Eliptocitosis hereditaria

Introducción a la policitemia hereditaria elíptica La elipsoidosis hereditaria es una enfermedad hereditaria caracterizada por un aumento de las células ovales en la sangre periférica a más del 25%. Las personas normales pueden tener una pequeña cantidad de glóbulos rojos elípticos en la sangre periférica, pero no más del 15%, y en pacientes con neutropenia hereditaria, las células son al menos 25%, más a menudo más del 75% e incluso más. Hasta 90%. La relación del diámetro transversal al diámetro longitudinal de los glóbulos rojos elípticos no excede de 0,78. Los pacientes con hiperplasia elipsoide hereditaria tienen hemólisis, y solo el 10% al 15% de los pacientes con anemia hemolítica se presentan clínicamente. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.002% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: anemia hemolítica, ictericia, esplenomegalia, cálculos biliares.

Causas de policitemia elíptica hereditaria

Causa:

La EH ordinaria es principalmente autosómica dominante, algunas son autosómicas recesivas y la SAO y la HPP son enfermedades genéticas autosómicas.

Patogenia

1. Lesiones moleculares La lesión primaria de HE es una anomalía del esqueleto de la membrana, que involucra principalmente a la proteína en la dirección horizontal del esqueleto de la membrana, a saber: proteína contráctil de membrana-proteína-membrana 4.1 proteína contráctil de membrana-membrana, en membrana celular normal, contracción de membrana Más del 90% de la proteína está presente en forma de tetrámero (la cadena y la cadena forman un dímero, dos dímeros forman un tetrámero por acoplamiento) y el dímero no supera el 5%. En la membrana celular de los pacientes con EH, la membrana El contenido de proteína contráctil es mayormente normal, pero la estructura es anormal, no se puede conectar entre sí, principalmente en forma de dímero (las personas normales solo representan del 5% al 8%), no se pueden formar tetrámeros, y la estabilidad del esqueleto de membrana que carece de tetrámero se reduce. El contenido de dímero en la membrana está directamente relacionado con la inestabilidad de la membrana. Según la razón por la cual la proteína de contracción de la membrana no puede formar un tetrámero, la anormalidad de la proteína de la membrana se puede dividir en:

1 proteína contráctil de membrana (incluida la cadena alfa y la cadena beta) es anormal;

24.1 anormalidad proteica;

3 la glucoproteína C (o D) en sangre es anormal, del 70% al 80% de HE tiene una o más de las anormalidades de las proteínas de membrana anteriores.

(1) Proteína contráctil de membrana: la anormalidad de la proteína contráctil de membrana es causada por la deficiencia simultánea de la cadena , la cadena o ambas cadenas. La anomalía de la cadena es la más común. Se han encontrado más de 20 mutaciones, y la mutación de la cadena ocurre principalmente en el N-terminal I. Uno de los 106 aminoácidos en la región causa un cambio en el sitio de hidrólisis de la tripsina. Este fragmento se vuelve más pequeño, afecta el punto de acoplamiento entre los dímeros y no puede formar un tetrámero. Por ejemplo, la mutación I / 74 conduce a . El aminoácido de la parte N-terminal de la cadena se hidroliza para formar una cadena incompleta con un peso molecular de 74 kD (MW normal: 80 kD), y la mutación I / 65 forma una cadena con un peso molecular de 65 kD. Estas cadenas y cadenas incompletas pueden formar un dímero. Sin embargo, no pueden acoplarse para formar tetrámeros. Estas anormalidades son causadas por mutaciones genéticas. Recientemente, la región II de la cadena alfa también puede ser anormal, y del 20% al 30% de la EH asintomática es causada por tales mutaciones. En otras palabras, la anormalidad de la cadena determina la capacidad de acoplamiento del dímero, es decir, la relación de dímero a tetrámero, y el contenido de dímero en la membrana se correlaciona positivamente con la enfermedad clínica grave. Desde este punto de vista, I / 74 es el más pesado. I / 50 o I / 40 segundos, I / 65 nuevamente, si la anormalidad de la cadena alfa aparece clínicamente La forma también depende de la cantidad total de proteína de contracción de membrana en el esqueleto de la membrana y la proporción de proteína de contracción de membrana anormal. En el tipo común HE, la cantidad total de proteína de contracción de membrana es normal; el contenido de dímero es bajo, y la proteína de contracción de membrana anormal representa la cantidad total de proteína de contracción de membrana. 25% a 50%; en HPP, la cantidad total de proteína contráctil de membrana se reduce (puede reducirse en un 30%), el contenido de dímero es alto, casi todas las proteínas contráctiles de membrana son anormales y la disminución del contenido de proteína contráctil de membrana en HPP puede deberse a la síntesis de la cadena alfa. La cadena reducida o alfa se degrada antes de unirse a la cadena beta.

Otra forma de anormalidad de la cadena es la mutación LELY (alelo de baja expresión del gen de la cadena ), y la mutación -LLY forma una cadena con un peso molecular de solo 40 kD, que carece de la capacidad de unirse a la cadena , y su defecto principal es el gen de la cadena . El intrón 45 tiene una anormalidad que afecta el empalme de ARNm, omitiendo parte del exón 46, por lo que este segmento no puede expresarse, y este es exactamente el segmento clave que está emparejado con la cadena . Esta cadena alfa es ineficaz. Sin embargo, generalmente no hay manifestación clínica, ya que la formación de la cadena normal excede por mucho la cadena , incluso si parte de la cadena es ineficaz, no tiene ningún efecto, pero si se combinan otras mutaciones del gen de la cadena , puede haber otras lesiones obvias de eritrocitos elípticos. En algunas personas, los portadores LELY pueden ser tan altos como 36% a 51%.

La anormalidad del extremo C de la cadena también puede afectar la formación de tetrámeros. La mutación puntual de la cadena rara vez es significativa en los heterocigotos, pero en los homocigotos, puede causar células atípicas obvias. Además, las anomalías de la cadena pueden afectar a las anclas. Unión a proteínas.

(2) Anormalidad de la proteína de la zona 4.1: 20% a 40% de la EH es causada por la deficiencia de la proteína 4.1, y una pequeña parte es la disfunción de la proteína 4.1 La función normal de la proteína 4.1 es fortalecer la unión de la proteína contráctil de membrana a la actina. Su anormalidad puede afectar la estabilidad del esqueleto de la membrana. En los heterocigotos, la proteína 4.1 se reduce a la mitad. La manifestación clínica es HE normal o HE esferoidal con hemólisis leve. En los homocigotos, la proteína 4.1 puede ser completamente deficiente. En el caso de HPP con hemólisis marcada, el grado de deficiencia de proteína 4.1 se asocia con una disminución de la deformabilidad celular y una mayor fragilidad mecánica.

(3) glucoproteína C del grupo sanguíneo anormal: la glucoproteína C y D del tipo sanguíneo (D es una variante de C) causada por HE es muy rara, la clínica es generalmente común de tipo HE, los síntomas son leves, la fragilidad osmótica aumenta ligeramente, en realidad es ligera Grado de HE esférica recesiva, las células elípticas de sangre periférica son raras o incluso carecen, los glóbulos rojos que carecen de glucoproteína C de tipo sanguíneo a menudo carecen de la proteína P55, y el contenido de proteínas 4.1 también se reduce, la falta de morfología y función de los glóbulos rojos A o B Todos son normales

(4) Otros: la EH de células orales (eritrocitosis oval del sudeste asiático) se asocia principalmente con anormalidades de proteínas de la zona 3. Se ha encontrado que 27 nucleótidos están ausentes en el ADN que codifica la proteína 3, lo que resulta en una proteína de la zona 3. Los aminoácidos 400 a 408 en la unión de las regiones citoplasmática y transmembrana se pierden.

Se han reportado cambios en las proteínas de membrana HE en diferentes países. Miraglia et al. (1994) informaron que entre las 61 EH en 28 familias en Italia, 18 (29%) tenían deficiencia parcial de proteínas 4.1 y 31 (51%) tenían dimerización de proteínas contráctiles de membrana. 12 casos (20%) no mostraron anormalidades, la deficiencia de proteína 4.1 fue más leve y los dímeros de proteína contráctil de membrana aumentaron en severidad, la severidad se relacionó con la cantidad de dímero y el contenido de proteína contráctil de membrana; Entre los 16 casos de HE reportados en Japón (1994), 13 casos eran parcialmente deficientes en 4,1 proteínas, y la mutación de la cadena de la proteína contráctil de membrana era rara, pero 2 de los 7 casos reportados a nivel mundial se encontraban en Japón.

2. Mecanismo de formación de glóbulos rojos elipsoidales El mecanismo de formación de glóbulos rojos elípticos HE no está claro. Los glóbulos rojos normales pueden formar células elípticas durante el envejecimiento. Los glóbulos rojos HE solo pueden formar glóbulos rojos ovalados, nucleados y eritrocitos después de ser liberados de la médula ósea a la circulación sanguínea. La morfología de los reticulocitos es normal. Los glóbulos rojos normales también pueden tener una forma elíptica cuando pasan a través de los capilares o bajo la fuerza de corte. Una vez que desaparecen a través de los capilares o las fuerzas externas, pueden volver a la morfología normal. Los experimentos demuestran que este efecto mecánico Si la duración es demasiado larga, los glóbulos rojos deformados no pueden volver a la forma normal, lo que sugiere que cuando los glóbulos rojos están sujetos a una fuerza externa, la proteína del esqueleto de la membrana puede reconectarse gradualmente, lo que hace que cambie la morfología celular, pero puede restaurarse, y se presume que la proteína de la membrana de los eritrocitos de los pacientes con EH. Hay un defecto en la conexión horizontal, por lo tanto, bajo la acción de una determinada fuerza de corte, la proteína del esqueleto de la membrana se vuelve a conectar y se convierte en una célula elíptica después de la microcirculación, pero la fuerza externa no se puede restaurar después de la extracción normal, y la estabilidad del esqueleto de la membrana se debilita. , ha sido confirmado: definitivamente relacionado con anormalidades de la proteína del esqueleto de membrana Las células rompen fácilmente por una fuerza externa, y por lo tanto, más grave es la enfermedad, y las células se rompieron en forma de células de la más.

Según el análisis de HE de 113 familias en 61 familias, Lecomte et al. Señalaron que el grado de hemólisis está relacionado con la proporción de dímero de proteína contráctil de membrana. Más del 40% al 50% a menudo tienen hemólisis severa, que requiere esplenectomía; La cantidad depende del sitio de mutación, así como del contenido de la proteína que contrae la membrana en la membrana. El aumento de la fragilidad mecánica de la membrana está relacionado con el aumento del contenido de dímeros que no forman tetrámeros, mientras que la deformabilidad de los eritrocitos está relacionada con la cantidad de proteína que contrae la membrana. En cuanto a la relación con la morfología de los glóbulos rojos, parece que el mutante alfa "I / 65" tiene el mayor número de glóbulos rojos elípticos.

En cada tipo de HE, la mayoría de los glóbulos rojos elípticos se destruyen en el bazo y una pequeña parte se destruye en el hígado y la médula ósea, lo que puede explicar que la esplenectomía puede reducir la hemólisis.

Prevención de policitemia elíptica hereditaria

Sin anemia o solo anemia leve, generalmente no requiere tratamiento. Si la hemólisis es grave, la policitemia elíptica hereditaria con corte de bazo puede restaurar la hemoglobina y los reticulocitos a niveles casi normales. Sin embargo, la forma anormal de los glóbulos rojos se hizo más evidente después de la esplenectomía. Dado que algunos de los bebés y los niños con EH pueden aliviarse o aliviarse por sí mismos, la esplenectomía debe considerarse después de los 3 años, y es mejor tener el bazo, preferiblemente después de los 5 años. La anemia asintomática o solo leve tiene poco efecto sobre la salud y no requiere tratamiento. Si hay anemia hemolítica más obvia, se debe realizar una esplenectomía. Las características de los glóbulos rojos ovales aún existen después de la esplenectomía, pero la hemólisis se puede detener o reducir, la hemoglobina puede volver a la normalidad y se pueden prevenir las complicaciones causadas por la hemólisis crónica crónica, como la colelitiasis.

Complicaciones hereditarias de policitemia elíptica Complicaciones anemia hemolítica ictericia bazo cálculos biliares

La anemia hemolítica hemolítica, ictericia, esplenomegalia, puede complicarse por cálculos biliares y anemia aplásica de glóbulos rojos puros en el proceso de anemia hemolítica crónica.

Síntomas de policitemia elíptica hereditaria síntomas comunes eritrocitosis anemia hemolítica malformación de glóbulos rojos

La característica más importante de HE es que las células sanguíneas ovales en la sangre periférica son más del 25%, pero sus síntomas clínicos y cambios hematológicos son muy diferentes en los diferentes tipos de HE. Debido a que no existe una correlación suficiente entre las manifestaciones clínicas y las lesiones moleculares, La clasificación clínica solo se puede realizar según el rendimiento clínico y las pruebas de laboratorio.

La EH ordinaria (o ligera) es la más común, especialmente en las poblaciones africanas, que se hereda predominantemente, los portadores heterocigotos son asintomáticos, sin anemia, sin esplenomegalia, y los reticulocitos están ligeramente elevados, pero rara vez superan el 3%. Aumento de los eritrocitos ovales en la placa de sangre periférica, a menudo más del 40%, las lesiones moleculares son en su mayoría defectos de la proteína de contracción de la membrana, seguidos por 4.1 defectos de la proteína, muy poca deficiencia de glucoproteína C del grupo sanguíneo, 10% a 15% de los heterocigotos de tipo HE comunes Hay una proteína de contracción de membrana "LELY" heredada, por lo que hay hemólisis obvia, glóbulos rojos elípticos y glóbulos rojos rotos aumentaron correspondientemente, el tipo común homocigoto HE está gravemente enfermo, mostrando el siguiente tipo (HPP).

El polimorfismo hereditario inducido por calor (HPP) es raro, es una herencia recesiva, la proteína de contracción de membrana en sí es severamente deficiente en la conexión, anemia hemolítica moderada a severa, glóbulos rojos rotos visibles, glóbulos rojos deformados, los glóbulos rojos son sensibles al calor (45 a 46 ° C está roto, los glóbulos rojos normales deben estar a 49 ° C), la proteína de contracción de membrana severa también se reduce, la esplenectomía puede reducir pero no puede corregir completamente la anemia.

La policitemia elíptica esférica es una enfermedad somática dominante rara con características duales de HS y HE. Se encuentra principalmente en Europa. Tiene anemia leve a moderada. Se puede observar en células ovales redondas y un poco en la sangre. Glóbulos rojos esféricos, aumento de la fragilidad osmótica, a diferencia de otros tipos de HE donde ocurre la hemólisis, hay hemólisis pero generalmente no hay células anormales ni fragmentos de glóbulos rojos en la película de sangre. La esplenectomía es efectiva, y algunos pacientes se deben a una escasez de extremos C-terminales de la cadena de la proteína contráctil de la membrana. Se desconocen las lesiones moleculares en otros pacientes.

La eritrocitosis oval del sudeste asiático es una enfermedad somática dominante, que puede alcanzar el 30% entre los pueblos indígenas en Melanesia, Indonesia, Malasia, Filipinas, etc., pero rara en otras áreas, esta enfermedad es heterocigótica (pura Las características morfológicas de las células sanguíneas en las que los cigotos no pueden sobrevivir son que algunos glóbulos rojos tienen una forma de barra que cruza el área central manchada de luz a dos. La membrana de esta célula es particularmente dura, debido a la variación de la proteína de la zona 3 (el segmento interno del plasma y el segmento interno de la membrana). La falta de 9 aminoácidos) causada por la agregación en la membrana, el Plasmodium no puede invadir esta célula dura, lo extraño es que la deformabilidad celular es pobre, pero solo hemólisis leve, generalmente sin anemia.

Examen de policitemia hereditaria elíptica

1. Morfología de los glóbulos rojos: la forma de los glóbulos rojos maduros en la sangre periférica es elíptica, ovalada, en forma de varilla o en forma de salchicha. La relación entre el diámetro transversal y el diámetro longitudinal de las células es inferior a 0,78, y el número es superior al 25%. Además, en el HE celular esférico, todavía hay Glóbulos rojos esféricos pequeños y células ovales pequeñas; en HPP, se puede ver una gran cantidad de células anormales; en HE celular oral, hay muchas membranas celulares con membranas celulares rígidas, con segmentos en forma de bastón en el centro de las células, y reticulocitos y glóbulos rojos nucleados en la morfología normal.

2. Prueba de fragilidad: la fragilidad osmótica de los eritrocitos es mayormente normal en el tipo normal de HE, y aumenta en pacientes con HE esferoidal, HPP y HE grave. El grado de aumento está relacionado con la proporción de células esféricas y células atípicas. La prueba de autólisis de glóbulos rojos está en HPP y El HE celular globular aumentó, y la adición de glucosa o ATP se corrigió solo parcialmente. Bajo la acción de la fuerza de corte mecánica, las membranas eritrocíticas de HE y HPP comunes eran propensas a la ruptura (pobre estabilidad de la membrana, mayor fragilidad mecánica), mientras que el HE celular celular oral Los glóbulos rojos son estables y se reduce la deformabilidad de los glóbulos rojos de cada tipo de HE.

3. Prueba de inestabilidad térmica: rotura normal de glóbulos rojos y degeneración de la proteína de contracción de la membrana a 49-50 ° C, mientras que los eritrocitos HPP aparecen a 45-46 ° C, pero la prueba de inestabilidad térmica no es específica, proteína de contracción de la membrana Otras EH causadas por defectos de la cadena a veces son positivas, mientras que algunas HPP típicas son negativas.

4. Análisis de la proteína de la membrana de los eritrocitos, se pueden encontrar las siguientes anormalidades analizando la proteína de la membrana de los eritrocitos por SDS-PAGE:

14.1 deficiencia de proteínas o anormalidades de migración;

2 deficiencia de proteína contráctil de membrana (principalmente vista en HPP);

3 Cadena o de la proteína de membrana con un peso molecular anormal, SDS-PAGE combinado con otros métodos puede analizar cuantitativamente los componentes de la proteína de membrana.

5. Análisis de electroforesis en gel no desnaturalizante de baja fuerza iónica de la proteína contráctil de membrana: la relación entre dímero y proteína contráctil de membrana tetrámero en el esqueleto de la membrana eritrocitaria se puede encontrar por este método. Humano normal, 90% -95% de proteína contráctil de membrana es Tetramer, mientras que en HE, el contenido de dímero aumenta.

6. Análisis de fragmentos de proteínas contráctiles de membrana hidrolizadas con tripsina: las proteínas contráctiles de membrana expresadas en HE se analizaron mediante electroforesis en gel plano después de la hidrólisis de tripsina, y se encontraron fragmentos hidrolizados con tamaño y velocidad de migración anormales.

7. Métodos biológicos moleculares: los métodos biológicos moleculares se pueden utilizar para detectar directamente las proteínas de membrana con mutaciones.

Diagnóstico y diagnóstico de policitemia hereditaria elíptica

Diagnóstico

De acuerdo con las manifestaciones clínicas, la morfología de los glóbulos rojos y la encuesta familiar, la gran mayoría de los HE puede diagnosticarse claramente, la gran mayoría de los glóbulos rojos ovales de sangre periférica HE son mayores del 25%, generalmente hasta del 60% al 90%, los glóbulos pueden superar el 10%, Los glóbulos rojos ovales también se pueden encontrar en algunas personas normales, pero el número rara vez es más del 15%, generalmente menos del 5%, y las células de barra son raras.

Diagnóstico diferencial

Los glóbulos rojos ovales también se pueden encontrar en otras enfermedades del sistema sanguíneo como: deficiencia de hierro, mielofibrosis, anemia mieloide, síndrome mielodisplásico, anemia megaloblástica, talasemia, deficiencia de piruvato cinasa, etc., pero las enfermedades anteriores, excepto el elipse Fuera de los glóbulos rojos, hay muchas otras células con formas especiales y signos clínicos. No es posible identificar HE y las enfermedades anteriores de acuerdo con el número de glóbulos rojos ovales. La base más confiable es la encuesta familiar.

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