Deficiencia hereditaria de protrombina

Introducción a la deficiencia de protrombina hereditaria La deficiencia hereditaria de protrombina (Factor II) es una de las enfermedades hemorrágicas hereditarias más raras, que puede dividir la deficiencia de protrombina en dos categorías: 1 baja protrombinemia (deficiencia tipo I), con antígeno y actividad Se caracteriza la degradación; 2 protrombinemia anormal (deficiencia de tipo II), caracterizada por niveles de antígeno bajos normales o normales, actividad de protrombina reducida. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.001% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: atrofia muscular

Deficiencia hereditaria de protrombina

(1) Causas de la enfermedad

Es causada por defectos en el gen de la protrombina y la estructura molecular anormal, incluida la disminución del contenido de protrombina y la actividad de la coagulación de la sangre. Los casos graves son comunes en pacientes homocigotos, ocasionalmente en un pequeño número de casos, acompañados de deficiencia leve de factor VII.

(dos) patogénesis

La protrombina es un factor de coagulación dependiente de la vitamina K sintetizado por el hígado. El hígado sintetiza primero un precursor de protrombina que incluye un péptido líder de 43 residuos de aminoácidos, seguido de la acción de la peptidasa señal y las enzimas proteolíticas. El péptido líder se eliminó y se transformó en una glicoproteína de cadena única de protrombina madura. La protrombina madura tenía un peso molecular de 71.600 y un contenido de azúcar del 8,2%, y consistía en 579 aminoácidos y tres cadenas de azúcar de conexina N-terminal.

1. Estructura molecular normal: la proteína de protrombina contiene cuatro dominios funcionales: una región de ácido -carboxiglutámico (Gla), dos regiones anulares (Kringle, K) y una región catalítica, y la región Gla (aa 1 ~ aa 40) se encuentra en el extremo amino de la cadena peptídica, incluido 10 Gla, ubicado en los aminoácidos 6, 7, 14, 16, 19, 20, 25, 26, 29 y 32, y es un sistema de carboxilasa dependiente de la vitamina K La función principal de esta región es que se une al Ca2 y se une aún más a la membrana de fosfolípidos. En ausencia de Ca2, la estructura estérica de la región es completamente irregular, y las dos regiones K contienen aproximadamente 80 aminoácidos, ambos de los cuales Por medio de enlaces disulfuro, se forma una estructura de tres anillos, que también está presente en otras proteínas plasmáticas, como plasminógeno, activador de plasminógeno tisular, FXII, uroquinasa y apolipoproteína a, etc., región K1 El efecto de (aa 65 a aa 143) puede estar relacionado con la unión de FVa en el complejo protrombina a protrombina, y la región K2 (aa 170 a aa 248) es similar en secuencia y estructura a K1 y se une a Ca2. Es el sitio principal de unión a FVa y puede cambiar la conformación molecular para hacer que el punto de escisión en la molécula de protrombina y FXa Más cerca, al lado de la región K, está la región catalítica (aa 321 ~ aa 579), los aminoácidos activos incluyen serina, histidina y ácido aspártico, que a su vez incluye la región de activación y la región de serina proteasa, la región de activación es trombina El sitio que se activó originalmente para convertirse en trombina, y la región de serina proteasa contiene sitios que reconocen y escinden el sustrato.

La protrombina se convierte en trombina mediante el complejo FXa-FVa en la superficie de las plaquetas activadas, que a su vez cataliza la protrombina, produciendo el fragmento de protrombina 1 + 2 y la trombina compuesta de dos cadenas unidas por enlaces disulfuro. La trombina puede dividir el fibrinógeno en monómero de fibrina. Al mismo tiempo, la trombina también tiene una capacidad muy fuerte para activar las plaquetas. La protrombina anormal causa una disminución en la producción de trombina y un mecanismo hemostático anormal.

El gen de la protrombina humana se encuentra en el cromosoma 11 (11p11-q12) y tiene una longitud de aproximadamente 21 kb. Contiene 14 exones y 13 intrones. La longitud de los exones (1-14) es de 25-315 pb. La longitud del sub- (A ~ M) es 84 × 9447 pb, los exones 1 y 2 codifican el péptido líder; los exones 2 y 3 codifican la región Gla; los exones 3-7 codifican la región K1; la región K2 está compuesta por el exón Codificación 7 y 8; los exones 8 y 9 codifican la cadena A de trombina; la región catalítica proximal de la serina proteasa carboxi-terminal está codificada por los exones 9-14, y el gen de la protrombina humana también incluye 30 copias de la repetición Alu. Y 2 copias de repeticiones KpnI parciales, que representan el 40% de la longitud total del gen, el ARNm de protrombina humana tiene aproximadamente 2000 pb de largo, de los cuales 1866 pb codifica un péptido líder de 43 aminoácidos y un péptido de protrombina maduro de 597 aminoácidos Cadena.

Tanto la protrombinemia como la protrombinemia anormal son autosómicas recesivas, y también se han informado casos heterocigotos (protrombinemia baja más protrombinemia anormal y dos protrombinemia anormales). .

2. Mutaciones genéticas: la hipotromboticemia hereditaria es muy rara, pero la protrombinemia anormal es relativamente común. La protrombina anormal puede ser un trastorno de unión al calcio que no puede ser activado por FX o producido por coagulación. La función de la enzima es anormal. Aunque la composición de aminoácidos y la secuencia de nucleótidos de la protrombina son claras, el estudio de la genética molecular de la trombina anormal no es tan claro como el FVIII o el FIX. Al igual que el FVIII o el FIX, es más probable que ocurra una mutación. En el sitio del dinucleótido CpG, las mutaciones de Arg generalmente ocurren en otros aminoácidos. Las variantes genéticas de la hipoprotrombinemia ocurren principalmente en la región Gla y dos regiones K (Tyr44Cys, ArglGln, Arg2Trp, Cys138Tyr, Trp357Cys, etc.). Las mutaciones en otros sitios, como las que se producen en el sitio de escisión de FXa en la molécula de protrombina y en la región de serina proteasa posterior (Arg271His, Gly319Arg, Lys556Thr, etc.), pueden procoagulante función procoagulante Disminución, resultando en protrombinemia anormal, el Instituto de Hematología de Shanghai Ruijin Hospital de Shanghai fue descubierto por primera vez en el área internacional debido al área de exon2 601A G (Glu29 Gly) y exo Deficiencia del factor II causada por la región n6 4 203C T (Thr165 Met).

Prevención hereditaria de la deficiencia de protrombina

Establecer asesoramiento genético, examen premarital estricto, fortalecer el diagnóstico prenatal y reducir el nacimiento de niños.

Deficiencia hereditaria de protrombina Complicaciones atrofia muscular

Atrofia muscular

Síntomas hereditarios de deficiencia de protrombina Síntomas comunes Sangrado nasal Sangrado de la mucosa de la piel Sangrado gastrointestinal Sangrado intraarticular Atrofia muscular Hemorragia intracraneal

Los pacientes con deficiencia de protrombina homocigótica o heterocigótica compleja pueden presentar sangrado de leve a grave según la gravedad de los trastornos productores de trombina. La mayoría de los pacientes heterocigotos no presentan síntomas de sangrado y, en ocasiones, tienen un sangrado clínico leve. En la gran mayoría de los pacientes, el sangrado ocurre después de un traumatismo, la hemorragia de la mucosa es más común y a veces puede ocurrir sangrado articular. Los síntomas de sangrado severo más comunes en pacientes con deficiencia de protrombina son sangrado articular y hematoma muscular, aunque en plasma. Todavía se puede detectar la protrombina, pero en algunos pacientes, la atrofia muscular aún puede ocurrir debido al sangrado. Un pequeño número de pacientes puede tener sangrado gastrointestinal o hemorragia intracraneal, y algunos niños pueden tener sangrado fatal del cordón umbilical, aunque en la coagulación Sangrado nasal frecuente y menorragia en pacientes con deficiencia de zimógeno, pero la mayoría de ellos no son graves, no hay casos de hemorragia posparto, y la cirugía que incluye extracción dental o circuncisión a menudo se realiza en pacientes sin terapia de reemplazo profiláctico. Puede causar sangrado mayor.

Examen de la deficiencia hereditaria de protrombina

La deficiencia de protrombina generalmente conduce a un tiempo prolongado de protrombina (PT) y al tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), pero el tiempo de protrombina es normal, pacientes homocigotos de baja protrombinemia, coagulación La actividad zimógena es del 1% al 25% de las personas normales; el nivel de actividad de protrombina de los pacientes heterocigotos es aproximadamente el 50% de las personas normales.

Según la afección, manifestaciones clínicas, síntomas, signos seleccionados para endoscopia gastrointestinal, tomografía computarizada, resonancia magnética, ultrasonido B y otras pruebas.

Diagnóstico de deficiencia hereditaria de protrombina

Diagnóstico

El diagnóstico de deficiencia de protrombina requiere actividad de protrombina y pruebas de antígeno, historial médico y estudios familiares. Antes de realizar el diagnóstico de deficiencia de protrombina hereditaria, es necesario excluir la vitamina K causada por enfermedad hepática, exceso de warfarina, etc. Falta de deficiencia de protrombina secundaria asociada, que se puede distinguir por un examen físico detallado, análisis de historial médico y pruebas de laboratorio.

Diagnóstico diferencial

También se debe identificar la reducción de la protrombina debido a la producción de anticuerpos contra la protrombina circulantes adquiridos asociados con el lupus eritematoso sistémico, en el que los anticuerpos específicos se unen a la protrombina causando un aclaramiento rápido de este último, lo que resulta en un verdadero Hipoprotrombinemia adquirida.

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