Mitochondriale Enzephalomyopathie

Einführung in die mitochondriale Myopathie Mitochondriale Enzephalopathie (ME) ist eine Gruppe multipler systemischer Erkrankungen, die durch eine Beteiligung von Gehirn und Muskel gekennzeichnet sind und durch eine seltene mitochondriale Struktur und / oder Dysfunktion verursacht werden. Der Muskelschaden wird hauptsächlich durch die extreme Unfähigkeit des Skelettmuskels verursacht, Müdigkeit zu tolerieren. Das Nervensystem umfasst hauptsächlich extraokulare Muskelparalyse, Schlaganfall, wiederkehrende Anfälle, Myoklonus, Migräne, Ataxie, geistige Behinderung und Optikusneuropathie Die Leistung kann Herzblock, Kardiomyopathie, Diabetes, Niereninsuffizienz, Pseudodarmobstruktion und Kleinwuchs umfassen. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,002% Anfällige Personen: keine bestimmte Bevölkerung Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Taubheit

Ursachen der mitochondrialen Myopathie

(1) Krankheitsursachen

Nach den derzeitigen Forschungsergebnissen zu dieser Krankheit wird angenommen, dass diese Krankheit durch genetische Defekte verursacht wird und es verschiedene funktionelle Abnormalitäten in den Mitochondrien von Patienten gibt, was zu der Vielfalt der klinischen Manifestationen führt.

(zwei) Pathogenese

Es ist bekannt, dass verschiedene Strukturteile von Mitochondrien verschiedene Enzymsysteme enthalten, wie Cytochrom-C-Reduktase, Fettsäure-Coenzym-A-Ligase und Monoaminoxidase in der Außenmembran, Adenylatkinase und Nucleosiddiphosphatkinase in der Außenkammer; Die Enzyme und Atmungsketten des Phosphorylierungssystems (dh Elektronentransportsysteme). Oxidative Phosphorylierung erfordert Elektronentransport. Enzyme des oxidativen Phosphorylierungssystems umfassen Adenosin-Adenosin-Synthase und Succinat-Dehydrogenase. Die Atmungskette besteht aus Flavoprotein, Eisen-Schwefel-Protein, Coenzym Q und Cytochrom. Zusätzlich enthält die innere Membran eine Carnitinfettsäureacyltransferase. Die Matrix enthält ein Citrat-Zyklus-Enzym, eine Fettsäureoxidase, eine Glutamat-Dehydrogenase und eine Proteinstrukturkomponente, die DNA und RNA synthetisiert. Darüber hinaus ist die mitochondriale DNA (mtDNA) in menschlichen Matrizen auch ein genetisches Material. Gerade aufgrund der komplexen Struktur und Funktion der Mitochondrien ist es nicht schwierig, die Heterogenität und die klinischen Manifestationen von Mitochondrienerkrankungen im Hinblick auf die Pathogenese zu verstehen. Jackson et al. (1995) analysierten 51 Fälle von mitochondrialer Myopathie und Hirnmyopathie, deren klinische Manifestationen die klinischen Manifestationen eines Syndroms oder einer mitochondrialen Myopathie sind, aber biochemische Analysen und molekularbiologische Studien ergaben, dass Patienten an den Mitochondrien litten Die Mängel können variieren.

Die pathologischen Veränderungen der Muskeln zeigten RRF auf den modifizierten Gomori-Trichrom-gefärbten Schnitten, Succinat-Dehydrogenase- (SDH-) Färbung war positiv gefärbt und SDH- und Cytochrom-C-Oxidase- (COX-) gefärbte blaue Fasern. Die SDH-Färbung zeigte auch ein starkes SDH-reaktives Gefäß (SSV), das eine große Anzahl von mitochondrialen Ansammlungen in vaskulären Endothelzellen oder glatten Muskelzellen widerspiegelt. Eine COX-Färbung zeigt einen teilweisen oder vollständigen Verlust der Enzymaktivität an. Unter dem Elektronenmikroskop wurde eine große Anzahl von Mitochondrien unter der Submukosa oder den Myofibrillen akkumuliert und die Größe und Morphologie der Mitochondrien waren abnormal.Die gitterartigen Einschlusskörper erschienen in den Mitochondrien und waren in einer parkplatzartigen Struktur angeordnet. Darüber hinaus können Mitochondrien lamellenförmig oder konzentrisch angeordnet sein, wobei letzteres wie ein "Jahresring" aussieht. Die grundlegenden pathologischen Veränderungen des Gehirns sind schwammartiges Gewebe, Degeneration von Neuronen, fokale Nekrose des Gehirngewebes, Astrozytenhyperplasie, sekundäre Myelindegeneration und Eisenablagerung der Basalganglien.

Prävention von mitochondrialer Myopathie

Die Behandlung genetisch bedingter Krankheiten ist schwierig, die Wirksamkeit nicht zufriedenstellend und die Vorbeugung wichtiger. Vorbeugende Maßnahmen umfassen die Vermeidung der Eheschließung von nahen Verwandten, die Durchführung genetischer Beratung, genetische Tests von Trägern, pränatale Diagnose und selektive Abtreibung, um die Geburt von Kindern zu verhindern.

Komplikationen bei mitochondrialer Myopathie Komplikationen

Mit der Entwicklung der Krankheit können eine Vielzahl von Symptomen und Anzeichen auftreten (siehe die klinischen Manifestationen dieser Krankheit).

Symptome einer mitochondrialen Myopathie: Häufige Symptome, Schwäche, Verdauungsödem, Taubheit, Nierenversagen, neurologische Taubheit, Diplopie, Lähmung, Gesichtsfelddefekt, Ophthalmoplegie

Die häufigsten klinischen Syndrome der mitochondrialen Myopathie werden wie folgt beschrieben:

1. Mitochondriale Myopathie:

Hauptsächlich als Muskelschwäche mit proximalen Gliedmaßen und Belastungstoleranz manifestiert. Es kann in jedem Alter auftreten und Kinder und Jugendliche sind häufiger. Das Fortschreiten der Myasthenie ist sehr langsam und kann das Wiederauftreten lindern. Nach Jahrzehnten der Krankheit können die Patienten immer noch auf sich selbst aufpassen. Die kindliche mitochondriale Myopathie weist zwei Arten von kindlicher Letalität und gutartiger Myopathie auf. Tödliche Myopathie bei Säuglingen tritt mehr als 1 Woche nach der Geburt auf und ist gekennzeichnet durch Muskelkraft, Hypotonie, Dyspnoe, Laktatazidose und Niereninsuffizienz sowie Tod innerhalb eines Jahres. Die gutartige Myopathie bei Säuglingen ist durch Muskelkraft, geringen Muskeltonus und Atemnot während der Säuglingsperiode gekennzeichnet. Nach Ablauf des ersten Lebensjahres werden die Symptome gelindert und normalisieren sich allmählich wieder.

Die häufigste genetische Abnormalität ist eine Mutation an der mtDNA3250-Stelle. Biochemische Defekte sind hauptsächlich auf das Fehlen des Enzymkomplexes I, aber auch auf das Fehlen des Komplexes II, III zurückzuführen. In der Muskelbiopsie wurde eine große Menge RRF beobachtet, und das Serummuskelenzym war normal oder leicht erhöht. Möglicherweise liegt eine Hyperlaktämie vor.

2. Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und strokelartigen Episoden (MELAS):

Es handelt sich um eine Gruppe von Mitochondrienerkrankungen mit Schlaganfall als klinischem Hauptmerkmal, der mütterlichen Vererbung. Mehr als 80% der Patienten sind vor dem 20. Lebensjahr krank. Die charakteristischen klinischen Manifestationen sind wiederkehrende Kopfschmerzen und / oder Erbrechen, kortikale Blindheit (Hemenose) und teilweise sensorische Störungen. Kopfschmerzen sind Migräne oder einseitige kraniofaziale Schmerzen. Wiederholtes Erbrechen kann mit Migräne einhergehen oder auch nicht. Kortikalisblindheit ist ein sehr wichtiges Symptom dieses Syndroms: Von den Patienten unter 30 Jahren mit okzipitalem Schlaganfall sind 14% MELAS. Lokalisierte Epilepsie ist manchmal ein Vorläufer des MELAS-Schlaganfalls und eines der Merkmale dieses Syndroms. Andere Begleitsymptome sind Kleinwuchs, geistige Behinderung, verminderte Muskelkraft, sensorineurale Taubheit und Krampfanfälle.

Der Mangel an Enzymkomplex I ist neben dem Mangel an Komplex III und IV der häufigste (50%) biochemische Defekt bei MELAS. 80% der MELAS hatten Translokationsmutationen am mtDNA3243-Locus, und einige Patienten fanden auch Shift-Mutationen bei 3271, 3252, 3260 und 3291. Die wichtigsten hirnpathologischen Veränderungen von MELAS sind die kavernöse Degeneration des Gehirns und der Kleinhirnrinde, des Dentinkerns, die multifokale Nekrose der Großhirnrinde, der Basalganglien, des Thalamus, des Kleinhirns und des Hirnstamms. Eine falsch geschichtete Nekrose der Großhirnrinde wird auch als pathologisches Merkmal einer hypoxischen Enzephalopathie bei MELAS angesehen, und eine diffuse Verkalkung des Gehirns ist ebenfalls häufig. Da eine große Anzahl abnormaler mitochondrialer Anhäufungen in glatten Muskeln, Endothelzellen und neuronalen Zellen des Gehirns beobachtet wird, ist unklar, ob schlaganfallartige Episoden durch zerebrovaskuläre Erkrankungen oder neuronale Dysfunktionen verursacht werden. Die Muskelbiopsie zeigte RRF und ein starkes SDH-reaktives Gefäß (SSV). Die Gehirn-CT ist gekennzeichnet durch weiße Substanz, insbesondere durch multiple Läsionen niedriger Dichte in der subkortikalen weißen Substanz, Basalsymmetrie oder diffuse Verkalkung des gesamten Gehirns.

3. Myoklonus-Epilepsie mit zerlumpten roten Fasern (MERRF):

Es ist ein mütterliches Erbe. Sie kann vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert werden und tritt häufiger im Alter von etwa 10 Jahren auf. Die wichtigsten klinischen Merkmale sind Kleinhirnataxie, Myoklonus oder myoklonische Epilepsie. Verwandte von Müttern können partielle Phänotypen aufweisen, wie beispielsweise nur Taubheit oder Epilepsie (einschließlich Abwesenheitsanfällen, Anfällen und erzwungenen klonischen Anfällen). Die Symptome können Kleinwuchs, geistige Behinderung, neurologische Taubheit, Optikusatrophie, Ophthalmoplegie, Nackenlipom, periphere Neuropathie, Herzerkrankungen und Diabetes sein.

Die meisten biochemischen Defekte von MERRF sind ein Mangel an Enzymkomplex IV, gefolgt von einem Mangel an Enzymkomplex I und IV. 80% der MERRF-Patienten weisen am mtDNA8344-Locus eine Shift-Mutation auf. Pathologische Veränderungen des Gehirns betreffen hauptsächlich den Kleinhirnzahnkern, den roten Kern, das Putamen und den Luys-Körper. Die wichtigsten pathologischen Veränderungen im Muskel sind: RRF und SSV, die die Anhäufung von Mitochondrien im Gefäßendothel und in glatten Muskelzellen widerspiegeln. Der Laktatspiegel in Blut oder Liquor cerebrospinalis kann erhöht sein. Eine Gehirnatrophie kann in der Gehirn-CT beobachtet werden.

4.Kearns-Sayre-Syndrom (KSS) und Pearson-Syndrom:

KSS tritt häufiger vor dem 20. Lebensjahr auf, meistens sporadisch, zusätzlich zu extraokularer Sehne mit Retinitis pigmentosa und / oder Herzblock, Kleinwuchs, neurologischer Taubheit und Kleinhirnataxie. Das Pearson-Syndrom ist eine Gruppe von Säuglingen mit nicht-neurologischen Störungen, einschließlich vollständigem Blutbildverfall, exokriner Pankreasfunktionsstörung, abnormaler Leberfunktion, Nierenversagen und KSS-Manifestationen bei den späten Überlebenden. Die genetische Basis dieses Syndroms ist eine große Anzahl von mtDNA-Wiederholungen.

5. Chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO):

Es kann familiär oder sporadisch sein und das erbliche Muster der familiären Morbidität ist derzeit nicht vollständig definiert, teilweise mütterliche Vererbung oder autosomal-dominante Vererbung. Es kann in jedem Alter auftreten, aber es ist häufiger vor dem Alter von 20 Jahren. Klinische Manifestationen umfassen Augendyskinesie, herabhängende Augenlider und kurzzeitige Diplopie, oft begleitet von Müdigkeit und Schwäche der proximalen Extremität. Eine große Anzahl von RRF- und Cytochromoxidase (COX) -Deletionen wurde in der Muskelbiopsie-Pathologie beobachtet. Unter dem Elektronenmikroskop wurde eine große Anzahl von abnormalen Mitochondrienansammlungen, mitochondrialen Sputumanomalien und intraorbitalen kristallartigen Einschlusskörpern beobachtet. Die Untersuchung der Liquor cerebrospinalis kann einen erhöhten Milchsäuregehalt und einen erhöhten Proteingehalt aufweisen. Inländische Wissenschaftler haben bestätigt, dass mtDNA eine heterozygote Deletion aufweist, und DNA-Sequenzierung hat bestätigt, dass eine neue PvuII-Restriktionsstelle an der mtDNA10909-Stelle erzeugt und durch eine einzelne Base ersetzt wurde, die als neue Punktmutation angesehen wird (Chen Qingyi et al., 1996). Protein-A-Kolloidgold (PGA) -Markierung und Immunelektronenmikroskopie zeigten, dass die an den mitochondrialen Enzymkomplex I, II, III und IV gebundenen Goldpartikel im Muskelgewebe in geringerem Maße reduziert waren, was auf die Aktivität des Enzymkomplexes in der mitochondrialen Atmungskette schließen lässt. Lower (Song Donglin et al., 1996).

6. Leigh Krankheit:

Wird auch als subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie bezeichnet. Bei familiärer oder sporadischer mitochondrialer Myopathie. Ein Teil des mütterlichen Erbes, ein Teil des autosomal rezessiven Erbes. Es tritt innerhalb von 6 Monaten bis 2 Jahren nach der Geburt auf. Typische Symptome sind Schwierigkeiten beim Füttern, Ataxie, niedriger Muskeltonus, psychomotorische Anfälle und Erschlaffung der Augenlider, die durch Hirnstammschäden, Augenlähmungen, Sehstörungen und Taubheit verursacht werden. Klinisch sollten Kinder mit rezidivierender Ataxie, vermindertem Muskeltonus, Symptomen von Hand, Fuß und Erbrechen in Betracht gezogen werden. Die genetische Abnormalität dieser Krankheit von 5% entspricht der von MERRF, einer Mutation von mtDNA8344 und 8993. Die Verteilung und die pathologischen Merkmale von Hirnschäden sind denen der Wernicke-Enzephalopathie sehr ähnlich, sie sind jedoch umfangreicher als die Wernick-Enzephalopathie, die durch bilaterale symmetrische spongiforme Veränderungen mit Myelinverlust, kolloidalen und synaptischen Veränderungen in Thalamus, Basalganglien, Mittelhirn, Pons, Medulla und Rückenmark gekennzeichnet ist. Angiogenese, periphere Nerven können demyelinisierende Veränderungen aufweisen. Anders als bei der Wernicke-Enzephalopathie ist die Brustwarze selten betroffen. Die Muskelbiopsie zeigte nach Elektronenmikroskopie keine anderen Anomalien als Mitochondrien. Knochenkern- und Hirnstammläsionen finden sich häufig in der Hirn-CT und MRT. Die Milchsäurewerte im Blut und in der Liquor cerebrospinalis sind fast erhöht.

7. Leber hereditäre Optikusneuropathie (LHON):

Bezieht sich auf eine akute oder subakute hereditäre Optikusatrophie im Jugendalter oder bei Erwachsenen. Erstmals berichtet von Leber im Jahre 1871. Männer sind anfällig für Krankheiten in jedem Alter, normalerweise im Alter von 20 bis 30 Jahren. Die klinischen Manifestationen sind akute oder subakute zentrale Gesichtsfelddefekte. Das monokulare Sehen ist zunächst unklar, nach einigen Wochen oder Monaten sind beide Augen betroffen, die Sehbehinderung ist meist schwerer und kann zur Erblindung führen. In einem frühen Stadium kann es zu einem Papillenödem kommen, und die Papille wird nach der Kontraktionsperiode blass. Bemerkenswert an LHON ist, dass die Pupillen auch bei einem schweren zentralen Gesichtsfeldausfall auf Licht reagieren. Der Verlust des Sehvermögens ist größtenteils anhaltend, aber ein erheblicher Teil der Patienten kann objektive Sehverbesserungen aufweisen, von denen einige sogar dramatisch sind. Zusätzlich zu den visuellen Symptomen können Symptome und Anzeichen des Zentralnervensystems, der peripheren Neuropathie und der Herzblockade auftreten.

Der hauptsächliche biochemische Defekt von LHON ist der Mangel an Komplex I, bei dem es sich neben den 14484- und 3460-Punktmutationen um eine Translokationsmutation am mtDNA11778-Locus handelt. Die wichtigsten pathologischen Veränderungen von LHON sind die Degeneration von Sehnerven und Ganglienzellen ohne offensichtlichen Entzündungsprozess, und die 6 Schichten des lateralen genikulierten Körpers weisen eine offensichtliche transdegenerative Degeneration auf. Die Muskelbiopsie weist keine RRF- und SSV-Anomalien und andere enzymhistochemische Anomalien auf.

8.Wolfram-Syndrom:

Die wichtigsten klinischen Symptome sind Diabetes und Taubheit bei Jugendlichen. Das Erkrankungsalter ist unterschiedlich hoch und umfasst mehrere Organe sowie mütterliche genetische Merkmale. Die genetische Basis ist die A G-Basensubstitution an der 3243-Stelle des tRNA-Leucin (1eu) -Gens in der mtDNA. Dieser Patient ist konsistent mit einer phänotypischen Mutation im MELAS-Syndrom.

Untersuchung der mitochondrialen Myopathie

1. Einige Patienten haben erhöhte CPK- und / oder LDH-Werte im Serum, höhere Blutlaktat- und Pyruvatwerte und ein höheres Blutlaktat- / Pyruvat-Verhältnis (Verhältnis unter 20 ist normal), was für die Diagnose hilfreich ist.

2. Der Mindest-Belastungstest für Blutmilchsäure und Brenztraubensäure: Der Blutmilchsäure- und Brenztraubensäuregehalt wurde nach 5-minütigem Treppensteigen gemessen, und die positive Rate an erhöhtem Gehalt und abnormalem Verhältnis war höher, was für die Diagnose empfindlicher war.

3. Elektromyographie: Der Großteil der Nadelelektromyographie ist durch myogene Schädigung gekennzeichnet.

4. Skelettmuskelbiopsie:

(1) Gefrorene Schnitte wurden mit modifiziertem Gomori-Trichrom angefärbt, und unregelmäßige rote körnige Veränderungen in der Submukosa oder den Muskelfasern, die als gebrochene rote Fasern (RRF) bezeichnet werden, wurden beobachtet, was eine Manifestation einer abnormalen Ansammlung von Mitochondrien ist.

(2) Unter dem Elektronenmikroskop nahm die Anzahl der Mitochondrien zu, die Morphologie war unterschiedlich, es gab große Mitochondrien und die Mitochondrien-Milben waren gestört.Kristalline und lamellare Einschlusskörper wurden in den Mitochondrien beobachtet und eine große Anzahl von Lipidtröpfchen und Glykogenteilchen wurden angesammelt.

(3) Es kann festgestellt werden, dass die Enzymkomplexaktivität der Atmungskette der Skelettmuskulatur abnormal ist.

5. mtDNA-Analyse von peripherem Blut oder Skelettmuskelgewebe: Es können genetische Defekte festgestellt werden.

Diagnose und Diagnose der mitochondrialen Myopathie

Diagnose

Einige charakteristische Veränderungen des klinischen Syndroms, der Gehirn-CT und der MRT sowie der Familiengeschichte des mütterlichen Erbguts aufgrund spezifischer Kombinationen von Symptomen und Zeichen sind wichtige Hinweise auf mitochondriale Erkrankungen. Die Muskelbiopsie ist ein weiteres wichtiges Mittel zur Diagnose von mitochondrialen Erkrankungen. Pathologische Veränderungen des diagnostischen Wertes umfassen RRF, Cytochromoxidaseverlust und SSV. Die Bestimmung von Milchsäure- und Pyruvatspiegeln in Blut und Liquor cerebrospinalis ist ein wichtiger Labortest für das Screening auf Mitochondrienerkrankungen.

Die mtDNA-Analyse stellt die zuverlässigste Methode zur Diagnose von Mitochondrienerkrankungen dar. Mehr als 30 mtDNA-Mutationen wurden entdeckt. Multiplex-PCR / allelspezifische Oligonukleotidsonden-Dot-Blot-Hybridisierungs- und Langfragment-PCR-Methoden können verwendet werden, um mehrere bekannte Einmalerkrankungen nachzuweisen. Site mtDNA-Mutation. Einige Patienten können auch biochemische Methoden anwenden, um abnormale Veränderungen in der mitochondrialen Biochemie festzustellen, die eine wichtige Rolle bei der weiteren Untersuchung von Veränderungen in der Aktivität dieser Krankheit spielt, wie z. B. des mitochondrialen Enzymkomplexes. Die mtDNA-Analyse ist jedoch im Labor für bedingte Molekularbiologie nicht einfach zu fördern. Mach weiter.

Differentialdiagnose

Bei der einfachen mitochondrialen Myopathie sollte auf die Differenzierung von Lipiddepositionsmyopathie, Glykogenspeicherkrankheit, Polymyositis und Muskeldystrophie geachtet werden, bei der extraokularen Sehne auf Myasthenia gravis und krebsartige Augenmuskeln. Identifizierung der Krankheit, Muskelschmerzen sind offensichtlicher, ähnlich wie Polymyositis, Muskelschwäche mit Episoden, aber auch wie periodische Lähmungen, muss auf Identifizierung geachtet werden, andere verschiedene Syndrome wie MELAS und MERRF usw. sollten und ihre klinische Eine ähnlich ähnliche Krankheit wird diskret unterschieden.

Eine rechtzeitige Untersuchung der Muskelbiopsie kann helfen, die Diagnose zu bestätigen.

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