小児における先天性副腎過形成

小児の先天性副腎過形成の概要 先天性副腎皮質過形成（CAH）は、副腎皮質ホルモン生合成酵素系の1つまたは複数の酵素の先天性欠損によるコルチゾールなどのホルモンレベルの変化によって引き起こされる疾患のグループです。 多くの場合、常染色体劣性遺伝は、コルチゾールレベルの低下により、ACTHの下垂体放出の負のフィードバック阻害が弱まり、ACTHの過剰分泌、副腎過形成、酵素の前に合成されるホルモンおよび前駆体の過剰分泌をもたらします。 その臨床症状および生化学的変化は、糖、ミネラルコルチコイドおよび性ホルモンのレベルおよび対応する症状、徴候、および胎児性器形成異常、ナトリウムバランス障害、血圧変化などの生化学的変化として現れる可能性のある欠陥酵素の種類および程度に依存します成長遅延など 欠陥酵素の種類に応じて、12l-ヒドロキシラーゼ（CYP21）欠乏症の5つのカテゴリーに分類でき、典型的な亜塩型、男性型、非定型に分類されます。 211β-ヒドロキシラーゼ（CYP11β）欠損症は、さらにI型とII型に分類できます。 33β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（3β-HSD）欠乏症。 417α-ヒドロキシラーゼ（CYP17）欠乏症、17,20-クラッカーゼ（17,20LD）欠乏症の有無にかかわらず。 5コレステロール炭素鎖酵素欠乏。 臨床的には、21-ヒドロキシラーゼ欠乏症が最も一般的であり、90％以上を占め、その発生率は約1/4500人の新生児であり、そのうち約75％が塩喪失型であり、続いてβ-ヒドロキシル欠乏症が約5％〜8％、発生率は新生児の約1/5000〜7000人ですが、他のタイプはまれです。 基礎知識 病気の割合：0.001％ 感染しやすい人：子供 感染モード：非感染性 合併症：下痢、脱水症、代謝性アシドーシス、ショック、思春期早発症、無月経

子供の先天性副腎過形成の原因

ボディファクター（95％）：

ほとんどすべてのCYP21変異は、CYP21とCYP21P間の組換え（不均等な交換または形質転換）の結果であり、変異対立遺伝子の約20％が欠失変異を保有し、変異対立遺伝子の約75％が遺伝子変換の結果、32％脱塩患者は、1つの対立遺伝子に大きな断片の欠失または移行突然変異があり、1つの対立遺伝子のイントロン2の点突然変異の56％がRNAスプライシング異常を引き起こし、これはin vitroで21-ヒドロキシルを作ることが確認された単純な男性型では、最も一般的な変異対立遺伝子（35％）は172番目のアミノ酸コドンの置換変異（IleはAsnになります）であり、正常な21-ヒドロキシル化のみが保持されます。この酵素は2％から11％活性があり、非古典型で最も一般的な（39％）変異は、アミノ酸No. 281の変異です（ValはLeuになります）。

遺伝子型と表現型の間には高い相関関係があるため、DNA分析は酵素活性をある程度予測し、臨床症状を予測することができます。

遺伝的要因（5％）：

生殖腺と副腎は同じステロイド産生経路を持っているため、臨床症状の一部は、生殖腺の異常なステロイド合成によって引き起こされますが、異常な副腎ホルモンによって引き起こされるわけではありません。 -ミャオ管阻害剤、したがって、精巣のない胎児は、アンドロゲンのレベルに関係なく正常な女性の性器解剖学を持ち、正常な精巣胎児は、アンドロゲンのレベルに関係なく、ミュラー管構造は発達しません。

病因

3つのステロイドの副腎合成：

1グルココルチコイド（コルチゾールが最も重要です）。

2つのミネラルコルチコイド（アルドステロンが最も重要なものです）。

3アンドロゲン、コルチゾールの分泌には概日リズムがありますが、これはストレスの状況で重要です。 低血圧や低血糖を含む副腎危機の原因の欠如は、時間内に治療しないと死に至り、副腎のアンドロゲンの過剰な産生は子宮内男性性を引き起こし、わずかに古い年齢の男性で生殖器奇形で生まれた赤ちゃん副腎および女性の副腎は時期尚早です。副腎および生殖腺の男性ホルモン障害は男性の男性化および思春期の欠如につながる可能性があります。さまざまな程度の臨床症状をもたらす異常な分泌、ならびに酵素活性および臨床表現型の低下の程度は、変異の重症度および変異の種類によって決定されます。CAHの臨床症状をよりよく理解するには、副腎コルチコステロイドを簡単に理解する必要があります。ホルモンの生化学的および関連遺伝子。

1. P450SCC遺伝子（CYP11A）は、染色体15（15q23-24）の長腕に位置する20 kbの単一遺伝子で、すべてのステロイド細胞で発現しています。

2.3β-HSD（3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼII、3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼII）、このミクロソームヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは膜に結合し、炭素原子3のヒドロキシル基を触媒する滑らかな小胞体に関連しています。このグループはケト基に変換され、B環（delta5ステロイド）からA環（delta4ステロイド）への二重結合が4つの基質に作用し、プレグネノロンがプロゲステロン、17α-ヒドロキシプレグネノロンに変換されます。 17α-ヒドロキシプロゲステロンへの変換、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）からアンドロステンジオンへの変換、アンドロステンジオンからテストステロンへの変換、2つの異なるアイソザイム：副腎および生殖腺で活性なタイプII、タイプI他の組織（皮膚、胎盤、乳房など）で活性があり、3β-HSD遺伝子（HSDβ1およびHSDβ2）は93％の相同性を持ち、すべて染色体1（1p13.1）にあります。

3. P450C17（17α-ヒドロキシラーゼ/ 17,20リアーゼ）、滑らかな小胞体に結合し、2つの異なる完全に独立した反応を触媒するミクロソーム酵素：17α-ヒドロキシラーゼと17 、20リアーゼ反応、17α-ヒドロキシル化により、プレグネノロンは17α-ヒドロキシプレグネノロンに変換され、プロゲステロンは17α-ヒドロキシプロゲステロンに変換され、これら2つの基質はC17、20炭素鎖切断により生成されますデヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロステンジオン、この遺伝子をコードする遺伝子は、染色体10（10q24.3）に位置する単一の遺伝子（CYP17）です。

P450C17が完全に欠損している場合（球状バンドなど）、アルドステロンは合成できますが、コルチゾールと性ホルモンは合成できません。17α-ヒドロキシラーゼ活性のみが存在する場合、コルチゾールを合成でき、性ホルモンは2つの活性、17α-ヒドロキシラーゼと17,20リアーゼ活性、例えば、思春期前、副腎コルチゾールの正常な合成、性ホルモン合成なし、17α-ヒドロキシラーゼ活性を示すが17,20リアーゼ活性はないことを示す。

4. P450C21（21-ヒドロキシラーゼ）、P450C21は平滑小胞体にも結合し、実際にP450C17と競合して膜結合P450レダクターゼに由来する電子を奪い、プロゲステロンと17α-ヒドロキシプロゲステロンをそれぞれ11-に変換します。デオキシコルチコステロン（DOC）および11-デオキシコルチゾール、染色体6（6p21.3）の2つのCYP21遺伝子、ヒト白血球抗原（HLA）の中間、HLA-BとHLA-DRの間、CYP21遺伝子は生物学的に活性な酵素をコードします。偽遺伝子はCYP21Pと呼ばれます。CYP21PはCYP21と93％以上の相同性を持っています。しかし、CYP21Pの有害な突然変異のため、この遺伝子はCYP21PおよびCYP212遺伝子のためにP450C21 mRNAを転写しません。 CYP21遺伝子変異の発生率が高い理由の1つは、遺伝子導入を可能にする高度の相同性です。

5.P450C11β（C11β-ヒドロキシラーゼ）、副腎で活性、主にコルチゾールの合成に関与し、ミトコンドリア内膜に位置し、ミトコンドリア内膜は11-デオキシコルチゾールをコルチゾールおよび11-デオキシコルチコステロイドに変換しますケトンはコルチコステロンに変換され、そのコード遺伝子は染色体8（8q 21-22）にあります。

上記のステロイドホルモンをコードする遺伝子の変異、ホルモン合成障害はCAH、CYP21およびCYP11β欠損の男性化を引き起こし、HSD3β2、CYP17およびStAR欠損は男性男性化、一部のHSD3β2欠損を引き起こす可能性がありますタイプは女性に軽度の男らしさを引き起こす可能性があります。

小児の先天性副腎過形成の予防

1.新生児CAHのスクリーニング：主に新生児21-OHDのスクリーニング診断を指し、目的は生命にかかわる副腎の危機とその結果として生じる脳の損傷または死を防ぎ、外部生殖器の男性化による女性生殖器を防ぐことです。性別の誤り、低身長の予防、心理的、生理学的発達、および過剰なアンドロゲンによって引き起こされるその他の障害によって引き起こされるため、臨床症状が現れる前に子供たちは早期診断と治療を受けます。

新生児CAHスクリーニング法は、出生後3〜5日間、かかとから血液を採取して特別なろ紙に落とすことです。酵素結合免疫吸着検定法（ELISA）などのさまざまな検出方法を使用して、蛍光免疫測定法および早期診断のための濾紙中の17-OHP濃度の他の測定、出生後の正常な乳児17-OHPは90nmol / Lを超えることがあり、正常への低下後12〜24時間、17-OHPレベルと出生時体重には一定の関係があり、通常の17-OHPレベルは30nmol / L未満、低出生体重（1500〜2700g）は40nmol / L、非常に低い体重（<1500g）は50nmol / Lです。上記の理由により17-OHTも疾患で上昇し、偽陽性率とリコール率が増加する可能性があります。一般的に17-OHP>典型的なCAHでは500nmol / L、さまざまなタイプのCAHでは150〜200nmol / Lが見られますまたは、偽陽性、17-OHPスクリーニングのポジティブカットポイントは依然として各検査法に基づいており、長期の観察と経験により調整し、血漿コルチゾール、テストステロン、DHEA、DHAを測定することにより、陽性症例を厳密に追跡する必要がありますそして、診断を確認するための17-OHPレベル。

2.出生前診断と治療：CAH患者と両親に対して21ヒドロキシラーゼ遺伝子分析を実施する必要があります母親が再び妊娠する場合、妊娠4〜5週間でデキサメタゾン20μg/（m2・d）を経口投与します。一般的に1〜1.5mg / d）、妊娠9〜11週間で、染色体検出のための絨毛膜（CVS）生検、上記の結果などのCYP21B遺伝子分析のためのDNAは、胎児が男性、ヘテロ接合または正常胎児であることを示唆しているデキサメタゾン治療、羊水検査は、胎児が女性のホモ接合型の子供である可能性が高いことを示し、胎児の出生までデキサメタゾン治療が行われます。

小児の先天性副腎過形成の合併症 合併症下痢脱水代謝性アシドーシスショック早発性無月経

骨端が早く成熟し、早く閉じると、成人の身長は通常よりも著しく低くなります。 嘔吐、下痢、脱水および重度の代謝性アシドーシス、修正不可能な低ナトリウム血症、高カリウム血症、血液量の減少、血圧の低下、ショック、循環不全など、さまざまな程度の副腎機能不全があります。 精巣の発達は乏しく、精子がないか、精子が少ない。 真性思春期早発症の男性患者、初経遅延、続発性月経過多または無月経の女性患者。 男性と女性の生殖能力の低下を引き起こしました。

小児先天性副腎過形成症状共通 症状クリトリス肥大アンドロゲン過剰陰唇癒合高カリウム血症早発性下痢両性奇形脱水代謝性アシドーシス血圧低下

P450c21がないため、21OHDは3つのタイプに分類されます：典型的な塩損失タイプと単純な男性型および非定型（後期型または軽型）。

1.典型的な21-OHDの臨床症状

（1）単純な男性型：P450c21部分欠乏症、21-OHD患者の25％を占め、血液アルドおよびコルチゾール（F）合成が部分的にブロックされ、フィードバックACTH分泌が増加した場合、アルド、Fを維持できるクリニックでは明らかな塩分喪失症状はありません。主な臨床症状はアンドロゲン増加の症状と徴候です。外性器は出生時には正常に見え、いくつかは軽度の陰茎肥大と陰嚢色素沈着があります。これらの子供は、多くの場合2歳後に高齢になり、過剰なアンドロゲンの明らかな兆候があり、陰茎が厚くなりますが、アンドロゲンの増加はゴナドトロピン分泌の増加によって引き起こされるものではないため、精巣は増加しません。性的早熟は完全に異なり、後者は精巣発達を伴い、女性は陰唇癒合の有無にかかわらず陰嚢肥大、陰嚢への重度の挿入、陰茎のような陰核肥大、陰核の肥大下の尿道（尿道のような）として表現できます男性の外性器のように見えますが、test丸に触れることができず、男性と女性の21-OHDに関係なく、内性器はまだ女性です。アンドロゲンの異常な増加により、一般に4〜7歳で明らかです。 現在、ひげ、陰毛、たてがみがあり、乳児期には陰毛が発生するものもあります。さらに、体臭、脱毛、hemoなどは、ACTHの増加により、アンドロゲン、子供の増加により、皮膚のしわにさまざまな程度の色素沈着があります身長の初期成長は増加し、同年齢、同性の正常な子供、「リトルヘラクレス」のような強い体、そして後に骨格の早期成熟、早期閉鎖により、最終的な大人の身長は通常よりも著しく低くなります。

（2）塩の種類の喪失：P450c21は完全に不足しており、21-OHD患者の総数の約75％を占めています。単純な男性型の一連の臨床症状に加えて、アルドの深刻な不足による塩の喪失の症状も引き起こす可能性があります。出生後1〜4週間で、コルチゾール合成障害のために塩の症状がなくなると、嘔吐、下痢、脱水症、重度の代謝性アシドーシスなど、副腎機能不全の程度が異なります。低血中ナトリウム、高カリウム血症、診​​断および治療されない場合、血液量の減少、血圧、ショック、循環不全、年齢とともに、一般的に4歳以降、塩分損失に対する身体の耐性増加し、塩分損失は徐々に改善されました。

塩分損失タイプは男性のCAHよりも注目されやすく、早期の治療を受けることができるため、Wyk JJVと他の調査では、失われた塩分タイプの成人の最終身長は（156.8±6.6）cmであり、単純な男性タイプの最終身長（ 153.3±5.4）cm; CAHの最終的な成人の身長の約1/3は、正常な身長の通常の3パーセンタイルよりも低いか、母体の下垂体-性腺軸（視床下部-下垂体-性腺軸）の成熟阻害よりも著しく低いため、精巣の発達不良および成人期の無精子症または乏精子症。 真性思春期早発症の男性患者が数人います。

2.非定型（後期または軽度）21-OHDこのタイプのP450c21活動は正常な人の20％〜50％であり、白人女性ではより一般的なCAHでこのタイプの約3分の1です。臨床症状、通常性器、年齢とともに、主に小児期または成人期に、徐々にアンドロゲンの増加、毛むくじゃら、初経遅延、続発性月経過多または無月経の兆候が現れ、少年はあごひげが早く現れ、陰毛、ニキビ、および精子の減少は不妊症につながる可能性があるため、非定型の21-OHDは、女性および男性の生殖能力の低下、女性の二次性無月経または月経の減少、および多嚢胞性卵巣症候群のすべての女性の原因です不妊症の人は、CAHスクリーニング診断を受けることが最善です。

小児の先天性副腎過形成の検査

1. ACTH1〜24興奮テスト：古典的な21-ヒドロキシラーゼ欠損症の患者では、臨床症状と基本的な17-OHPに従って、診断を確認することが一般的に可能です。血清17-OHPの基本値が十分な診断根拠を提供しない場合、それが必要です。 ACTH1〜24興奮テストを実施します。一般に、60分で10 ng / mlを超える17-OHPレベルは、非古典的な21ヒドロキシラーゼ欠損症の診断を考慮すべきであり、各検査室は21ヒドロキシラーゼ欠損症に応じてヘテロ接合体を保有する必要があります。そして、普通の人は自分の診断基準を決定します。

新生児の場合、遺伝性生殖器雌雄同体症に基づいてCAHが疑われる場合、ACTH1-24刺激試験は生後24時間まで延期する必要があります。生後すぐに検体を採取すると、偽陽性率と偽陰性率が高くなります。

ACTH1-24刺激試験はまた、鑑別診断にも役立ちます.17-OHPは、11β-ヒドロキシラーゼ欠損症や3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症など、他の酵素欠損CAH患者でも上昇し、それぞれを特定します酵素欠損を検出する最良の方法は、17-OHP、DOC、コルチゾール、11-デオキシコルチゾール、17-ヒドロキシプレグネノロン、DHEA、アンドロステンジオンを0、60分で検出することです。量に問題がある場合は、60分でしか採血できません。前駆体と製品の比率は、さまざまな酵素の欠陥を特定するのに特に役立ちます。診断がまだ不明な場合は、患者を実験的に治療し、グルココルチコイドを部分的に減らす必要があります。金額を確認するか、完全に終了します。

2.塩分喪失試験：PRA（血漿レニン活性）の増加、特に24時間尿中アルドステロンに対するPRAの比率の増加は、アルドステロン合成障害、ACTH、循環血中の高レベルの17-0HPおよびプロゲステロンを示しますが、アルドステロンこれらの指標は、正常なレベルの患者でも増加するため、十分にコントロールされていない単純な男性患者の生化学的パフォーマンスは、塩の種類の喪失と混同されます。ミネラルコルチコイド療法は、これらの患者の副腎を抑制し、この2つを区別するのに役立ちます理想的には、血漿および尿中のアルドステロンレベルはPRAおよびナトリウムバランスと相関している必要があり、これは臨床タイプを正確に決定するのに役立ちます。レニンレベルの重要性を分析する場合、新生児は年長児よりも正常値が高いことに注意することが重要です。 。

3. 21-ヒドロキシラーゼ欠乏症の診断とモニタリングに使用される他のホルモン：他の生化学的診断テストは利用可能ですが、ほとんど利用できません21-deoxycortisolはCAHキャリアの90％以上を検出できます。 、アンドロゲン代謝産物（3α-アンドロスタングリコールグルクロニド）のレベルは、非古典的な21-ヒドロキシラーゼ欠損症の患者で上昇し、尿中のアンドロステンジオンおよびテストステロンレベル、17-OHPと高度に相関しています主要代謝産物である妊娠中のトリオールは、21-ヒドロキシラーゼ欠乏症の診断にも使用できます。さらに、酵素結合免疫吸着アッセイまたはRIAの代替として、尿中グリセロールグルクロニドを使用して治療効果と過剰治療を監視できます。尿中ステロイド代謝産物は、GS / MSメソッドによって検出できます。GS/ MSメソッドは、CAHと他のステロイド代謝疾患関連指標を同時に検出できます。

4.性染色体検査：女性の核クロマチンは陽性、男性は陰性、女性の染色体カウント性染色体はXX、男性はXY、その真の性別を決定できます。

5. Bモード超音波検査：先天性副腎過形成女性の偽性および雌雄同体生殖器の正常、B超音波および挿管X線血管造影は子宮および卵管を示し、B超音波、CT、MRIは副腎過形成または腫瘍の識別に役立ちます先天性過形成は両側副腎に等しく、腫瘍は大部分が片側性の孤立した塊であり、石灰化を伴う場合があり、出血や壊死により液化腔が形成される場合があります。

6.その他：副腎過形成、偽半陰陽、尿生殖洞の尿道鏡検査、子宮頸部の目に見える膣口、家族に21-ヒドロキシラーゼ欠損症がある場合、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、羊膜細胞のHLAタイピングとDNAを分析しました。

小児の先天性副腎過形成の診断と診断

診断

1.外性器の奇形を確認します。21-ヒドロキシラーゼ欠乏症の疑いがある新生児については、尿道を明確に定義し、in径管、陰唇または陰嚢の生殖腺を注意深く触診する必要があります。 OHP、ACTH1〜24興奮性試験、静脈内ACTH1〜24250μg、前処理（ml）および血清17-OHPを投与1時間後に実施するのが最善です。17-OHP基本値は通常100ng / mlを超え、塩喪失患者はACTHで興奮します最大220nmol / L（1000ng / ml）の後に、単純な男性患者の17-OHPのレベルは低くなりますが、塩分喪失患者と部分的に重複します、非古典的な患者は通常、診断のためにACTH刺激試験が必要です、新生児、これらのテストは、出生後24時間まで延期する必要があります。これらのテストは、副腎のステロイドホルモン合成プロセスの欠陥を識別することができます。テストが完了した後、子供のバイタルサインを監視して、副腎クリーゼがあるかどうかを確認する必要があります。生後7日以内に、多くの医師が新生児検査の最初の週に電解質をテストし、CAH新生児に低ナトリウム血症と高カリウム血症があったかどうかを調べました。

2.検査は、性器奇形の原因を理解するのに役立ちます。迅速な核型分析と骨盤、腹部超音波検査、最初の検査の後、次のステップを目標とし、疾患データをできるだけ早く分析し、家族に特定の性別と薬物療法/外科治療に関するアドバイス。

3.さらに生化学的検査

（1）ACTH1〜24興奮テスト。

（2）塩分損失の検査。

（3）21-ヒドロキシラーゼ欠乏症の診断と監視に使用される他のホルモン。

鑑別診断

1.11β-ヒドロキシラーゼ欠損症（11β-OHD）と主に区別される11β-ヒドロキシラーゼ（P450c11β）欠損症は、2番目に多いCAHのタイプであり、5％から8％のみを占め、その発生率は人口で1/1です。百万。

CYP11B1遺伝子に欠陥がある場合、11β-OHD誘導CAHを引き起こし、副腎11-デオキシコルチゾール（S）はコルチゾール（F）に変換できず、デオキシコルチコステロン（DOC）は最終的に合成できないコルチコステロン（S）に変換できません。アルドは、血中DOCおよびS濃度の増加をもたらし、DOCは強力なナトリウム-ナトリウムホルモンでもあり、高ナトリウム、低カリウム血症、高血圧、アルカローシスを引き起こす可能性があり、フィードバックにより、レニン-アンジオテンシンが阻害されるため、アルド合成の減少、血中PRAおよびアルドのレベルの低下、コルチゾール合成の閉塞、副腎機能不全の症状、ACTHのレベルの上昇、アンドロゲンDHEA、△4-A、テストステロン、尿中17-KSレベルの上昇、21と同様過剰アンドロゲン症状と-OHDの特徴。

2.他のさまざまな酵素の欠如は、CAHの同定につながります。

3.塩の喪失21-OHDは慢性副腎機能不全（副腎皮質機能不全、アジソン病）と区別されます。アジソン病は塩を失い、コルチゾールは減少し、性ホルモンは減少し、男性症状はなくなり、17-OHPは正常です。

4.単純な男性のCAHおよび次の病気

（1）男性は真性思春期早発症と同一視する必要があります：外性器の形態は似ていますが、後者の精巣と陰茎は同時に増加し、思春期近く、17-KSおよびテストステロンは思春期レベルに達しますが、17-OHPは正常、FSH、LHが増加します。

（2）女性のCAHは、両性具有と区別する必要があり、外性器は男性的ですが、17-KSとテストステロンの血中濃度は正常です。

（3）副腎の男性腫瘍：出生後、男性の症状が徐々に発現し、血中アンドロゲン値が上昇し、17-OHPが正常であり、B-超音波またはCTにより副腎塊が1つ見つかります。

5.女性の非定型21-OHDおよび多嚢胞性卵巣症候群は、高アンドロゲン症状と徴候、およびインスリン抵抗性を伴う出産適齢期の女性で発生した後者を特定した; B超音波は複数の卵巣嚢胞を示した。

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