Encefalomiopatia mitocondrial

Introdução à miopatia mitocondrial A encefalopatia mitocondrial (EM) é um grupo de múltiplas doenças sistêmicas caracterizadas por envolvimento cerebral e muscular causado por uma estrutura mitocondrial rara e / ou disfunção. O dano muscular é causado principalmente pela extrema incapacidade do músculo esquelético de tolerar a fadiga.O sistema nervoso inclui principalmente paralisia muscular extra-ocular, derrame, crises recorrentes, mioclonia, enxaqueca, ataxia, retardo mental e neuropatia óptica. O desempenho pode incluir bloqueio cardíaco, cardiomiopatia, diabetes, insuficiência renal, obstrução pseudo-intestinal e baixa estatura. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,002% Pessoas suscetíveis: nenhuma população específica Modo de infecção: não infecciosa Complicações: surdez

Causas da miopatia mitocondrial

(1) Causas da doença

A partir das pesquisas atuais sobre esta doença, acredita-se que esta doença seja causada por defeitos genéticos, e existem várias anormalidades funcionais nas mitocôndrias dos pacientes, o que leva à diversidade de manifestações clínicas.

(dois) patogênese

Sabe-se que diferentes partes estruturais das mitocôndrias contêm diferentes sistemas enzimáticos, como a citocromo C redutase, a coenzima A e a monoamina oxidase na membrana externa, a adenilato cinase e a nucleosídeo difosfato quinase na câmara externa; As enzimas e cadeias respiratórias do sistema de fosforilação (isto é, sistemas de transporte de elétrons). A fosforilação oxidativa requer transporte de elétrons. As enzimas do sistema de fosforilao oxidativa incluem adenosina-adenosina-sintase e succinato-desidrogenase. A cadeia respiratória consiste em flavoproteína, proteína ferro-enxofre, coenzima Q e citocromo. Além disso, a membrana interna também contém aciltransferase de ácido graxo carnitina. A matriz contém uma enzima do ciclo de citrato, uma oxidase de ácido graxo, uma glutamato desidrogenase e um componente estrutural de proteína que sintetiza DNA e RNA. Além disso, o DNA mitocondrial (mtDNA) em matrizes humanas também é um material genético. É precisamente por causa da complexa estrutura e função das mitocôndrias que não é difícil entender a heterogeneidade e as manifestações clínicas das doenças mitocondriais em termos de patogênese. Jackson et al (1995) analisaram 51 casos de miopatia mitocondrial e miopatia cerebral, cujas manifestações clínicas são as manifestações clínicas de uma síndrome ou miopatia mitocondrial, mas análises bioquímicas e estudos de biologia molecular revelaram pacientes nas mitocôndrias Os defeitos podem variar.

As alterações patológicas dos músculos mostraram RRF nas seções coradas pelo Tricrômio de Gomori modificado, coloração da succinato desidrogenase (SDH) foi positivamente corada, e SDH e citocromo C oxidase (COX) coraram as fibras azuis. A coloração SDH também mostrou um forte vaso reativo SDH (SSV), que reflete um grande número de acumulação mitocondrial em células endoteliais vasculares ou células musculares lisas. A coloração por COX indica perda parcial ou total da atividade enzimática. Sob o microscópio eletrônico, um grande número de mitocôndrias foram acumuladas sob a submucosa ou miofibrilas, e o tamanho e a morfologia da mitocôndria eram anormais, os corpos de inclusão semelhantes a treliça apareciam nas mitocôndrias e organizavam-se em uma estrutura semelhante a um estacionamento. Além disso, as mitocôndrias podem ser dispostas em um padrão lamelar ou concêntrico, e este último se parece com um "anel anual". As alterações patológicas básicas do cérebro são tecido esponjoso, degeneração de neurônios, necrose focal do tecido cerebral, hiperplasia de astrócitos, degeneração de mielina secundária e deposição de ferro nos gânglios da base.

Prevenção de miopatia mitocondrial

O tratamento de doenças genéticas é difícil, a eficácia não é satisfatória e a prevenção é mais importante. Medidas preventivas incluem evitar o casamento de parentes próximos, realizar aconselhamento genético, testes genéticos de portadores, diagnóstico pré-natal e aborto seletivo para prevenir o nascimento de crianças.

Complicações da miopatia mitocondrial Complicações

Com o desenvolvimento da doença, uma variedade de sintomas e sinais pode aparecer (veja as manifestações clínicas desta doença).

Sintomas de miopatia mitocondrial: sintomas comuns , fraqueza, edema digestivo, surdez, insuficiência renal, surdez neurológica, diplopia, paralisia, defeito no campo visual, oftalmoplegia

As síndromes clínicas comuns da miopatia mitocondrial são descritas da seguinte forma:

1. Miopatia mitocondrial:

Principalmente manifestado como fraqueza muscular com membros proximais e tolerância ao exercício. Pode ocorrer em qualquer idade e as crianças e jovens são mais comuns. A progressão da miastenia é muito lenta e pode aliviar a recorrência. Após décadas de doença, os pacientes ainda podem cuidar de si mesmos. Miopatia mitocondrial infantil tem dois tipos de letalidade infantil e benigna. A miopatia infantil fatal ocorre mais de 1 semana após o nascimento e é caracterizada por força muscular, hipotonia, dispnéia, acidose lática e insuficiência renal, e morte até um ano de idade. A miopatia benigna infantil caracteriza-se pela força muscular, baixo tônus ​​muscular e dispneia durante o período da criança, e após um ano de idade os sintomas são aliviados e gradualmente voltam ao normal.

A anormalidade genética mais comum é uma mutação no local do mtDNA3250. Os defeitos bioquímicos são devidos principalmente à falta do complexo enzimático I, mas também à falta do complexo II, III. Uma grande quantidade de FRR foi observada na biópsia muscular e a enzima do músculo sérico estava normal ou levemente elevada. Pode haver hiperlactemia.

2. Encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios semelhantes a estratos (MELAS):

É um grupo de doenças mitocondriais com acidente vascular cerebral como a principal característica clínica, que é a herança materna, e mais de 80% dos pacientes estão doentes antes dos 20 anos. As manifestações clínicas características são dores de cabeça recorrentes e / ou vômitos, cegueira cortical (hemose) e distúrbios sensoriais parciais. Dores de cabeça são enxaqueca ou dor craniofacial unilateral, e vômitos repetidos podem ou não ser acompanhados de enxaqueca. A cegueira cortical é um sintoma muito importante dessa síndrome e, dos pacientes com menos de 30 anos com acidente vascular cerebral occipital, 14% são MELAS. A epilepsia localizada é às vezes um precursor do AVC MELAS e é uma das características dessa síndrome. Outros sintomas associados são baixa estatura, retardo mental, diminuição da força muscular, surdez neurossensorial e convulsões.

A deficiência do complexo enzimático I é o defeito bioquímico mais comum (50%) no MELAS, além da deficiência do complexo III e IV. 80% de MELAS tiveram mutações de translocação no locus mtDNA3243, e alguns pacientes também encontraram mutações de deslocamento em 3271, 3252, 3260 e 3291. As principais alterações patológicas cerebrais do MELAS são a degeneração cavernosa do cérebro e do córtex cerebelar, o núcleo denteado, a necrose multifocal do córtex cerebral, os gânglios da base, o tálamo, o cerebelo e o tronco cerebral. A falsa necrose estratificada do córtex cerebral também é vista como uma característica patológica da encefalopatia hipóxica no MELAS, e a calcificação difusa do cérebro também é comum. Uma vez que um grande número de acumulações anormais de mitocôndrias são observadas no músculo liso vascular cerebral, nas células endoteliais e nas células neuronais, não está claro se os episódios tipo acidente vascular cerebral são causados ​​por doença cerebrovascular ou disfunção neuronal. A biópsia muscular mostrou RRF e forte vaso reativo SDH (SSV). A TC do cérebro é caracterizada pela substância branca, especialmente múltiplas lesões de baixa densidade na substância branca subcortical, simetria basal ou calcificação difusa de todo o cérebro.

3. epilepsia mioclonia com fibra vermelha irregular (MERRF):

É uma herança materna. Pode ser diagnosticada antes dos 40 anos e é mais comum quando tem cerca de 10 anos de idade. Suas principais características clínicas são ataxia cerebelar, mioclonia ou epilepsia mioclônica. Os parentes maternos podem apresentar fenótipos parciais, como apenas surdez ou epilepsia (incluindo crises de ausência, convulsões e convulsões clônicas forçadas). Os sintomas podem incluir baixa estatura, retardo mental, surdez neurológica, atrofia óptica, oftalmoplegia, lipoma cervical, neuropatia periférica, doença cardíaca e diabetes.

A maioria dos defeitos bioquímicos do MERRF é deficiência do complexo enzimático IV, seguida por deficiência do complexo enzimático I e IV. 80% dos pacientes com MERRF têm uma mutação de deslocamento no loco mtDNA8344. As alterações patológicas cerebrais envolvem principalmente o núcleo denteado cerebelar, o núcleo vermelho, o putâmen e o corpo de Luys. As principais alterações patológicas no músculo são: RRF e SSV, que refletem o acúmulo de mitocôndrias no endotélio vascular e células musculares lisas. Os níveis de lactato no sangue ou no líquido cefalorraquidiano podem estar elevados. A atrofia cerebral pode ser vista na TC do cérebro.

Síndrome de Kearns-Sayre (KSS) e síndrome de Pearson:

O KSS é mais comum antes dos 20 anos de idade, principalmente esporádico, além de tendão extra-ocular com retinite pigmentosa e / ou bloqueio cardíaco, podendo também haver baixa estatura, surdez neurológica e ataxia cerebelar. A síndrome de Pearson é um grupo de crianças com distúrbios não neurológicos, incluindo declínio completo de células sangüíneas, disfunção exócrina pancreática, função hepática anormal, insuficiência renal e manifestações de KSS nos sobreviventes tardios. A base genética desta síndrome é um grande número de repetições de mtDNA.

5. Oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO):

Pode ser familiar ou esporádica, e o padrão hereditário de morbidade familiar atualmente não está completamente definido, em parte herança hereditária ou herança autossômica dominante. Pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum antes dos 20 anos de idade. As manifestações clínicas incluem discinesia ocular, pálpebras caídas e diplopia de curto prazo, muitas vezes acompanhada de fadiga e fraqueza do membro proximal. Um grande número de deleções de RRF e citocromo oxidase (COX) foi observado na patologia da biópsia muscular. Sob microscópio eletrônico, um grande número de acúmulos anormais mitocondriais, anormalidades no escarro mitocondrial e corpos de inclusão semelhantes a cristais intraorbitários foram observados. O exame do líquido cefalorraquidiano pode aumentar o ácido lático e elevar a proteína. Estudiosos nacionais confirmaram que o mtDNA possui uma deleção heterozigótica, e o sequenciamento de DNA confirmou que um novo sítio de restrição PvuII foi gerado no local do mtDNA10909 e foi substituído por uma única base, que é considerada uma nova mutação pontual (Chen Qingyi et al., 1996). A marcação e a microscopia imunoeletrônica de ouro coloidal (PGA) de proteína A revelaram que as partículas de ouro ligadas ao complexo enzimático mitocondrial I, II, III e IV no tecido muscular foram reduzidas em menor grau, sugerindo a atividade do complexo enzimático na cadeia respiratória mitocondrial. Lower (Song Donglin et al., 1996).

Doença 6.Leigh:

Também conhecida como encefalomielopatia necrosante subaguda. Para miopatia mitocondrial familiar ou esporádica. Parte da herança materna, parte da herança autossômica recessiva. Ocorre dentro de 6 meses a 2 anos após o nascimento. Os sintomas típicos são dificuldade na alimentação, ataxia, baixo tônus ​​muscular, convulsões psicomotoras e queda das pálpebras causados ​​por danos no tronco cerebral, paralisia ocular, diminuição da visão e surdez. Clinicamente, crianças com ataxia recorrente, diminuição do tônus ​​muscular, sintomas de mão, pé e vômito devem ser consideradas. A anomalia genética de 5% desta doença é a mesma que a MERRF, que é uma mutação do mtDNA8344 e 8993. As características patológicas e de distribuição dos danos cerebrais são muito semelhantes às da encefalopatia de Wernicke, mas são mais extensas que a encefalopatia de Wernick, caracterizada por alterações espongiformes bilaterais simétricas com perda de mielina, coloidal e sináptica no tálamo, gânglios da base, mesencéfalo, ponte e medula espinhal. Angiogênese, nervos periféricos podem apresentar alterações desmielinizantes. Ao contrário da encefalopatia de Wernicke, o mamilo raramente é afetado. A biópsia muscular não mostrou anormalidades além das mitocôndrias após a microscopia eletrônica. Núcleo ósseo e lesões no tronco cerebral são freqüentemente encontrados em tomografia computadorizada e ressonância magnética do cérebro. Os níveis de ácido láctico no sangue e no líquido cefalorraquidiano estão quase aumentados.

7. Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON):

Refere-se à atrofia óptica hereditária aguda ou subaguda na adolescência ou no início do adulto. Primeiro relatado por Leber em 1871. Os homens são propensos a desenvolver doenças em qualquer idade, geralmente de 20 a 30 anos de idade. As manifestações clínicas são defeitos do campo visual central agudos ou subagudos. A princípio, a visão monocular não é clara e, após várias semanas ou meses, ambos os olhos estão envolvidos, sendo que a deficiência visual geralmente é mais pesada e pode causar cegueira. No estágio inicial, pode haver edema do disco óptico, e o disco óptico fica pálido após o período de contração. Uma característica notável do LHON é que os alunos reagem à luz mesmo no caso de um defeito grave no campo visual central. A perda de visão é em grande parte persistente, mas uma proporção significativa de pacientes pode ter melhorias objetivas na visão, algumas das quais são até dramáticas. Além dos sintomas visuais, pode haver sintomas e sinais do sistema nervoso central, neuropatia periférica e bloqueio cardíaco.

O principal defeito bioquímico do LHON é a deficiência do complexo I, que é uma mutação de translocação no loco mtDNA11778, além das mutações de 14484 e 3460 pontos. As principais alterações patológicas do LHON são a degeneração do nervo óptico e das células ganglionares sem processo inflamatório óbvio, e as 6 camadas do corpo geniculado lateral têm degeneração transdegeneracional óbvia. A biópsia muscular não tem RRF e SSV e outras anormalidades histoquímicas da enzima.

Síndrome 8.Wolfram:

As principais manifestações clínicas são diabetes e surdez em adolescentes. A doença tem uma idade de início, variando graus, envolvendo múltiplos órgãos e características genéticas maternas. A base genética é a substituição da base A → G no sítio 3243 do gene do tRNA leucina (1eu) no mtDNA. Este paciente é consistente com uma mutação fenotípica na síndrome MELAS.

Exame de miopatia mitocondrial

1. Alguns doentes apresentam níveis elevados de CPK e / ou LDH no soro, níveis de lactato e piruvato no sangue mais elevados e uma maior taxa de lactato / piruvato no sangue (a proporção inferior a 20 é normal), o que é útil para o diagnóstico.

2. O teste de exercício mínimo de ácido láctico no sangue e ácido pirúvico: o ácido láctico do sangue e o conteúdo de ácido pirúvico foram medidos após 5 minutos de subir nas escadas, e a taxa positiva de conteúdo aumentado e taxa anormal foi mais alta, que foi mais sensível ao diagnóstico.

3. Eletromiografia: A maior parte da eletromiografia por agulha é caracterizada por dano miogênico.

4. Biópsia do músculo esquelético:

(1) Secções congeladas foram coradas com tricrômio de Gomori modificado, e alterações irregulares granulares vermelhas foram observadas na submucosa ou fibras musculares, chamadas fibras vermelhas quebradas (RRF), que é uma manifestação de acúmulo anormal de mitocôndrias.

(2) Sob o microscópio eletrônico, o número de mitocôndrias aumentou, a morfologia foi diferente, havia mitocôndrias enormes e os ácaros mitocondriais foram desordenados, corpos de inclusão cristalinos e lamelares foram observados nas mitocôndrias, e um grande número de gotículas lipídicas e partículas de glicogênio foram acumuladas.

(3) A atividade do complexo enzimático da cadeia respiratória do músculo esquelético pode ser considerada anormal.

5. Análise de mtDNA de sangue periférico ou tecido muscular esquelético: defeitos genéticos podem ser encontrados.

Diagnóstico e diagnóstico de miopatia mitocondrial

Diagnóstico

Algumas mudanças características na síndrome clínica, na TC e na RM do cérebro e na história familiar de herança materna baseada em combinações específicas de sintomas e sinais são importantes pistas para as doenças mitocondriais. A biópsia muscular é outro meio importante de diagnosticar doenças mitocondriais. Alterações patológicas do valor diagnóstico incluem RRF, perda da citocromo oxidase e SSV. A determinação dos níveis de ácido láctico e piruvato no sangue e no líquido cefalorraquidiano é um importante teste laboratorial para o rastreio de doenças mitocondriais.

A análise de DNA mitocondrial é o método mais confiável para o diagnóstico de doenças mitocondriais.Mais de 30 mutações de mtDNA foram descobertas.Métodos de PCR de multiplex PCR / alelo-específico de hibridização de dot blot e de fragmento longo podem ser usados ​​para detectar múltiplos tempos únicos conhecidos. Mutação de mtDNA no local. Alguns pacientes também podem usar métodos bioquímicos para detectar alterações anormais na bioquímica mitocondrial, que desempenha um papel importante na investigação de mudanças na atividade dessa doença, como o complexo enzimático mitocondrial, mas a análise do mtDNA não é fácil de promover, no laboratório de biologia molecular condicional. Continue.

Diagnóstico diferencial

Para miopatia mitocondrial simples, deve-se atentar para a diferenciação de miopatia de depósito lipídico, doença de depósito de glicogênio, polimiosite e distrofia muscular, e aqueles com tendão extra-ocular devem estar associados à miastenia gravis e aos músculos oculares cancerosos. Identificação da doença, dor muscular é mais óbvia, semelhante à polimiosite, fraqueza muscular com episódios, mas também como paralisia periódica, precisa prestar atenção à identificação, outras síndromes diversas, como MELAS e MERRF, etc deve ser e sua clínica Uma doença semelhante similarmente é discretamente distinguida.

O exame atempado da biópsia muscular pode ajudar a confirmar o diagnóstico.

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