos, e é um sistema carboxilase dependente de vitamina K A principal função desta região é que ela se liga ao Ca2 e se liga à membrana fosfolipídica.Na ausência de Ca2, a estrutura estérica da região é completamente irregular, e as duas regiões K contêm cerca de 80 aminoácidos, ambas Por meio de pontes dissulfeto, forma-se uma estrutura de três anéis, que também está presente em outras proteínas plasmáticas, como plasminogênio, ativador de plasminogênio tecidual, FXII, uroquinase e apolipoproteína a, etc., região K1 O efeito de (aa 65 a aa 143) pode estar relacionado à ligação de FVa na protrombina ao complexo de protrombina, e a região K2 (aa 170 a aa 248) é similar em seqüência e estrutura a K1 e se liga a Ca2. É o principal local de ligação ao FVa e pode alterar a conformação molecular para fazer o ponto de clivagem na molécula de protrombina e FXa Mais perto, ao lado da região K é a região catalítica (aa 321 ~ aa 579), os aminoácidos ativos incluem serina, histidina e ácido aspártico, que por sua vez inclui a região de ativação e a região de serina protease, a região de ativação é trombina. O local que foi originalmente ativado para converter-se em trombina e a região da protease de serina contém locais que reconhecem e clivam o substrato.

A protrombina é convertida em trombina pelo complexo FXa-FVa na superfície de plaquetas ativadas, que por sua vez catalisa a protrombina, produzindo o fragmento de protrombina 1 + 2 e trombina composta de duas cadeias ligadas por ligações dissulfeto. A trombina pode clivar o fibrinogênio em monômero de fibrina e, ao mesmo tempo, a trombina também tem uma capacidade muito forte de ativar plaquetas, sendo que a protrombina anormal causa uma diminuição na produção de trombina e um mecanismo hemostático anormal.

O gene da protrombina humana está localizado no cromossomo 11 (11p11-q12) e tem cerca de 21 kb de comprimento, contém 14 exons e 13 introns, e o comprimento dos exons (1-14) é de 25-315 bp. O comprimento do sub- (A ~ M) é 84 × 9447bp, os exons 1 e 2 codificam o peptídeo líder, os exons 2 e 3 codificam a região Gla, os exons 3-7 codificam a região K1, a região K2 é composta do exon 7 e 8 codificao, os exs 8 e 9 codificam a cadeia A da trombina, a regi catalica da protease de serina do terminal carboxilo proximal codificada pelos exs 9-14, e o gene da protrombina humana tamb inclui 30 cias da repetio Alu. E duas cópias de repetições parciais de Kpnl, que representam 40% do comprimento total do gene, o mRNA da protrombina humana tem cerca de 2000 pb de comprimento, dos quais 1866 pb codificam um peptídeo líder de 43 aminoácidos e peptídeo de protrombina maduro de 597 aminoácidos Corrente

Tanto a protrombinemia quanto a protrombinemia anormal são autossômicas recessivas e heterozigotas (baixa protrombinemia mais protrombinemia anormal e duas protrombinemias anormais) também foram relatadas. .

2. Mutações gênicas: A hipotrombinemia hereditária é muito rara, mas a protrombinemia anormal é relativamente comum.A protrombina anormal pode ser um distúrbio de ligação ao cálcio que não pode ser ativado por FX ou produzido por coagulação. A função enzimática é anormal, embora a composição de aminoácidos e a seqüência nucleotídica da protrombina sejam claras, o estudo da genética molecular da trombina anormal não é tão claro quanto o FVIII ou o FIX Como o FVIII ou FIX, a mutação é mais provável de ocorrer. No sítio dinucleotídeo CpG, as mutações de Arg geralmente ocorrem em outros aminoácidos.As variantes genéticas da hipoprotrombinemia ocorrem principalmente na região Gla e em duas regiões K (Tyr44Cys, ArglGln, Arg2Trp, Cys138Tyr, Trp357Cys, etc.). Mutações em outros locais, como aquelas que ocorrem no local de clivagem de FXa na molécula de protrombina e na região subsequente de serina protease (Arg271His, Gly319Arg, Lys556Thr etc.), podem ser prócoagulantes pró-coagulantes Declínio, resultando em protrombinemia anormal, Xangai Ruijin Hospital Shanghai Instituto de Hematologia descoberto pela primeira vez na área internacional devido a exon2 área 601A → G (Glu29 → Gly) e exo Deficiência do fator II causada pela região n6 4 203C → T (Thr165 → Met).

Prevenção da deficiência de protrombina hereditária

Estabelecer aconselhamento genético, exame pré-matrimonial rigoroso, fortalecer o diagnóstico pré-natal e reduzir o nascimento de crianças.

Deficiência hereditária de protrombina Complicações atrofia muscular

Atrofia muscular.

Sintomas hereditários de deficiência de protrombina Sintomas comuns Sangramento nasal Hemorragia da mucosa da pele Hemorragia gastrointestinal Hemorragia intra-articular Atrofia muscular Hemorragia intracraniana

Pacientes com deficiência heterozigótica ou complexa de protrombina heterozigótica podem apresentar sangramento leve a grave, dependendo da gravidade dos distúrbios de produção de trombina, sendo que a maioria dos pacientes heterozigotos não apresenta sintomas de sangramento e ocasionalmente apresenta sangramento clínico leve. Na grande maioria dos pacientes, o sangramento ocorre após o trauma, a hemorragia da mucosa é mais comum e, às vezes, pode ocorrer sangramento nas articulações.Os sintomas mais comuns de sangramento grave em pacientes com deficiência de protrombina são sangramento articular e hematoma muscular, embora no plasma. A protrombina ainda pode ser detectada, mas em alguns pacientes pode ocorrer atrofia muscular devido a sangramento, e um pequeno número de pacientes pode ter sangramento gastrointestinal ou hemorragia intracraniana, e algumas crianças podem ter sangramento fatal do cordão umbilical, embora na coagulação. Sangramento nasal freqüente e menorragia em pacientes com deficiência de zimógeno, mas a maioria deles não é grave, não há casos de hemorragia pós-parto, e a cirurgia incluindo extração dentária ou circuncisão é frequentemente realizada em pacientes sem terapia de reposição profilática. Pode causar sangramento importante.

Exame da deficiência hereditária de protrombina

A deficiência de protrombina geralmente leva ao tempo prolongado de protrombina (TP) e ao tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), mas o tempo de protrombina é normal, pacientes homozigotos com baixa protrombinemia, coagulação A atividade zimogênica é de 1% a 25% das pessoas normais, o nível de atividade de protrombina dos pacientes heterozigotos é de cerca de 50% das pessoas normais.

De acordo com a condição, manifestações clínicas, sintomas, sinais selecionados para endoscopia gastrointestinal, tomografia computadorizada, ressonância magnética, ultra-som B e outros testes.

Diagnóstico de deficiência hereditária de protrombina

Diagnóstico

O diagnóstico de deficiência de protrombina requer atividade de protrombina e testes de antígenos, história médica e estudos familiares Antes do diagnóstico de deficiência hereditária de protrombina, é necessário excluir a vitamina K causada por doença hepática, excesso de varfarina, etc. Falta de deficiência secundária de protrombina associada, que pode ser distinguida por exame físico detalhado, análise da história médica e exames laboratoriais.

Diagnóstico diferencial

A redução da protrombina devido à produção de anticorpos anti-protrombina circulantes adquiridos associados ao lúpus eritematoso sistêmico também deve ser identificada, na qual anticorpos específicos se ligam à protrombina causando rápida eliminação da mesma, resultando em verdadeiros Hipoprotrombinemia adquirida.

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