小児ゴーシェ病

小児ゴシェ病の紹介 ガウチャー病（GD）はリソソーム蓄積症（LSD）の最も一般的なタイプであり、常染色体劣性であり、その臨床的特徴は肝脾腫、骨痛、II型およびIII型です。子供には中枢神経系の関与の徴候があり、ゴーシェ細胞はこの病気の特徴です。 基礎知識 病気の割合：0.00005％ 感染しやすい人：子供 感染モード：非感染性 合併症：脾臓破裂、骨折

小児ゴーシェ病の原因

（1）病気の原因

GDは、β-グルコシダーゼ-グルコセレブロシダーゼの欠乏による中枢神経系の肝臓、脾臓、骨および単核マクロファージにおけるグルコセレブロシドの蓄積による常染色体劣性遺伝性疾患です。

（2）病因

リソソームは細胞の超微細構造であるオルガネラであり、リポタンパク質膜の層を備えた単層被覆小胞であり、細胞処理および回収システムであり、内部の液体は酸性です。 60種類以上の酸性加水分解酵素が含まれており、核酸、タンパク質、脂質、ムコ多糖類、グリコーゲンなどのさまざまな生体高分子を分解できます。細胞を構成するさまざまな生体分子は動的平衡状態にあり、連続的に分解され、継続的に分解されますエンドサイトーシスによって再合成されて摂取される生体高分子も、利用する前にさまざまな成分に分解する必要がありますこれらの高分子の分解はリソソームで行われます。

リソソーム内の各酵素には独自のコーディング遺伝子があり、各酵素の欠陥は特定の生体高分子を直接分解せず、リソソームに保存されます。その後、体が腫れ、細胞が肥大化し、細胞機能が深刻な影響を受け、最終的にこの疾患はリソソーム蓄積症（LSD）と呼ばれます。

グルコセレブロシダーゼは可溶性糖脂質であり、細胞の成分の1つであり、体内に広く存在します。正常なヒトは、脾臓組織のグラムあたり60〜280μgのGC（湿重量）を含みますが、GD患者は3〜40.5mg、生理学的に、老化死組織細胞に由来するグルコシノレートは、単核マクロファージによって貪食され、その後リソソームによって加水分解されて、セラミドによってグルコースとセラミドを形成します。その反応式は次のとおりです。

GC H20、セラミドグルコース

脳組織に蓄積されたGCは、主にガングリオシドに由来し、体内の肝臓、腎臓、筋肉などの様々な組織にも由来しますGBA遺伝子変異は、GBAの産生またはin vivoでの産生なしにGBAを引き起こします単核マクロファージのGCは効果的に加水分解できず、大量のGCが肝臓、脾臓、骨、骨髄、肺、脳組織の単核マクロファージに蓄積して、典型的なゴーシェ細胞を形成します。

ゴーシェ病の病原性遺伝子は染色体1に位置しています。多くの異なるGBA点突然変異が病因に関与していることがわかっています。GCをコードする遺伝子は常染色体1q21に位置し、遺伝子は長さ7kb、8エクソン、この遺伝子の16kb下流にあります。相同性の高い偽遺伝子があり、GD患者はミスセンス変異、スプライシング変異、転移変異、遺伝子欠失、遺伝子と偽遺伝子融合などを見ることができ、ミスセンス変異が最も一般的であり、GCの触媒機能と安定性が低下します。たとえば、N370Sはアシュケンジ系ユダヤ人集団で最も一般的です.I型患者にのみ見られます。ホモ接合状態は軽度ですが、アジア人集団ではそのような変異はありません.L444PはI型、II型、およびIII型患者にあります。 GD患者には100を超える遺伝子変異が確認されています。中国のGDの遺伝子型は10例で報告されており、そのうち5例はG46E / L444P、F37V型です。 / L444P、N188S / L444P、Y205S / L444PおよびR48W / R120W;タイプIIの2症例はF213I / L444Pです;タイプIIIの3症例はN409H / N409H、G202R / N409HおよびL444P / L444Pであり、そのうちL444P遺伝子型が最も一般的です対立遺伝子 40％の占有、および中国の人々の独特な新生突然変異のため、F37VおよびY205CにGDの様々なタイプに表示されます。

小児ゴーシェ病の予防

遺伝性代謝疾患の出生前診断は、遺伝病の発生を防ぐ有効な手段の1つであり、ヒトの遺伝学知識の実用化と優生学の重要な手段です。母親の2回目の妊娠は、出生前の遺伝子診断に使用できますが、ヘテロ接合検査にも使用できます。

羊水穿刺は、妊娠17〜20週間の腹壁を通して行うことができます。羊水細胞は、胎児から放出される上皮細胞です。培養後、酵素活性または遺伝子分析を行うことができます。この方法による胎児の損失率は0.5％です。それはまだ出生前診断の重要な手段です。

絨毛は胚性栄養芽層から採取されます。妊娠10〜12週間で腹壁から採取できます。酵素活性の測定または遺伝子分析に使用できます。利点は、羊水穿刺が羊水穿刺より2ヶ月早いことです。培養する必要がなく、出生前診断を早期に取得できます。その結果、胎児が病気になると、妊娠中の女性は時間内に人工妊娠中絶を選択でき、その後の手術は比較的簡単であり、妊娠中の女性の心理的負担はできるだけ早く軽減できます。

出生前診断の前提条件は発端者の正確な診断であり、母親は、特に妊娠前の遺伝子診断の場合は、出生前診断で酵素または遺伝子検査を確認することができます。 PCR / ASO法は遺伝子の欠陥を直接検出できますが、他の連鎖解析法は臨床診断に基づいています。筋ジストロフィー、DMD / BMDがより一般的ですが、筋ジストロフィーを引き起こす可能性のある他の遺伝子変異があります。臨床診断が不正確な場合、A疾患の多型部位を伴うB疾患の遺伝子診断が導入されることになっています。誤解を招き、診断エラーを引き起こし、次にサンプル汚染を回避するために、胎児材料中の母体DNAの汚染は無視できません、血中羊水は多くの場合、診断エラーの根本原因の1つです。採取後、子宮内膜組織を除去するために、倒立顕微鏡で確認して選択する必要があります。

出生前に胎児が病気であるかどうかは明らかであり、妊娠中期に出生前診断もできる人もいます。明確な出生前診断に従って臨床的に胎児の出生を防ぐことができるため、優生学における「予防」の意味があります。それは唯一の実行可能な優生学であるだけでなく、家族や社会への負担を軽減し、人口の質を向上させます。

小児ゴッシュ病の合併症 合併症脾臓破裂

1.主な合併症は、生命を脅かす脾臓梗塞または脾臓破裂です

2.大腿骨頸部骨折および脊椎骨折でも、下部大腿骨骨折でよく見られる病的骨折と組み合わせることができます。

小児ゴシェ病の 症状 一般的な 症状骨粗鬆症骨粗鬆症、痙攣、肺病変 、頸部弓、前頸部強直、閉鎖肝機能、異常な筋萎縮

症状は酵素欠乏の程度によって大きく異なる場合がありますが、同じ家族内の同じタイプの疾患は同じタイプです。GDの重症度と内臓の関与の程度および神経学的症状の有無によって、GDは3つのタイプに分けられます。慢性（非神経型、成人、I型）、急性（II型、神経学的）および亜急性（III型、神経学的）、亜急性患者の臨床症状に応じてIIIaに細分され、 IIIbおよびIIIc。

臨床症状

β-グリセレスエステラーゼ欠乏の程度が異なるため、臨床症状は大きく異なり、成長と発達は後退し、さらには肝臓と脾臓が次第に肥大し、特に脾腫がより明白になり、肝機能が異常になり、脾臓が活動亢進します。腫れたリンパ節、骨および関節の病変、病的骨折、骨粗鬆症を示すX線、限局性骨破壊、フラスコのような大腿骨遠位肥大、典型的なX線徴候、大腿骨頸部骨折または脊椎圧迫を伴うものがある性的骨折、骨核の後期治癒、門脈圧亢進症、肺高血圧症、咳を伴う肺障害、呼吸困難およびチアノーゼ、肺浸潤を伴うX線胸部X線写真、眼球運動障害、斜視、水平注視困難、ボール結膜対称性の茶色-黄色のくさび形のプラーク、基部は角膜の端にあり、先端はまぶたに向けられ、最初に鼻側、次に側頭側に見られ、皮膚に魚鱗癬が見られ、皮膚の露出部分が茶色-黄色のプラークに見え、中枢神経系が侵害される可能性があります、言語障壁、首のこわばり、角度のあるアーチ反射、手足のこわばり、はさみの足、歩行困難、筋萎縮、閉じた顎、嚥下困難、喉、 その後のエピソード、EEG異常。

2.臨床分類

各臓器の関与の程度、疾患の発症、および神経系の関与の有無により、3つのタイプに分類されます。

（1）I型：慢性型は、非神経型としても知られ、最も一般的であり、特にユダヤ人種の発生率が高く、子供と大人が病気になる可能性があり、就学前の子供の場合が多く、発症が遅く、長い​​経過があり、神経系がない通常、I型患者のGBAの活性は、正常な人の12％から45％に相当し、病気の進行に応じて3つの段階に分けることができます：

初期段階：全身状態は良好で、脾腫と軽度の陽性色素性貧血のみで、成長と発達は正常に近い。

中期：肝臓は徐々に拡大しますが、脾臓はより明らかに拡大します。表在リンパ節は腫れません。貧血が増加すると、顔色は徐々に青白くなります。脾機能亢進により、白血球と血小板も減少し、網状赤血球がわずかに増加します。露出した部分と皮膚には、特別な茶色がかった黄色がかっており、一部の患者は早期の関節症状があり、骨と関節の痛みがあります。

後期：さまざまな症状が次第に悪化し、貧血が顕著になり、白血球と血小板が著しく減少し、多くの場合、感染症および皮膚粘膜出血傾向があり、肝臓が広範囲に浸潤している場合、リンパ節がわずかに拡大する可能性があり、肝機能障害、食道静脈瘤および凝固が発生する可能性がある因子の減少、特に第IX因子の欠乏はより一般的です。骨髄浸潤が骨の痛み、関節の腫れ、痛みを引き起こす可能性がある場合、関節リウマチと区別する必要がある場合があります。対称的な茶色黄色のくさび形のプラークが両目の結膜に現れ、基部は角膜の端にあります先端はまぶたを指しており、最初は鼻側で見られ、後に側頭部で見られます。

（2）II型：神経型としても知られる急性型は、通常1歳以内に発生し、症状は生後1〜4週間で最も早く現れます。I型の症状と徴候、神経系を除き、症状は疾患の発症によって異なります。症状は明らかであり、それらのほとんどは2歳未満で死亡します。このタイプのGBAは最も活動が低く、測定がほとんど困難です。

（3）タイプIII：亜急性タイプは神経タイプとも呼ばれます。発症はタイプIIよりも遅くなります。乳児および幼児で発生する可能性があります。内臓の関与に加えて、軽度および中程度の神経系のパフォーマンスが1つあり、そのほとんどが10歳前後です。患者の神経系の関与の程度に応じて、このタイプの精神遅滞は比較的軽く、IQは約70であり、その後に分けられます：

タイプ1IIIa：神経系の関与と軽度の内臓の関与の症状が2つ以上あります。

タイプ2IIIb：進行性の内臓病変を伴う眼球運動障害のみ。

3IIIc型：進行性心臓弁石灰化および内臓病変を伴う眼の運動障害。

このタイプの患者のGBA活動は、正常な人の13％〜20％に相当します若い年齢の患者では、神経症状が後に発生する可能性があるため、観察して再形成する必要があります。

小児ゴーシェ病チェック

1.血液ルーチンは正常な場合があり、脾腫は3系統を減少させるか、血小板減少症のみを減少させることがわかります。

2.骨髄塗抹標本はゴシップ細胞の尾部に見られます。この細胞は大きく、直径約20〜80μm、細胞質が豊富で、ネットワークまたはタマネギの皮膚のようなストライプ構造に織り込まれ、1つまたはいくつかの偏心核を持ちます。 （図1）;グリコーゲンおよび酸性ホスファターゼ染色は、グリコシド封入体の強い陽性であり、肝臓、脾臓、およびリンパ節でも見られます。

3.酵素検査GCは末梢膜タンパク質であり、ヒト細胞では活性化タンパク質であるサポシンCとしばしば凝集します。酵素活性を測定する場合、患者の白血球を測定するためにナトリウム洗剤タウロコール酸ナトリウムで溶解する必要があります。または、皮膚線維芽細胞のGC活性をGDで診断することもできますこの方法は出生前診断にも使用され、絨毛および羊膜細胞の酵素活性を測定することで胎児が正常かどうかを判定します。

子どもの親はヘテロ接合体であり、酵素活性は正常と子どもの間にありますが、ヘテロ接合体の酵素活性は通常の下限と重複するため、ヘテロ接合検査には使用できません。

酵素活性が正常な少数のGD患者は、GCが4MU / GLCを加水分解する能力を高める活性化タンパク質サポシンCの欠陥と見なされるべきです。

酸性ホスファターゼおよびヘキソサミニダーゼなどの他のリソソーム酵素を含む、GD患者の血漿中のさまざまな酵素活性のレベルの増加は、GDの診断をサポートします。

4.皮膚線維芽細胞GCとガラクトセレブロシドの比率は0.16±0.08で、I型患者の比率は0.04±0.02に減少しました。

5.遺伝子診断は酵素学的診断より優れている。定性的および酵素的診断は定量的であり、検体は安定している。疾患の予後は変異型の分析により推測できる。例えば、L444PのスクリーニングはGDを確認でき、N370S遺伝子型の患者は両方ホモ接合、予後は良好、一般に神経学的症状はなく、子供の遺伝子型が決定された後、母親は出生前遺伝子診断を再度行うことができ、ヘテロ接合体でも検出することができます。

遺伝子診断は、遺伝子型と臨床表現型の間に明確なリンクのない2段階PCR法を使用して実行できます。

6.その他の肝機能および血液凝固検査を実施する必要があります。

補助検査

脳波

患者は、徐波、スパイクなどの神経症状の発症前に異常な脳波波形を持っている場合があります。

2.骨格X線検査

通常、大腿骨頸部骨折および脊椎圧迫骨折を伴う、フラスコのような遠位大腿骨拡大として見られる、目に見える髄腔の拡大、全身性骨粗鬆症、および目に見える局所骨破壊、3.X線肺の浸潤性病変が見られます。

4.その他

骨年齢の決定を行うべきである；肝臓および脾臓のサイズの腹部B超音波測定；肺機能検査。

小児ゴーシェ病の診断と診断

診断

肝臓、脾腫または中枢神経系の症状によると、骨髄検査は典型的なゴーシェ細胞を示し、血清酸性ホスファターゼは予備診断を行うために増加し、さらなる診断は白血球または皮膚線維芽細胞GC活性について行われるべきであり、注目すべきはい、時々ゴーシェ細胞に似た偽のゴーシェ細胞が骨髄に見られ、慢性骨髄性白血病、サラセミア、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞様リンパ腫と慢性骨髄性白血病。ゴーシュ細胞とは異なり、細胞質に典型的な管状構造がなく、GC酵素活性は鑑別診断で決定できます。

EEGは、神経系の浸潤を早期に検出できます。神経系の症状の前に広範囲の異常な波形があります。III型の患者は、神経系の症状が現れる前にI型と区別することが困難です。EEGは、患者の将来を予測できます。神経症状を起こすことはありますか？

出生前診断：患者の母親は、妊娠後に絨毛または羊水細胞の出生前診断を行うことがあり、患者の遺伝子型が決定されている場合は、出生前遺伝子診断も行われます。

鑑別診断

1.ニーマン-ピック病（スフィンゴミエリン蓄積症）は幼児に見られ、肝臓と脾臓も腫れていますが、肝臓は脾臓よりも大きく、中枢神経系の症状はゴーシェ病ほど重要ではありません。黄斑の黄色の斑点にはチェリーレッドの斑点があり、骨髄に見られる特定の細胞はゴーシェ病とは大きく異なり、酸性ホスファターゼ反応は陰性であり、他の組織化学染色を組み合わせることで確認できます。

2.脂質蓄積症のGM1ガングリオシド蓄積症、フコシドーシス蓄積症、ムコ多糖症IH型（ハーラー症候群）などのいくつかの代謝性疾患には、肝腫大と脾臓があります大規模および神経系のパフォーマンス、ただしGM1ガングリオシド蓄積症50％、黄色の斑点のあるチェリーレッドスポット、骨髄の泡沫細胞、すべてfaceい顔、大きな舌、心臓肥大、X線フィルムには複数の性的骨形成異常が変化し、フコシド蓄積症には皮膚肥厚と呼吸困難があります。

3.血液疾患における白血病、ホジキン病、ハンド・シュラー・クリスチャン病、重度のグロビン産生性貧血などの肝脾腫を伴う疾患、同定は一般的に難しくない、漢-肝臓の肥大および脾腫に加えて、骨欠損および/または眼球突出および/または尿崩症が依然として存在し、さらに、カラ-アザールおよび住血吸虫症と区別す​​る必要があります。

4.ゴーシェ細胞を伴う疾患ゴーシェ細胞は、慢性骨髄性白血病、重度のグロビン産生性貧血、慢性リンパ球性白血病で見られます。β-グルコセレブロシダーゼは正常ですが、白血球が多すぎるためです。たとえば、慢性骨髄性白血病では、スフィンゴ脂質の1日当たりの変換率は通常の5から10倍です。グロビンを大量に産生する貧血が発生すると、赤血球のスフィンゴ脂質変換率も増加し、組織マクロファージ系の異化能力を上回ります。また、グルコセレブロシドの沈着、ゴーシェ細胞の形成、エイズおよびマイコバクテリア感染、およびホジキン病にはゴス細胞が含まれる場合があり、同定は臨床、補助検査およびβ-グルコサミンに依存しますリパーゼの決定。

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