Pädiatrische hereditäre Sphärozytose

Einführung in die pädiatrische erbliche Sphärozytose Die hereditäre Sphärozytose (HS) ist eine hereditäre hämolytische Erkrankung, die durch eine Abnormalität des angeborenen Erythrozytenmembranproteins verursacht wird. Sein Hauptmerkmal ist, dass im peripheren Blut mehr kleine kugelförmige rote Blutkörperchen zu sehen sind. Klinisch, Anämie, Gelbsucht, Splenomegalie, Sphärozytose im Blut, ist der Krankheitsverlauf chronische Anämie und von wiederholter akuter Hämolyse als Hauptmerkmal begleitet. Es ist nun klar, dass HS eine Erbkrankheit ist, die durch Abnormalitäten im Erythrozytenmembranprotein-Gen verursacht wird. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,001% Anfällige Personen: Kinder Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Gallensteine

Ursachen der pädiatrischen erblichen Sphärozytose

(1) Krankheitsursachen

Die Hauptursache für die Hämolyse bei dieser Erkrankung ist die durch die Mutation des angeborenen Erythrozytenmembranproteins verursachte Abnormalität der Erythrozytenmembran. Ein Proteinmangel, die häufigste Kombination von Ankyrin und Membran-Kontraktionsprotein, kann dazu führen, dass die vertikale Wechselwirkung zwischen dem Membrangerüst und der Membran schwächer wird, so dass die Membranlipiddoppelschicht instabil wird und einige Lipide Die Knospenform bildet Vesikel und geht verloren, die Oberfläche der Erythrozytenmembran ist kleiner, und schließlich bilden die roten Blutkörperchen eine kleine Kugelform. Außerdem weisen die roten HS-Blutkörperchen (insbesondere die roten Blutkörperchen, die durch die Milz wandern) ein gewisses Maß an Dehydratisierung und Abnormalität der Permeabilität für monovalente Ionen auf, was auch sein kann In Bezug auf Membranskelettdefekte wird aufgrund der geringen Volumenreserve von kugelförmigen Zellen die Verformungseigenschaft verringert, und es ist schwierig, durch die Milz-Mikrozirkulation mit einem Durchmesser, der viel kleiner ist als er selbst, in der Milz versenkt und beseitigt zu werden. Dies kann daran liegen, dass die roten Blutkörperchen lange Zeit im Milzmark gefangen sind, das ATP der roten Blutkörperchen nicht ausreichend produziert wird und der pH-Wert gesenkt wird, um die roten Blutkörperchen fein zu machen Es ist wahrscheinlicher, dass die Zellen kugelförmig werden.Außerdem wird aufgrund des relativen Mangels an ATP in den roten Blutkörperchen der Erkrankung der Kalziumentfernungseffekt der roten Blutkörperchen geschwächt, und Kalzium wird auf der Zellmembran abgelagert, um die Membran hart zu machen, so dass es wahrscheinlicher ist, dass sie in der Milz und in unversehrten roten Blutkörperchen gebrochen wird. Nach der Milzzirkulation ist die Fragilität weiter erhöht, die sphärische Form ist offensichtlicher und es ist leicht, in der Milz zerstört zu werden. Das Experiment zeigt, dass der Grad der Korrektur der Anämie nach Splenektomie mit dem ursprünglichen Mangel an kontraktilem Erythrozytenmembranprotein zusammenhängt und das kontraktile Protein bei normalen 70% liegt. Die postoperative Anämie kann vollständig korrigiert werden, bei normalen 40% bis 70% kann eine Kompensation erzielt werden. <Normal 40% der Patienten haben nach der Operation immer noch eine Anämie, zum Glück sind <40% der Fälle häufig rezessive genetische Patienten, klinisch selten.

(zwei) Pathogenese

Pathophysiologie

(1) Änderung des Kationengehalts und der Permeabilität: Der Stoffaustausch innerhalb und außerhalb der roten Blutkörperchen muss durch die Zellmembran erfolgen. Die Konzentrationen an anorganischen Ionen und Zuckern innerhalb und außerhalb der roten Blutkörperchen variieren stark. Ihr Transport hat ihre eigenen Mechanismen. Normale rote Blutkörperchen halten die Zellen durch eine Na / K-Pumpe aufrecht. Innerhalb des normalen Na / K-Verhältnisses werden jedes Mal, wenn die Na / K-Pumpe angewendet wird, 3 Na-Pumpen aus der Zelle heraus und 2 K in die Zellen gepumpt, so dass sich die roten Blutkörperchen in einem Zustand mit hohem Kalium- und niedrigem Natriumgehalt befinden und HS-rote Blutkörperchen, insbesondere aus Die von der Milz gesammelten roten Blutkörperchen weisen eine abnormale Dehydratisierung und Permeabilität für einwertige Ionen auf, was vermutlich auf den Mangel an Gerüstprotein zurückzuführen ist.Der Weg des selektiven Verlusts von Kalium und Wasser wird aktiviert, um eine abnormale Dehydratisierung von Zellen, wie einen relativ niedrigen pH-Wert und Oxidation der Milz, zu verursachen. Die Schädigung der Wirkung und der Kontakt der roten Blutkörperchen in der Milz mit Makrophagen zur Erzeugung von freien Sauerstoffradikalen kann die K / Cl-Kopplungsvorrichtung stimulieren. Außerdem ist in roten Blutkörperchen des HS die Aktivität der Na / K-Pumpe, die den intrazellulären Natrium- und Kaliumgehalt reguliert, hyperaktiv. Da jeweils 2 Kaliumatome in die Zelle transportiert und 3 Natriumatome aus der Zelle herausgedrückt werden, bewirkt die Funktion der Pumpe eine Dehydrierung der roten Blutkörperchen, um Schwellungen, Zerstörung und Eiweißbildung der roten Blutkörperchen zu verhindern. 4.2 Der Mangel an roten HS-Blutkörperchen hat einen erhöhten Anionentransport, während die Anionenabgabe durch Spectrin-, Ankyrin- oder Band-3-Mangel an roten HS-Blutkörperchen normal ist oder verringert ist.

(2) Retention nicht deformierter kugelförmiger roter Blutkörperchen in der Milz: Die Bedeutung des pathophysiologischen Mechanismus der Milz für die Pathogenese von HS ist allgemein bekannt: Es gibt zwei Faktoren für die selektive Zerstörung roter Blutkörperchen durch die Milz: Zum einen die schlechte Deformierbarkeit roter Blutkörperchen der HS und zum anderen das Gefäßsystem der Milz. Die einzigartige anatomische Struktur wirkt als Mikrozirkulationsfilter .Das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen der roten Blutkörperchen wird durch den Verlust von Oberflächenmaterial verringert, was zu einer schlechten Verformbarkeit der roten Blutkörperchen führt, was den Hauptfaktor für die Pathogenese darstellt Die roten Blutkörperchen verformen sich und passieren den engen Mikrozirkulationskanal, während den roten Blutkörperchen des HS diese verformbare zusätzliche Oberfläche fehlt. Die Verformbarkeit ist schlechter, da die Dehydratisierung der Zellen weiter verschlechtert wird. Der Hauptteil der roten Blutkörperchen in der Milz ist die Wand der Nasennebenhöhle von der Milz. Das Blut des roten Milzstrangs gelangt in den venösen Kreislauf: In der Milz der Ratte beträgt die Länge und Breite der Poren 2 bis 3 µm bzw. 0,2 bis 0,5 µm, was etwa der Hälfte des Durchmessers der roten Blutkörperchen entspricht. HS rote Blutkörperchen passieren diese Stelle, so dass Anatomie in der resezierten Milz beobachtet werden kann Nicht verformten Position spherocytosis dicker in der roten Pulpa Kongestion abgelagerten roten Pulpa.

(3) Regulation und Zerstörung der Erythrozyten durch die Milz: HS-Erythrozyten erleiden zusätzliche Schäden, sobald sie durch den Verlust der Oberfläche und der Zelldichte von der Milz zurückgehalten werden. Es ist ein Beweis dafür, dass sich die Erythrozyten während der Splenektomie aus der Milz bewegen. Diese wurden mit Milz behandelt. Rote Blutkörperchen kehren in den Blutkreislauf zurück, und dieser Teil der Zellpopulation kann durch osmotische Fragilität nachgewiesen werden. Nach der Splenektomie verschwinden diese roten Blutkörperchenpopulationen und frühzeitig durch Simulation von Milzzuständen (einschließlich niedrigem pH-Wert, isolierte rote Blutkörperchen können mit dem retikuloendothelialen System in Kontakt sein usw.). In-vitro-Kulturstudien an HS-Erythrozyten zeigten, dass der Mangel an Zucker und das Fehlen von intrazellulärem ATP nicht die Ursache für die Zerstörung von HS-Erythrozyten in der Milz waren Während 10 bis 100 Minuten wird nur 1 bis 10% des durch die Milz fließenden Blutes vorübergehend in der Milz zurückgehalten und mit Milz gefüllt, und die verbleibenden 90% des Blutes fließen schnell in den venösen Kreislauf. Obwohl HS-Erythrozyten hauptsächlich in der Milz zurückgehalten und zerstört werden, sind dies auch HS-Zellen In anderen peripheren Organen löst die Oberfläche der roten Blutkörperchen des HS die Phagozytose des retikuloendothelialen Systems aus. Das System ist noch unklar. Ein Weg könnte die Zerstörung von Phospholipiden in der Lipiddoppelschichtstruktur sein, die zur lateralen Exposition von Phosphatidylserin führt, die Anlagerung roter Blutkörperchen an das retikuloendotheliale System fördert und die Zerstörung anderer Organe außerhalb der Milz verursacht, obwohl Phospholipide Die Verteilung in den beiden Lipiddoppelschichten ist bei den meisten HS-Patienten normal, bei einigen Patienten mit schwerem HS treten jedoch abnormale Veränderungen in der Verteilung der Phospholipide auf. Es gibt auch die Hypothese, dass die mit Milz behandelten terminalen HS-Erythrozyten keine Phospholipide aufweisen. Gleichmäßiges Auftreten.

2. Molekularer Mechanismus

Die Membran normaler roter Blutkörperchen ist eine asymmetrische Phospholipid-Doppelschichtstruktur mit nicht verestertem Cholesterin- und Glycolipid-Insertion.Die äußere Schicht der Membran ist Cholinphospholipid (Phosphatidylcholin, auch Lecithin und Sphingomyelin genannt), und die innere Schicht ist Aminosäurephospholipid. (Phosphatidylaminoethanol und Phosphatidylserin), die Erythrozytenmembran enthält auch asymmetrische Proteinkomponenten, alle Glykoproteine sind der äußeren Oberfläche der Membran ausgesetzt, mit Antigenen und Rezeptoren oder Transportern der roten Blutkörperchen, der gesamten Membran oder Proteinpenetration Durch das Kreuzen der Lipiddoppelschicht, die Wechselwirkung mit dem Kern des hydrophoben Lipids und die enge Bindung der Erythrozytenmembran bildet ein unabhängiges Proteinnetzwerk eine vertikale und horizontale Wechselwirkung mit dem integralen Membranprotein und der Lipiddoppelschicht, einschließlich des Membrangerüsts Das Spectrin (oder das kontraktile Protein, das weiter in - und -Spectrin unterteilt ist), Ankyrin (Inkyrin), Protein 4.1, Protein 4.2 und Actin HS werden in die folgenden fünf Subtypen eingeteilt: partieller Mangel eines einzelnen Spectrins Das Fehlen einer Verbindung zwischen dem Spectrin und dem Ankyrin, das Fehlen eines 3-Teils, das Fehlen von Protein 4.2 und andere häufige Mängel.

(1) Teilweiser Mangel an Spektren: Teilweiser Mangel an Einzelspektren, einschließlich -Spektren und -Spektren, eine große Anzahl von Literaturstellen hat -Spektren bei Patienten mit dominantem genetischem HS ohne Mangel an Spektren bestätigt Es gibt Genmutationen (SPTB). Mit einer Ausnahme wurde gezeigt, dass es sich bei dem Beta-Spectrin Houston in einigen Familien um eine Frameshift-Mutation handelt. Diese Mutationen sind lokalisiert, gehören zu verschiedenen Familien und können mit Beta-Spectrin assoziiert sein Im Zusammenhang mit der Akkumulation von reduzierter mRNA ist -Spectrin Kissimmee eine Punktmutation in einer hochkonservierten Region von -Spectrin, die für die Wechselwirkung mit Protein 4.1, einem eingeschränkten Protein 4.1 und Spectrin für Actin lokalisiert ist Die Funktionsstörung der Verknüpfungen verstärkt daher ihre begrenzende Funktion, indem die roten Blutkörperchen im Blutkreislauf mit Reduktionsmitteln behandelt werden.Diese roten Blutkörperchen sind reich an reduziertem Glutathion, und die Reduktion von Spectrin / Protein 4.1 ist ein nicht funktioneller Ausdruck, Einzelblut. Bei Patienten mit nicht dominantem genetischem HS, dem Bildprotein fehlt, besteht ein Mangel an -Spektrin. Bei normalen roten Blutkörperchen ist die Menge der -Spektrinsynthese viel höher als die des -Spektrins, -Spektrin-Gens (SPTA1). Varianten führen zu reduzierten - Spektrin-Proteinsynthese, da die - - Spektrin als Spektrin Proteinsynthese.

Somit befindet sich eine normale Menge an Spectrin-Heterodimer-Kombination in der Membran, weshalb ein normales Alpha-Spectrin und ein defektes Alpha-Spectrin-Allel asymptomatisch und rein sein können Die Zygote oder komplexe heterozygote -Spectrin-Mangel-HS-Individuen werden schwere HS-Patienten sein, Wichterle et al., Berichteten von einem Fall eines heterozygoten -Spectrin-Mangels in schweren HS-Fällen mit zwei verschiedenen - Das Spectrin-Gen ist defekt, und es gibt eine Spleißdeletion, die mit der vorgelagerten intervenierenden Sequenzmutation (& agr; LEPRA) an einem Allel verbunden ist, und eine andere Genmutation im anderen Allel, dh aPRAGUE, & agr; LEPRA-Allel Produziert ein 6-fach weniger korrigiertes Serotyp-Alpha-Spektrin-Transkript als das normale Allel, und weitere Studien haben gezeigt, dass vielen nicht dominanten Spektrinen HS, LEPRA und Bug Hill (in der II-Domäne) fehlen. Die Verknüpfung einer aminosäuresubstituierten Domäne ist nicht ausgeglichen, sodass das alpha-LEPRA-Allel mit anderen heterozygoten Personen mit alpha-Kontraktorenmangel assoziiert ist, was zu einem deutlichen Anstieg der globulindefizienten globulären Erythrozyten führt. Hämolytische hämolytische Anämie unter Verwendung von pulsmarkierten BFU-E-Studien zeigte, dass die Alpha-Spektrinsynthese bei einigen letalen oder fast tödlichen HS mit schwerem Spektrinmangel (etwa 26% der normalen Komponenten) Deutlich reduziert, obwohl die molekulare Basis dieser Defekte unklar ist, gibt es Mütter mit einem leicht dominanten HS und einer Familienanamnese eines Vaters mit einem leichten Anstieg der osmotischen Fragilität und der normalen Hämatologie, was auf mindestens zwei genetische Defekte hindeutet Die Möglichkeit einfacher Heterozygoten.

(2) Fehlende Bindung von Spectrin an Ankyrin: Die biochemische Manifestation der fehlenden Bindung zwischen Spectrin und Ankyrin wurde erstmals 1988 von Coetzer et al. Vorgeschlagen, und Ankerprotein stellt die Hauptverbindung von Spectrin auf der Membran dar. Obwohl die Synthese von Spektren normal ist, ist es nicht überraschend, dass ein Ankyrinmangel mit einem entsprechenden Anteil an Spektrenreduktion einhergeht.Zum Beispiel der Beta-Spektrenmutante HS gehören die meisten Ankyrindefekte zur mRNA-Akkumulation. Reduktion verwandter Punktmutationen, mit Ausnahme von Ankyrin Florisnopolis, das mit schwerem HS assoziiert ist, wie HS-Patienten aus drei verschiedenen genetischen Hintergrundfamilien belegen, 15% bis 20% der im aktuellen Bericht berichteten Ankyrine Die Mutation des Gens (ANK1) ist eine De-novo-Mutation, und eine Ankyrin-Mutation des Elternmosaiks ist in zwei Familien zu finden. Daher gibt es Fälle mit unterschiedlichen klinischen Symptomen in derselben HS-Familie, einschließlich der Deletion des Ankyrin-Gens. Es wurde auch über atypische HS-Fälle mit verschobenen karyotypischen Abnormalitäten berichtet: Bei einem Patienten führte die Deletion aller Ankyrin-Gene auf Chromosom 8 zu einer Deletion mit großer Lücke, Anker Weiße Deletion kann typische Symptome spherocytosis, geistige Retardierung sein, und ein Teil einer typischen Fläche benachbart zu dem Gen Gonadenfunktion Syndrom zu reduzieren.

(3) Teilweiser Mangel an Protein der Bande 3: Mangel an 3 Proteinteilen bei Patienten mit leichtem, mäßig dominantem HS, begleitet von pilzartigen oder zangenförmigen roten Blutkörperchen, von denen die meisten mit Protein 4.2-Mangel in Verbindung gebracht wurden Fast 50 verschiedene Mutationen der Bande 3 sind mit HS assoziiert.Diese Mutationen erstrecken sich über die gesamte Bande 3, in der cytoplasmatischen Region und in der Membranspaltungsregion, und homozygot mit 3 Mutationen (mit 3Coimbra) können letales oder fast letales HS verursachen Bei fetalen Ödemen, metabolischen Azidosen und schwerer Anämie, die mit einem vollständigen Fehlen von 3 und einem Mangel an Protein 4.2 einhergehen, wurde das Allel identifiziert, das das 3-Protein (SLC4A1) beeinflusst, und wenn die 3-Protein-Mutation kontinuierlich vererbt wird, wird es sich verschlimmern. Band 3-Mangel und Verschlechterung der klinischen Symptome der Krankheit, einige Fälle mit 3 Mangel an HS, Retikulozyten verringert, dieser Fall mit 3 Synthese- und mRNA-Spiegel sind normal, aber auch in einigen Fällen mit 3 Protein gefunden Die Stabilisierung, der Mechanismus, der die Deletion der Bande 3 verursacht, ist unklar. Der Mechanismus der Hypothese lautet: Schwächung der Verbindung zwischen Bande 3-Protein und Ankyrin, was zum Fehlen des anfänglichen Bande 3-Proteins oder Ankyrins oder zum Fehlen eines "Teils" mit einer Kombination von 3 auf der Membran führt. Einige Bands Bei 3 Patienten mit HS-Mangel kann die Genexpression der Bande 3 reduziert sein, oder eine Bande 3-Mutation kann die intrinsische Transkriptionsinsertion der Bande 3 in die endoplasmatische Retikulummembran stören oder die Translokation der Bande 3 in die Protoplastenmembran behindern, und einige mit 3 Mutationsclustern Die Sorbitolfettsäureesterregion (span) der Membran und die Sorbitinfettsäureesterregion (span) dieser Membranen ersetzen einen weiten Bereich von konserviertem Arginin, die alle in der zytoplasmatischen Transmembranhelix lokalisiert sind Am Ende wurde die Richtung des Transmembransorbitolfettsäureesterfragments beibehalten.Es wird vermutet, dass dieses Phänomen darin besteht, dass die mutierte Bande 3 nach der Synthese nicht gefaltet, in das endoplasmatische Retikulum eingefügt wird und DS-PAGE zur Untersuchung der sich schnell bewegenden Bande 3 verwendet wird und 3 Zucker aufweist. Defekte in der posttranslationalen Translation sowie eine schnellere Migration von Glycophorin A sind an der Glycosylierung der Bande 3 beteiligt, und ihre genauen molekularen Defekte und ihre Rolle bei der Pathogenese dieser Patienten sind unklar.

(4) Protein 4.2-Mangel: In Japan ist die rezessive genetische HS-Mutation des Protein 4.2-Gens (EPB42) sehr häufig. Diese Fälle neigen dazu, homozygot zu sein. Das Protein 4.2 ihrer Erythrozytenmembran ist fast vollständig deletiert, und die roten Blutkörperchen, denen Protein 4.2 fehlt, können ebenfalls verwendet werden. Es gibt einen Mangel an Ankyrin und Bande 3-Protein, und einige Berichte haben gezeigt, dass Protein 4.2 aufgrund von Veränderungen in der cytoplasmatischen Region von Bande 3 keine Bindung von Protein 4.2 an die Membran aufweist. Diese Veränderungen umfassen spekulative Stellen von Protein 4.2 und Bande 3. In der Literatur wurde berichtet, dass bei zwei Patienten mit komplexem homozygotem HS mit einem Mangel an 3 die Erythrozytenmembran einen partiellen Banden-3-Mangel und einen Gesamt-Protein-4.2-Mangel aufweist, da andere mutierte Banden 3 (mit 3Fukuoka) eine Banden-3-Protein-4.2-Wechselwirkung enthalten. Mutation der Region, die spekuliert, dass ein mutiertes Banden-3-Protein (mit 3Okinawqa), das alle verfügbaren Proteine 4.2 auf erythroiden Vorläuferzellen verbindet, aufgrund der Unfähigkeit von 3Okinawqa, sich in die Erythrozytenmembran einzufügen, der 3Okinawqa-Protein-4.2-Komplex abgebaut wird, was das Obige verursacht Phänotyp.

3. Die molekulare Grundlage des Oberflächenmangels

Die intrinsischen Eigenschaften von erblichen kugelförmigen roten Blutkörperchen sind instabil, wie die Freisetzung von Lipiden in Abwesenheit von Adenosintriphosphat (ATP) oder zellinduzierter Notscherexposition und der Verlust von Membranmaterial durch 0,2 bis 0,5 m spektrinhaltiges Protein. Die Freisetzung kleiner Vesikel in der Membran der Membran, die durch die Zunahme der osmotischen Fragilität in vitro-Kulturversuchen bestätigt werden kann, der Verlust von Membranmaterial ist das Ergebnis des Fehlens einer bestimmten Oberfläche der Membran bei Fehlen eines einzelnen Spektrins oder von Spektrin und Anker Bei Defekten mit Proteinmangel fehlt dem Oberflächenbereich eine Lipiddoppelschichtmembran, die unter dem Zytoskelettprotein nicht übereinstimmt.Das Skelettprotein normaler roter Blutkörperchen bildet eine Submembranschicht in der Nähe eines einzelnen Moleküls, die mehr als die Hälfte der Membranoberfläche einnimmt Das Fehlen dieses Netzwerks verringert die Dichte des Netzwerks, so dass das von den Mikrovesikeln in der Zelle freigesetzte Skelettprotein die Region der Lipiddoppelschichtmembran nicht direkt stützt.Im Fall von HS mit 3 Proteinmangel können zwei hypothetische Pfade zu Oberflächenregionen führen. Verlust (Abbildung 2), ein Mechanismus, der aus dem Verlust von Bande 3-Protein aus der Zelle besteht, da das Bande 3-Protein die Lipiddoppelschichtmembran umspannt. Die wesentliche Menge an "Grenz" -Lipiden wird zusammen mit dem Protein der Bande 3 freigesetzt, was zu einem Mangel an Oberflächen führt. Ein weiterer möglicher Mechanismus ist die Bildung einer Zone in der Membran ohne Streifen 3, die wiederum eine große Blase der Membran bildet. Die Form der Vesikel wird aus der Zelle freigesetzt.Diese Hypothese basiert auf der Entdeckung, dass die Häufung der Partikel im Restbild der Zellmembran (Hauptbestandteil des Banden-3-Proteins) eher zur Bildung von Membranlipidvesikeln als zu Mikropartikeln führt. Der Nachweis stammt von einem Modell mit einer Knockout-Maus, bei der 3 rote Blutkörperchen fehlen und die instinktiv Vesikel löst, was zu schwerer Sphärozytose und Hämolyse führt.

4.HS und nicht rote klinische Manifestationen

In den meisten HS-Fällen sind klinische Manifestationen auf ein einzelnes Erythroidsystem beschränkt, möglicherweise weil nicht-rote Kopien von Erythrozytenmembranproteinen (wie Spectrin- und Cytoskelettproteinen) von unabhängigen Genen oder von bestimmten Proteinen (z. B. Protein 4.1) codiert werden. - Spektrin- und Zytoskelettproteine sind dem gewebespezifischen selektiven Spleißen untergeordnet, es gibt jedoch Ausnahmen, aus denen hervorgeht, dass einzelne HS-Familien kombinierte neuronale Segregation oder Muskelanomalien wie Wirbelsäulendegeneration, Kardiomyopathie oder Gedächtnisverlust, Zytoskelettproteine und Erythrozyten aufweisen Beta-Spectrin ist auch im Muskelhirngewebe und im Rückenmark vorhanden, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass in diesen Fällen eines dieser Proteine fehlt.Diese Hypothese wird durch das HS-Modell von nb-mutierten Mäusen, homozygoten nb / nb-Mäusen, weiter bestätigt Das schwerwiegende HS, das mit dem Mangel an Spectrin und dem grundlegenden molekularen Defekt des Skelettproteins verbunden ist, kann zu einem neurologischen Syndrom werden, das mit der Degeneration von Purkinje-Zellen des Kleinhirns vereinbar ist. Purkinje-Zellen exprimieren üblicherweise Erythrozyten-Zytoskelettprotein und die Expression in nb / nb-Mäusen Ein reduzierter Band-3-Mangel wird auch bei Patienten mit autosomal dominanter distaler tubulärer Azidose (sonstige) bestätigt Fälle mit Subband 3-Genmutationen weisen eine normale renale Ansäuerung und abnormale rote Blutkörperchen auf, und zwei Banden mit 3 Mutationen, nämlich R589H und S613F, sind mit einer verminderten Ansäuerung der Nieren und normalen roten Blutkörperchen assoziiert und es wurde berichtet, dass sie auf Mutationen in der Band 3-mRNA-Verarbeitung zurückzuführen sind. Zwei Fälle von Hs-Familie mit abgeschwächter Nierenversauerung, mit 3Pribram und 3Okinawqa, in diesen Fällen bleibt die genaue Pathogenese der renalen tubulären Azidose unklar.

5. Erblich

Basierend auf der nicht-einheitlichen molekularen Basis von HS wird spekuliert, dass das HS-Gen in mehrere Chromosomenveränderungen unterteilt werden kann. Gegenwärtig sind die gefundenen chromosomalen Anomalien Anomalien von 1, 8, 14, 15 und 17, und -Spektrin ist mit 1 verwandt Chromosom, Chromosom 8 ist mit Ankyrin assoziiert, Chromosom 14 ist mit -Spectrin assoziiert, Chromosom 17 ist mit Protein 3 assoziiert und Chromosom 15 ist mit Protein 4.2 assoziiert. HS-Patienten (ca. 75%) sind autosomal-dominant, eine geringe Anzahl von Patienten ist nicht-dominant vererbbar, dieser Teil des Falls kann auf genetische Mutationen zurückgeführt werden, die den Ort der Mutation im CpG-Dinukleotid betreffen, was zu einer geringen Deletion an der Stelle führt Oder Insertion, die auch eine autosomal rezessive Vererbung bilden kann. Es wurde berichtet, dass einige Patienten mit partiell rezessivem HS mit schwerer hämolytischer Anämie assoziiert sind. Diese Patienten neigen hauptsächlich zum Mangel an Erythrozyten-Spectrin, das hauptsächlich - ist. Das Fehlen von Spectrin, einem weiteren Teil rezessiver Erbkrankheiten mit Protein-4.2-Mangel, manifestiert sich als milde Hämolyse, die Morphologie der roten Blutkörperchen ist oral und oval, nur sehr wenige Fälle sind homozygot und zeigen eine schwere hämolytische Anämie Bei einigen Patienten kann tödlich sein nach Hämolyse, und ihre Symptome sind milde oder asymptomatische Eltern, HS in Form von Familien Einsetzen kann, aber solche Fälle sind selten klinisch können diese Phänomene durch die folgenden Punkte erläutert:

1 Mangel an variabler Durchdringung.

2 Neugeborene Mutationen oder rezessive Vererbung treten in der Familie auf.

3 Die Modifikation von Allelen, die die Membranproteinexpression beeinflussen, führt zu einer Variabilität der klinischen Manifestationen in der Familie.

4 Fehlen eines gewebespezifischen Mosaiktyps.

Vorbeugung gegen erbliche Sphärozytose bei Kindern

Die Krankheit ist eine autosomal dominante Erbkrankheit, die vorbeugenden Maßnahmen sind die gleichen wie bei Erbkrankheiten, und die Vorbeugung sollte von vor der Schwangerschaft bis zur Schwangerschaft vor der Geburt erfolgen.

1. Voreheliche ärztliche Untersuchung: Voreheliche Untersuchungsgegenstände und -inhalte umfassen hauptsächlich serologische Untersuchungen (wie Hepatitis-B-Virus, Treponema pallidum, HIV), Untersuchungen des Fortpflanzungssystems (wie Screening auf zervikale Entzündungen), allgemeine körperliche Untersuchungen (wie Blutdruck, Elektrokardiogramm) und Untersuchungen der Krankheitsfamilie. Anamnese, persönliche Krankengeschichte usw. leisten gute Arbeit in der genetischen Krankheitsberatung. Die voreheliche ärztliche Untersuchung spielt eine positive Rolle bei der Verhinderung von Geburtsfehlern.

2. Schwangere sollten schädliche Faktoren, einschließlich Rauch, Alkohol, Drogen, Strahlung, Pestiziden, Lärm, flüchtigen schädlichen Gasen, giftigen und schädlichen Schwermetallen, so weit wie möglich vermeiden.

Pädiatrische hereditäre Sphärozytose-Komplikationen Komplikationen Gallensteine

Anämie kann in jedem Stadium der Krankheit auftreten:

1. Hämolytische Krise: Die häufigsten, milden Symptome, oft keine signifikante klinische Bedeutung, der Krankheitsverlauf ist selbstlimitierend, in der Regel sekundär zu einer Vielzahl von Infektionen, die durch die vorübergehend verstärkte Funktion des mononukleären Makrophagen-Systems verursacht werden.

2. Aplastische Krise: seltene, schwere Symptome, kann lebensbedrohlich sein, oft Bluttransfusionen erfordern, klinische Merkmale einer niedrigen erythroiden Knochenmarkshyperplasie, verringerte Retikulozytenzahl, die Krise wird im Allgemeinen durch Parvovirus B19-Infektion, Parvovirus B19 verursacht Es kann in erythroide Vorläuferzellen eindringen und deren Proliferation und Differenzierung hemmen. Die Anzeichen einer Parvovirus-B19-Infektion sind ein Influenza-ähnliches Syndrom und ein Wangenrötungssyndrom (ausgedrückt als roter makulopapulärer Ausschlag an Gesicht, Rumpf und Gliedmaßen).

3. Riesenzellanämie-Krise: Wenn die Versorgung mit Folsäure in der Nahrung unzureichend ist oder der Bedarf des Körpers an Folsäure steigt, wie z. B. wiederholte Hämolyse, Schwangerschaft usw., kann es ohne rechtzeitige Supplementierung zu einer Megaloblastenanämie kommen.

4. Gallenblasensteine: Mehr als die Hälfte der HS leiden an einer Bilirubin-Gallenstein-Erkrankung, die höchste Inzidenzrate liegt bei 10 bis 30 Jahren (55 bis 75%), die Inzidenzrate nach 30 Jahren ist dieselbe wie bei der Allgemeinbevölkerung und die Inzidenz von Kindern unter 10 Jahren Die Quote liegt unter 5% und der jüngste Patient ist erst 3 Jahre alt.

Pädiatrische hereditäre Sphärozytose Symptome Häufige Symptome Erythrozytose Gelbsucht Hepatosplenomegalie Hämolytische Anämie Alle Organe des Blutflusses sind langsam

Die klinischen Manifestationen sind sehr heterogen: Das Erkrankungsalter und die Schwere der Erkrankung sind sehr unterschiedlich: HS tritt häufiger bei Kindern und Jugendlichen auf, von asymptomatischer bis zu lebensbedrohlicher Anämie, und sie sind schwerwiegend bei Neugeborenen und Säuglingen Von den 170 Fällen traten 139 innerhalb eines Alters von 5 Jahren auf, was 82% entspricht, und die Hälfte von ihnen war innerhalb eines Alters von 1 Jahr. Die klinischen Manifestationen verschiedener Familien können sehr unterschiedlich sein. Verschiedene Patienten in derselben Familie haben oft den gleichen Schweregrad. Nach klinischen Manifestationen kann HS in 4 Typen eingeteilt werden: asymptomatische Träger, leichte HS, typische HS und schwere HS, die meisten Kinder sind überwiegend vererbt, die klinischen Manifestationen sind leicht bis mittelschwer, sehr wenige Kinder sind rezessiv Genetische Homozygoten oder Allele sind mutiert, klinische Manifestationen von schwerem HS, Anämie, Gelbsucht und Hepatosplenomegalie sind die häufigsten klinischen Manifestationen von HS, drei oder koexistieren oder treten allein auf, wie das Beijing Children's Hospital zulässt 170 In HS stellen 169 Fälle (99%) von Anämie, 133 Fälle (78%) von Gelbsucht, 155 Fälle (91%) von Leber und 168 Fälle (99%) von Splenomegalie die vier Hauptmanifestationen dieser Krankheit dar. Die meisten HS haben Leichte bis mittelschwere Anämie, mittelschwere Splenomegalie und gelegentlicher Ikterus, einige ( 25%) HS milde Symptome, obwohl es eine Hämolyse, aber aufgrund von Knochenmarks kompensatorische erythroiden Hyperplasie.

Im Allgemeinen keine Anämie, keine oder nur leichte Gelbsucht, keine oder leichte Splenomegalie. Diese Patienten werden nur entdeckt, wenn eine Familienumfrage oder eine bestimmte Ursache eine Verschlechterung der Schädigung der roten Blutkörperchen hervorruft Aktivitäten können auch Hämolyse verschlimmern, sehr wenige HS können lebensbedrohliche Hämolyse auftreten, benötigen regelmäßige Bluttransfusionen, Wachstum und Entwicklung können ebenfalls beeinträchtigt werden, langfristige Anämie, aufgrund von Knochenmarkshyperplasie, Knochenmarkshöhle erweitert, der Stirnknochen und Schienbein hervorstehen, Neugeborene Das Auftreten der Krankheit, die Inzidenz von Gelbsucht, liegt bei etwa 50%, tritt häufig innerhalb von 48 Stunden nach der Geburt auf, und eine Bilirubin-Enzephalopathie kann aufgrund einer Hyperbilirubinämie auftreten. Anfälle, Müdigkeit und Infektionen können Gelbsucht auslösen oder verschlimmern.

Untersuchung der pädiatrischen erblichen Sphärozytose

Blutbild

Eine leichte, mittelschwere oder schwere Anämie kann ohne Anämie auftreten. Retikulozyten nahmen um 5% bis 20% zu, die niedrigsten 2% und auch höher als 20%. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen ist normal oder leicht erhöht und kann im Falle einer hämolytischen Krise zunehmen. Die Anzahl der Thrombozyten ist normal. Im Falle einer aplastischen Krise verschlimmert sich die Anämie, und sogar Vollblutzellen und Retikulozyten werden ebenfalls reduziert. Morphologie der roten Blutkörperchen: Durch mikroskopische Untersuchung des Blutausstrichs können kleine kugelförmige rote Blutkörperchen festgestellt werden (Abb. 3) .Die Anzahl dieser Zellen variiert und macht im Allgemeinen 20% bis 30% der roten Blutkörperchen und nur 1% bis 2% aus. Es zeichnet sich durch einen kleinen Zelldurchmesser (6,2 bis 7,01 m) und eine erhöhte Dicke von 2,2 bis 3,4 m (normalerweise 1,9 bis 2,0 m) aus, und der Zellkörper ist klein und tief gefärbt, ohne eine zentral leicht gefärbte Fläche und eine doppelte konkave Scheibenform. Kleine kugelförmige rote Blutkörperchen sind auf reife rote Blutkörperchen beschränkt, und kernhaltige rote Blutkörperchen und Retikulozyten weisen eine normale Morphologie auf. Bei schwerem HS sind neben einer großen Anzahl kleiner kugelförmiger roter Blutkörperchen auch viele stachelige rote Blutkörperchen zu sehen. Das MCV wird nur geringfügig reduziert und der MCHC erhöht.

2. Morphologie der roten Blutkörperchen

In kleinen kugelförmigen roten Blutkörperchen sind Blutausstriche zu erkennen, deren Anzahl variiert und in der Regel 20% bis 30% der roten Blutkörperchen und nur 1% bis 2% ausmacht. Es zeichnet sich durch einen kleinen Zelldurchmesser (6,2 bis 7,0 um) und eine Zunahme der Dicke von 2,2 bis 3,4 um (normalerweise 1,9 bis 2,0 um), einen kleinen Zellkörper und eine tiefe Färbung, keinen zentralen lichtgefärbten Bereich und eine doppelt konkave Scheibenform aus. Kleine kugelförmige rote Blutkörperchen sind auf reife rote Blutkörperchen beschränkt, und kernhaltige rote Blutkörperchen und Retikulozyten weisen eine normale Morphologie auf. Bei schwerem HS sind neben einer großen Anzahl kleiner kugelförmiger roter Blutkörperchen auch viele stachelige rote Blutkörperchen zu sehen.

3. Knochenmark

Die Proliferation ist hauptsächlich auf die Proliferation von mittleren und späten Erythrozyten zurückzuführen. Die Splenektomie ist eine sichere und wirksame Methode zur Behandlung der erblichen Sphärozytose bei Kindern. Das Operationsalter richtet sich nach dem Alter. Vorzeitige Milz kann die Immunfunktion des Körpers beeinträchtigen und ist anfällig für schwerwiegende Infektionen. Wenn die Anämie jedoch schwerwiegend ist, tritt häufig eine Beeinträchtigung des Wachstums und der Entwicklung des Kindes oder die "Katastrophenkrise" auf. Betrachten Sie eine frühere Operation. Nach der Splenektomie kann die Zunahme von Gelbsucht und Retikulozyten schnell verschwinden, die Blutrötung kann den normalen Bereich erreichen und die Bildung von Gallensteinen kann verhindert werden, und die Gefahr einer Regenerationskrise kann beseitigt werden, aber die Zunahme von kugelförmigen roten Blutkörperchen kann die roten Blutkörperchen durchdringen und zerbrechlich machen. Der Anstieg ist offensichtlicher. Wenn nach einer Operation die Möglichkeit einer Infektion wie Fieber besteht, sollte diese rechtzeitig mit Antibiotika behandelt werden.

4. Osmotischer Fragilitätstest für rote Blutkörperchen

Es ist die Hauptmethode, um diese Krankheit zu diagnostizieren. In den meisten Fällen ist die osmotische Zerbrechlichkeit der Erythrozyten erhöht, und der Grad der Erhöhung ist proportional zur Anzahl der kugelförmigen Zellen. Bei einer geringen Anzahl von kugelförmigen roten Blutkörperchen kann der Test auf osmotische Zerbrechlichkeit der roten Blutkörperchen auch normal sein, und die roten Blutkörperchen müssen 24 Stunden bei 37 ° C inkubiert werden, bevor die osmotische Zerbrechlichkeit erhöht wird. Die mechanische Fragilität der roten Blutkörperchen ist erhöht. Bei der aplastischen Krise und dem kombinierten Eisenmangel kann die osmotische Zerbrechlichkeit der Erythrozyten entsprechend verringert werden.

5. Autolyse und Autolysetest der roten Blutkörperchen

Der hämolytische Grad von 48 Stunden ist offensichtlich erhöht und kann 10% bis 50% (normal 5%) erreichen. Die Zugabe von Glucose oder ATP kann möglicherweise nicht vollständig korrigiert werden.

6. Test der Auflösung von angesäuertem Glycerin (AGLT50)

Die normale AGLT50 für rote Blutkörperchen beim Menschen liegt bei etwa 1800 und die schwere AGLT50 für HS-Patienten kann innerhalb von 150 Sekunden liegen. Die Methode ist einfach zu bedienen und eignet sich zur Diagnose und zum Screening.

7. Qualitative Analyse des Erythrozytenmembranproteins

Eine qualitative Analyse von Membranproteinen kann durch SDS-PAGE durchgeführt werden. Mehr als 80% der HS können als abnormal befunden werden, und Immunblotting kann die Glaubwürdigkeit verbessern. Die quantitative Analyse der Membranproteine jedes Erythrozyten kann auch direkt mittels Radioimmunoassay oder ELISA durchgeführt werden.

8. Andere

Das Serum band nicht an Bilirubin, die Harngalle war normal oder erhöht, und die Fäkalgalle war erhöht. Das 51Cr-Etikett misst die verkürzte Lebensdauer roter Blutkörperchen und hat eine Halbwertszeit (T1 / 2) von 8 bis 18 Tagen. Das Serum-Haptoglobin nahm ab und die Lactat-Dehydrogenase nahm zu. Der Coombs-Test war negativ. Serumfolatspiegel sind im Allgemeinen reduziert.

Bei routinemäßigen bildgebenden Untersuchungen wie Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und B-Ultraschall wird auf das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Lungeninfektionen, Gallensteinen und Hepatosplenomegalie geachtet.

Diagnose und Differentialdiagnose der pädiatrischen erblichen Sphärozytose

Diagnose

Typische Fälle können diagnostiziert werden nach Ikterus, Anämie, Splenomegalie, Sphärozytose, Retikulozytenanstieg, Erythrozytenfragilität und positiver Familienanamnese. Leichte Fälle, insbesondere kugelförmige rote Blutkörperchen, und osmotische Fragilität müssen diagnostiziert werden Nach der Inkubation der roten Blutkörperchen können der Fragilitätstest und der autologe Hämolysetest diagnostiziert werden Die Diagnose einer geringen Anzahl von HS hängt von der Analyse oder Messung von Erythrozytenmembranproteinen ab. Bei unerklärlicher hämolytischer Anämie bei Mononukleose sollte der Verdacht auf HS bestehen und eine weitere Untersuchung erforderlich sein.

Differentialdiagnose

1. Autoimmune hämolytische Anämie (AIHA): Diese Krankheit hat Hämolysesymptome, eine erhöhte Sphärozytose und eine erhöhte osmotische Fragilität, aber keine Familienanamnese.Positiver Anti-Human-Globulintest ist eine wichtige Grundlage für die Diagnose dieser Krankheit Die Morphologie kleiner kugelförmiger roter Blutkörperchen im peripheren Blut ist relativ einheitlich, während die Größe der kugelförmigen roten Blutkörperchen im peripheren Blut anderer hämolytischer Erkrankungen unterschiedlich ist. Es ist schwierig, mit HS durch mehrfachen negativen AIHA-Coombs-Test zu unterscheiden Die Identifizierung erleichtern, aber wenn die kugelförmigen roten Blutkörperchen der AIHA höher sind, kann der osmotische Fragilitätstest für rote Blutkörperchen ebenfalls positiv sein. Obwohl die Erythrozytenmembranproteinanalyse oder die Komponentenquantifizierung eine gewisse unterscheidende Bedeutung hat, ist dies nicht nur bei HS der Fall.

2. Arzneimittelinduzierte immunhämolytische Anämie: Möglicherweise treten auch sphärische Zellen auf, und die osmotische Zerbrechlichkeit der Erythrozyten ist erhöht, es gibt jedoch eine eindeutige Vorgeschichte von Medikamenten, der Globulintest gegen den Menschen ist positiv und die Hämolyse lässt nach Absetzen des Arzneimittels nach.

3. Hämolyse bei Neugeborenen: Peripheres Blut kann aufgrund des vorübergehenden Auftretens kugelförmiger roter Blutkörperchen mit einer erblichen Sphärozytose verwechselt werden. Die früheren ABO- und Rh-Blutgruppen von Mutter und Kind sind jedoch unterschiedlich. Der Anti-Human-Globulintest ist positiv, was für die Identifizierung hilfreich ist.

4. Andere: G-6-PD-Mangel, instabile Hämoglobinerkrankung (einschließlich HbH) und durch hämolytische Anämie verursachter Rhämie-Mangel können einige kugelförmige Zellen aufweisen, die G-6-PD-Mangelanämie ist jedoch häufig anstößig Weitere können die Ursache für die genetische Assoziation finden, rote Blutkörperchen G-6-PD-Reduktion, instabilen Hämoglobin-Krankheit Hitzeinstabilitätstest und Globin-Kleinkörper-Produktionstest positiv, Hämoglobin-Elektrophorese kann diagnostiziert werden, Rh-Mangel ist äußerst selten, peripheres Blut Es ist eine große Anzahl oraler roter Blutkörperchen und eine kleine Anzahl kugelförmiger roter Blutkörperchen zu sehen, und das Rh-Antigen fehlt teilweise oder vollständig.

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