Deficiência hereditária do fator XI

Introdução à deficiência hereditária do fator de coagulação XI A deficiência hereditária do fator XI é autossômica recessiva, e a redução do FXI pode causar sangramento, mas a gravidade do sangramento não é completamente proporcional aos níveis de FXI. A deficiência hereditária do fator de coagulação XI foi descrita pela primeira vez no início da década de 1950 por Rosenthal e cols. Deficientes casos do fator hereditário de coagulação XI (FXI). Como a hemofilia A e a hemofilia B acabaram de ser nomeadas em breve, Rosenthal citou o caso em que encontrou a hemofilia C. No entanto, a doença foi oficialmente chamada de "deficiência do fator de coagulação XI". Conhecimento básico A proporção de doença: 0,0002% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: edema, atrofia muscular

Fator hereditário de deficiência do fator XI

(1) Causas da doença

Herança autossômica recessiva, falta de fator XI.

(dois) patogênese

O fator de coagulação XI (anteriormente conhecido como "precursor da tromboplastina plasmática"), consistindo de homodímeros, tem um peso molecular de 12.500 a 16.000, é sintetizado no fígado, mas não depende de vitamina K, FXI e rejuvenescimento de alto peso molecular (HMWK), uma enzima de liberação de pele (PK) e FXI juntos formam um chamado fator de contato.

O gene que codifica o FXI está localizado no braço longo do cromossomo 4 (4q35), que tem 23 kb de comprimento e contém 15 exons e 14 introns (A a N) O exon 1 é codificado como uma região 5 'não traduzida. O éxon 2 é codificado como um peptídeo sinal de 18 aminoácidos, e o exon 3 ao exon 10 codifica um domínio esférico formado por quatro repetições em tandem de 90 ou 91 aminoácidos da proteína madura no terminal amino ( Domínio Apple), no qual cada 2 exons codifica uma repetição sequencial, cada qual com seis sarcosines (Cys) conservadas codificadas, e os introns entre eles estão nas quatro seqüências seqüenciais. As posições na repetição são basicamente as mesmas.

O FXI maduro no ciclo é um homodímero composto de duas subunidades. Os dois monômeros estão conectados por ligações dissulfeto. Cada cadeia polipeptídica da subunidade de FXI contém 607 aminoácidos, portanto, cada dímero de FXI O CCP contém 1214 aminoácidos, o FXI é clivado cataliticamente em FXI activado (FXIa) em Arg369 a Ile370, o FXIa é composto por duas cadeias leves e duas cadeias pesadas.A cadeia pesada é parcialmente derivada do terminal amino do zimogénio e liga-se a HMWK. Relacionada ao FXI dependente de cálcio, a porção da cadeia leve é ​​um sítio enzimaticamente ativo, homólogo à família da protease serina (tripsina), e quatro domínios esféricos repetitivos na cadeia polipeptídica FXI, dos quais o primeiro domínio globular é Em termos de ligação de HMWK, o segundo domínio globular está envolvido na formação de dímeros de FXI, e o quarto domínio globular está envolvido na ligação de FXI.

O centro ativo da enzima contém um domínio de protease de serina, o FXI possui grande homologia estrutural com outras serina proteases, como a fibrina, e a seqüência de aminoácidos da FXI é altamente homóloga ao zimogênio liberador de plasma no plasma. (58% idêntico), mas as duas funções são bem diferentes.

Na circulação, o FXI é um complexo que está associado de forma não covalente a um agonista de alto peso molecular, que também está associado a um zimogênio que libera a pele Após o contato com uma superfície carregada negativamente, o FXIa cliva o FXI individualmente. O sítio de ativação na cadeia ativa o FXI e a cadeia leve do FXIa contém os grupos necessários para o grupo catalítico, no entanto, a cadeia pesada é essencial tanto para os agonistas de alto peso molecular quanto para o seu substrato FIX, e o FXIa está presente nos íons de cálcio. No caso do FIX ativado, o modelo de camundongo knockout do FXI, os camundongos podem se desenvolver normalmente sem uma tendência a erupção espontânea do sangue.

Desde que Asakai R e outros relataram três mutações genéticas (tipo I, tipo II, tipo III) sem o fator hereditário XI em judeus asquenazes em 1989, pelo menos 35 espécies foram associadas à deficiência hereditária do fator de coagulação XI. Mutações genéticas, 19 das quais são mutações de sentido errado causadas por mutações pontuais, outras são mutações sem sentido (5 espécies), inserções ou deleções de bases ou fragmentos de ácido nucléico (5 espécies) e locais de clivagem anormais levam à clivagem anormal de mRNA ( 6 tipos).

Em algumas raças, algumas mutações genéticas têm uma frequência mais alta de ocorrência, sendo as mutações do tipo I, tipo II, tipo III e IV os principais mecanismos moleculares da deficiência hereditária do fator XI em judeus Ashkenazi, e as mutações tipo II e tipo III 49% a 52% e 36% a 47% de todas as mutações, a freqüência de alelos de mutações tipo II em 531 judeus Ashkenazi foi de 0,0217, e a freqüência de alelos de mutações tipo III foi de 0,0254, o que ocorreu severamente em judeus Ashkenazi. A probabilidade de deficiência do fator XI foi de 0,22%, e a Cys38Arg representou uma grande proporção (8/12) em pacientes com deficiência hereditária do fator XI em Basques, França.A freqüência desse alelo na população basca foi de 0,005, mas Nenhum fenômeno semelhante foi observado em outras raças.

Geralmente, a deficiência do fator XI é causada por uma diminuição na quantidade de síntese de FXI, sendo que apenas alguns casos são causados ​​por função anormal do FXI.No fator de contato, apenas o fator XI é deficiente, ocorre tendência ao sangramento e pode haver outra regulação da hemostasia. Fatores, portanto, os níveis de FXI não são completamente consistentes com o desempenho de sangramento clínico, mas pacientes com níveis mais baixos de FXI podem ser mais propensos a sangramento, especialmente em áreas com alta atividade fibrinolítica, como cavidade oral, sistema urinário, etc. O uso de aspirina também é a causa do sangramento em alguns pacientes.Outros mecanismos que ativam o FXI, como os complexos FVIIa / TF, podem compensar os efeitos da deficiência do fator XI no mecanismo de coagulação e a presença de FXI nas plaquetas. As moléculas podem ser outro possível mecanismo de compensação.Esses análogos de FXI podem existir mesmo em pacientes com deficiência completa de FXI em certos plasmas.No momento, não é possível especular quais pacientes com deficiência de fator XI são mais propensos a desenvolver sangramento. Shanghai Ruijin Hospital Instituto de Hematologia de Xangai aplicou APTT, FXI: C e FXI: Ag Para diagnosticar uma família de deficiência hereditária do fator XI, amplificação por PCR de todos os exons e sequências de intron flanqueadoras do gene FXI e sequenciamento de DNA, o resultado é um tipo híbrido heterozigoto, e a segunda geração de sua família Tipo heterozigótico com mutação única, mas sem sintomas clínicos O exão 7 do gene FXI e o éxon 11 codificam 228 e 383 bases de aminoácidos. Mutação TGG → TGA (Trp228stop) e TGG → TAG (Trp383stop).

Prevenção da deficiência hereditária do fator de coagulação XI

Estabelecer aconselhamento genético, exame pré-matrimonial rigoroso, fortalecer o diagnóstico pré-natal e reduzir o nascimento de crianças.

Complicações hereditárias de deficiência do fator XI Complicações, edema, atrofia muscular

A doença é principalmente hemorragia.Para hematoma de tecido profundo pode comprimir os vasos sanguíneos próximos para causar necrose tecidual.O nervo de compressão pode causar dor no membro ou local, dormência e atrofia muscular.Acompressão dos vasos sanguíneos pode causar necrose isquêmica ou congestão e edema do local de suprimento de sangue correspondente. Sangramento na parte inferior da boca, parede posterior da faringe, garganta e pescoço podem causar dificuldade para respirar ou até sufocamento. Os pacientes podem ser incapazes de absorver completamente o sangue devido à hemorragia repetida da cavidade articular, resultando em inflamação crônica, espessamento sinovial, fibrose, degeneração da cartilagem e necrose, eventualmente rigidez articular, deformidade, atrofia muscular periférica, resultando em atividades normais limitadas.

Sintomas de deficiência hereditária do fator de coagulação XI Sintomas comuns Coagulopatia equimoses da pele após a extração dentária sangramento mais do que o nariz sangramento hemorragia pós-parto hematúria congênita X deficiência de fator X

O sangramento causado pela deficiência do fator XI é muito leve, equimose subcutânea, hemorragias nasais, sangue menstrual excessivo, hematúria, hemorragia pós-parto e hemorragia pós-parto são mais comuns, hemorragias e hemorragias intramusculares são muito raras.É importante notar que a atividade do FXI reduz a gravidade do sangramento. Não totalmente relevante, alguns pacientes com redução do FXI não sofrerão coagulopatia ao se submeter à cirurgia, mas alguns pacientes podem ter sangramento pós-operatório severo, exigindo um grande número de tratamentos alternativos, se um paciente não tiver sangramento excessivo durante a cirurgia subseqüente Fenômeno, então a coagulopatia pode não ocorrer ao ser operada novamente.Um estudo de sangramento clínico em pacientes com deficiência de fator XI na população iraniana descobriu que o FXI era menor que 1% a 5% e o FXI era menor que 6% a 30%. Não houve diferença significativa na taxa de sangramento grave, como sangramento muscular ou sangramento articular (cerca de 25%) O sangramento mais comum na deficiência de fator XI foi o sangramento oral e pós-operatório, e cerca de 50% dos pacientes apresentaram sangramento. O mecanismo de deficiência do fator XI em pacientes com atividade de FXI e manifestações clínicas ainda não está claro, e as possíveis soluções são O método para detectar a atividade da FXI com base no ensaio APTT in vitro não reflete a verdadeira função da hemostasia do FXI in vivo.Hausa-se a hipótese de que se o FXI e o consórcio plaquetário (experimentos APTT não revelam este processo fisiológico) é afetado pela deficiência do fator XI. Um fator importante na gravidade do sangramento clínico em pacientes.

Exame da deficiência hereditária do fator de coagulação XI

1. O tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) é prolongado, enquanto o tempo de protrombina (PT) é normal, e o APTT prolongado pode ser corrigido para a fração de plasma de adsorção de sal de estrôncio ou alumínio.

2. O diagnóstico de deficiência de fator XI requer detecção dos níveis de atividade de FXI (FXI: C) e antígeno (FXI: Ag) O congelamento e descongelamento podem ativar fatores de contato e encurtar significativamente a deficiência de APTT do fator XI. Utiliza-se como amostra um plasma fresco recolhido em tubos de ensaio de plástico.O intervalo de referência do FXI é de 72% a 130%, o nível de FXI dos homozigóticos é inferior a 1% a 15% e o nível de FXI heterozigótico está entre 20% e 70%. De acordo com o FXI plasmático: nível C, é dividido em deficiência severa (0% a 20% do nível normal) e deficiência parcial (30% a 70% do nível normal). A detecção do FXI varia muito entre os laboratórios. Os casos devem ser testados repetidamente.

Diagnóstico e identificação do fator de coagulação hereditário XI

O diagnóstico baseia-se em sintomas clínicos de hemorragia, tipo genético e testes laboratoriais, e o ensaio FXI: C ou o ensaio de tromboplastina Biggs podem determinar o diagnóstico.

A deficiência de fator XI deve ser diferenciada de outra TP normal, APTT com doença hemorrágica moderada prolongada, e a detecção específica de FXI pode ser claramente diagnosticada.O anticoagulante lúpico também pode ter PT normal, prolongamento de ATTT e deficiência de fator XI. Após a mistura do plasma e plasma normais a serem testados, o prolongamento do APTT antigo não pode ser corrigido, este último pode voltar ao normal, e casos de deficiência do fator XI causada por autoanticorpos também foram relatados, podendo ocorrer sangramento grave em pacientes com anticorpos FXI. .

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