小児におけるフェニルケトン尿症

小児フェニルケトン尿症の紹介 小児のフェニルケトン尿症は、フェニルアラニン代謝経路の酵素欠損によって引き起こされる、より一般的な常染色体劣性遺伝性疾患です。 両親は両方とも染色体異常を持っていますが、無症候性であり、近親者のいる子供の発生率は高いです。 子供は出生時は正常であり、ミルクが導入された後、症状は通常3〜6ヶ月で現れ、1歳の年齢で症状は明らかです。 この疾患は、産科新生児の日常的なスクリーニングプログラムの1つとして使用されています。 基礎知識 病気の割合：0.001％ 感染しやすい人：子供 感染モード：非感染性 合併症：湿疹脳性麻痺てんかん

子供のフェニルケトン尿症の原因

（1）病気の原因

この疾患は、フェニルアラニン代謝経路の酵素の欠陥によって引き起こされる常染色体劣性遺伝性疾患です。

（2）病因

フェニルアラニン（Phe）は体内の必須アミノ酸です。体内に摂取されたPheの一部はタンパク質合成に使用され、その一部はフェニルアラニンヒドロキシラーゼによってチロシンに変換されます。代謝経路は、トランスアミナーゼの作用によりフェニルピルビン酸に変換されます。

フェニルアラニンヒドロキシラーゼ

PKUは、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（PAH）遺伝子の変異によるPAH活性の低下または喪失、および肝臓でのPhe代謝障害によって引き起こされます。PKU患者はフェニルアラニンヒドロキシラーゼ、チロシンおよび正常を欠いています代謝物の減少、血中Phe含有量の増加、トランスアミナーゼの発達の促進、二次代謝経路の強化、フェニルピルビン酸、フェニル酢酸、フェニル乳酸の生成、および尿からの排出。液体は特別なラット臭があり、高濃度のPheとその異常な代謝物がチロシナーゼを阻害し、メラニン合成障害を引き起こします。症状。

遺伝的特徴

1子どもの親は、病気の原因となる遺伝子（ヘテロ接合体）の保因者です;母親と3人の子どもを持つ2人の子どもには、PKUを持つ子どもの4分の1がいる可能性があります; 4近親の子どもの発生率は、一般集団の発生率よりも高くなっています ヒトPAH遺伝子は12番染色体（12q22〜12q24.1）に位置し、PAH遺伝子の長さは約90 kbで、13個のエクソンと12個のイントロンがあり、エクソンの長さは57〜892 bpです。 451アミノ酸をコードする約2.4 kb、1〜23 kbのイントロン長。分子生物学技術の発展に伴い、一本鎖配置多型分析（SSCP）が北京、上海などで実施されました。勾配ゲル電気泳動（DGGE）、温度勾配ゲル電気泳動（TGGE）、ドットブロット、およびDNA配列分析を使用して、PKU患者の遺伝子分析を分析し、30を超える遺伝子変異が中国人集団およびエクソン7およびこれらの遺伝子変異は、アミノ酸置換、翻訳の早期終了、異常なmPNA切断、リーディングフレームシフトを引き起こします。

小児フェニルケトン尿症の予防

血縁結婚を避け、異型接合は結婚すべきではありません。 PKUの子供を早期に発見するために新生児スクリーニングが実施され、精神遅滞を防ぐために治療が早期に開始されました。 すべての新生児は、早期診断と早期治療のために、おむつで検査する必要があります。

病気の家族歴があるカップルの場合、胎児の出生前診断は、DNA分析または羊水中のシダ植物の検出によって行われなければなりません。 選択的中絶を行うかどうかを決定します。

現在、中国のPKUの小児における遺伝子変異の約80％が明らかにされており、遺伝子変異メカニズムの約20％は不明です。 各PKUファミリーには2つの変異遺伝子があるため、遺伝子診断には3つの結果があります。

1.両方の変異遺伝子を明確に診断できます。

2.変異遺伝子は明確に診断され、別の変異遺伝子は不明です。

3.両方の変異遺伝子を明確に診断することはできません。 最初の2つの結果は出生前診断を提供し、3番目の結果は、非古典的なPKUを特定することを前提とした連鎖解析による間接的な遺伝子診断による出生前診断に使用できます。

PKUは遺伝性疾患であるため、子供と親が遺伝子診断のために同時に血液サンプルを採取する必要があります。同時に、変異遺伝子の多様性と複雑な分析のために、遺伝子診断は妊娠の前半から1年前までに行われるべきです。妊娠中に、遺伝子診断に基づいたターゲットを絞った出生前診断を行うことができます。

フェニルケトン尿症は、生後数日で血液と尿から検査できます。 したがって、多くの国がこの病気を新生児期の病気として挙げています。

小児フェニルケトン尿症の合併症 合併症湿疹脳性麻痺てんかん

摂食困難、知能、スポーツの発達、しばしば湿疹、筋肉緊張の増加、反射亢進、重度の場合は脳性麻痺、発作、抑うつ、多動、劣等感、孤独などがあります。

小児のフェニルケトン尿症の症状一般的な 症状メランコリア過敏性ケトン尿機能障害痙攣仙骨の角形成反射put反射不随意運動小頭湿疹

ほとんどの子供は出生時に正常であり、新生児期には明白な特別な臨床症状はありませんでした。一部の子供は、摂食困難、嘔吐、過敏性などの非特異的な症状があり、未治療の子供は3〜4ヶ月後に徐々に現れます。インテリジェンス、後進スポーツ、黒から黄色の髪、白い肌、体、尿には特別なネズミの匂いがあり、しばしば湿疹があります。

高齢の子供の約60％が重度の精神遅滞を持ち、2/3が筋肉の緊張の増加、反射亢進、小頭症などの軽度の神経学的徴候を示します。重度の症例では脳性麻痺が見られることがあり、子供の約1/4が​​発作を起こし、18ヶ月前に現れることが多く、乳児の発作、うなずき、またはその他の形態として現れることがあり、子供の約80％が脳を持っていますエレクトログラムは異常であり、異常なパフォーマンスは主にてんかん様放電でした。治療後、血中Phe濃度が低下し、EEGも改善されました。知的発達に影響することに加えて、PKU患者は、いくつかの行動、うつ病や多動などの人格異常を有する可能性があります。劣等、孤独など。

臨床タイプに応じて、PKUは次のように分類できます。

1.古典的PKU（古典的PKU）：病気の子供は、さまざまな程度の精神遅滞を伴う典型的な臨床症状を示し、60％は非常に低く（IQは50未満）、子供の約1/4が​​発作を起こし、髪の毛の患者皮膚の色は薄く、尿および汗の尿臭は異常な精神的行動を伴い、血中Phe濃度は>1200μmol/ L（20mg / dl）であり、尿FeCl3およびDNPHテストは強く陽性です。

2.中程度のPKU（中程度のPKU）：臨床成績は比較的軽く、臨床検査の結果は従来のPKUと同じですが、血中フェニルアラニンは360〜1200μmol/ Lの範囲にあり、子供は治療により良く反応し、血中フェニルアミノ酸の濃度は、古典的なタイプの患者よりも簡単に制御できます。

3.軽度PKU（軽度PKU）：臨床症状は軽度または無症候性であり、血中フェニルアラニンは120〜360μmol/ L未満であり、新生児または未熟児のごく少数、またはフェニルアラニンヒドロキシラーゼの残留酵素活性背が高い。

4.テトラヒドロビオプテリン（BH4）：臨床的にすべての血液中のフェニルアラニンが120μmolを超える欠乏症は、高フェニルアラニン血症の原因から2つに分かれて、高フェニルアラニン血症と呼ばれます。クラス：フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠乏症とPAH補酵素-テトラヒドロビオプテリン（BH4）欠乏症、2種類の高フェニルアラニン血症治療、早期鑑別診断は非常に重要です。

小児のフェニルケトン尿症の検査

1.新生児スクリーニング

新生児期には、PKUの子供には臨床症状がなく、PKUのパフォーマンスは出生後3ヶ月で徐々に現れました。予防医学の発展に伴い、フェニルケトン尿症の新生児スクリーニングは徐々にルーチンの新生児スクリーニングになりました血中フェニルアラニンを測定することにより、各新生児がグループ内でスクリーニングされるため、臨床症状が現れず、生化学的変化が明らかである前にPKUの子供を早期に診断することができます。インテリジェントな後進の発生を避けるための治療、2。尿中塩化第二鉄（FeCl3）および2,4-ジニトロフェニルヒドラジンテスト（DNPH）

（1）塩化第二鉄（FeCl3）テスト：0.5 mlのFeCl3を5 mlの新鮮な尿に加えたところ、尿は緑色で陽性でした。

（2）2,4-ジニトロフェニルヒドラジン試験：1 mlのDNPH試薬を1 mlの尿に加えたところ、尿は黄色の蛍光が陽性でした。

これら2つの検査の陽性反応は、メープルの糖尿、シスチン血症でも見られるため、PKU特有の検査ではありません。診断を確定するには、血中フェニルアラニンのさらなる測定が必要です。新生児PKUはフェニルアラニン代謝によってバイパスされます。まだ健全ではない、患者の尿は陰性であり、この方法は新生児スクリーニングには使用できない。

3.血中フェニルアラニンを測定する方法は2つあります。

（1）ガスリー細菌抑制法：通常濃度<120μmol/ L（2 mg / dl）、PKU> 1200μmol/ L。

（2）フェニルアラニン蛍光定量法：正常値および細菌抑制法。

4.フェニルアラニン負荷試験

血中フェニルアラニンの濃度が正常濃度よりも高い場合、<1200μmol/ L経口フェニルアラニン100mg / kg、サービス前、試験後1、2、3、4時間、血中フェニルアラニン濃度、血中フェニルアラニン1200μmol/ Lを超える酸はPKUと診断され、1200μmol/ L未満であり、これは高フェニルアラニン血症でした。

5.HPLC尿プテリンマッピング分析

朝尿10mlにビタミンC 0.2gを加え、酸性化尿、8cm×10cmの新生児スクリーニングろ紙を浸し、乾燥させ、テトラヒドロビオプテリン欠乏症の尿プテリンマップの条件付き実験室分析を送信診断と鑑別診断。

6.テトラヒドロビオプテリンの経口負荷試験

血中Phe濃度が600μmol/ Lを超える場合、20 mg / kgのBH4錠剤の経口投与、採血前のBH4、採血後2、4、6、8、24時間をPhe測定のために採血し、血中Phe濃度は600μmol/ L未満Phe + BH4複合負荷試験、つまり、患者に経口Phe（100mg / kg）を投与する必要があります。投与後3時間、Pheの前、1、2、3時間、BH4の後に2、4、6 8時間と24時間で、Phe濃度を血液で測定しました.BH4欠乏症、BH4を投与すると、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ活性が回復し、血中Pheが著しく減少し、PTPS欠乏、血中Phe濃度はBH4摂取後4-6時間でした。正常に低下; DHPR欠乏、血中Phe濃度は一般に8時間後またはBH4摂取後に正常に低下した;フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠乏による古典的なPKU患者では、血中Phe濃度は有意に変化しなかった。

補助検査

脳波

病気の子供の約80％がEEG異常を有しており、これはピークリズム障害および局所スパイクとして現れる可能性があります。

2. CTおよびMRI検査

頭部CTまたは磁気共鳴画像法（MRI）の患者は異常なく発見することができ、また大脳皮質萎縮および白質脱髄病変として現れる様々な程度の脳異形成を有することがわかり、後者はMRI T1強調画像で心室を示すことができます三角形の周りの脳組織の帯状または斑状の高信号領域。

3.インテリジェンス測定

インテリジェント開発のレベルを評価します。

小児におけるフェニルケトン尿症の診断と診断

診断

PAH補因子BH4の不足により、非古典的PKUまたは悪性PKUとしても知られるBH4欠乏症は、典型的なPKUパフォーマンスに加えて、体幹筋緊張の低下、四肢筋緊張の増加、不随意などの神経系がより顕著です運動、振戦、発作性角度形成、難治性発作など、低フェニルアラニン食と単独のBH4欠乏は、フェニルアラニンの血中濃度を低下させる可能性がありますが、神経系の症状は依然として持続します進行、病気の発生率はPKUの約10％を占めるため、すべての高フェニルアラニン血症は定期的に診断されるべきであり、CTおよびMRIは進行性脳萎縮で見られることがあり、診断は主にHPLCに依存して尿中の新しい蝶を決定しますpy（N）およびビオプテリン（B）、6-ピルビルテトラヒドロプテリンシンターゼ（PTPS）の欠乏によって引き起こされるBH4欠乏、尿中のネオプテリンが大幅に増加、N / Bが増加、B ％<10％、それがジヒドロプテリン還元酵素（DHPR）の欠損である場合、Nは正常、Bは大幅に増加、N / Bは減少、B％は増加、グアノシン三リン酸シクラーゼ（GTPCH）は欠損。尿中のNとBは非常に低く、N / Bは正常です。これは、特定の酵素の測定がより複雑で入りにくいためです。 診断に役立つようにBH4負荷テストステップ。

この病気は数少ない治療可能な遺伝性代謝疾患の1つです。神経系の不可逆的な損傷を避けるために早期に診断および治療する必要があります。子供は早期に症状がないため、診断はPKUに典型的な臨床検査に基づく必要があります。症状の発症後、診断は難しくありませんが、脳の損傷を防ぐための時間が失われているため、遅すぎます、前症候性の診断を強調する必要があります、すなわち、子宮または早期新生児で診断され、中国のいくつかの都市はすべての新生児を実施していますPKUユニバーサルスクリーニングでは、すべてのPKU乳児が同時に発見されました。

鑑別診断

古典的なPKUは、さまざまなタイプの高フェニルアラニン血症と区別されるべきであり、異なる遺伝子変異は異なる高フェニルアラニン血症を引き起こします。

古典的なPKUおよびさまざまなタイプの高フェニルアラニン血症の主な特徴は次のとおりです。

1.上記のクラシックPKU（クラシックPKU）。

2.持続性の軽度の高フェニルアラニン血症（軽度の高フェニルアラニン血症の染色）症状は軽度で、ほとんどの病気の子供には明らかな精神遅滞はなく、血中PAは0.244〜1.22mmol / Lです。

3.新生児または未熟児に見られる一過性高フェニルアラニン血症（一過性高フェニルアラニン血症）、血中チロシンは生後数ヶ月の尿中のPA、フェニルピルビン酸およびフェニル酢酸よりも明白ですPAに対する耐性は改善されましたが、それでも正常ではありません。

4. PAトランスアミナーゼ欠損症PA負荷後、血中PAは増加し、尿中のフェニルピルビン酸はわずかに増加しただけでした。

5.ジヒドロプテリジン還元酵素（DHPR）：欠陥のあるDHPRの欠陥はテトラヒドロビオプテリン（BH4）の欠乏につながりますが、BH4はPAHの補因子であるため、DHPR欠乏は重度の高フェニルアラニン血症を引き起こす可能性があります。同時に、BH4はチロシンおよびトリプトファン代謝酵素の補因子であり、その合成の欠如はドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンなどの神経伝達物質の合成を引き起こす可能性があります。臨床症状は発達などの重度の脳機能障害です。遅発性の進行性の精神遅滞、異常な筋緊張、不随意運動、振戦、眼球運動の危機、発作性角度の形成、発作など。CTおよびMRIは進行性脳萎縮、血中PA増加に基づく診断、神経に見られる伝達物質の減少、皮膚線維芽細胞のDHPR活性の減少または消失、治療にはレボドパおよび5-ヒドロキシトリプトファンと葉酸を補充する必要があり、この疾患だけでPA摂取量を制限することができますが、PA進行性症状の場合、DHPR酵素遺伝子は4p15.3に位置しています。

6.ジヒドロビオプテリン：シンテターゼ欠乏の臨床症状はDHPRと同じです。診断は、血中PAの増加、尿中のネオプテリンの増加、ビオプテリンの減少、およびDHPR欠乏の治療に基づいています。

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