Phenylketonurie bei Kindern

Einführung in die pädiatrische Phenylketonurie Die pädiatrische Phenylketonurie ist eine häufigere autosomal rezessive Erbkrankheit, die durch Enzymdefekte im Phenylalanin-Stoffwechselweg verursacht wird. Beide Elternteile haben Chromosomendefekte, sind jedoch asymptomatisch, und die Inzidenz von Kindern mit nahen Verwandten ist hoch. Das Kind ist bei der Geburt normal, und nach der Einführung der Milch treten die Symptome normalerweise nach 3 bis 6 Monaten auf, und die Symptome sind im Alter von 1 Jahr offensichtlich. Die Krankheit wurde als eines der Routine-Screening-Programme für geburtshilfliche Neugeborene eingesetzt. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,001% Anfällige Personen: Kinder Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Neurodermitis-Epilepsie

Ursachen der Phenylketonurie bei Kindern

(1) Krankheitsursachen

Die Krankheit ist eine autosomal rezessive Erbkrankheit, die durch einen Enzymdefekt im Phenylalanin-Stoffwechselweg verursacht wird.

(zwei) Pathogenese

Phenylalanin (Phe) stellt eine essentielle Aminosäure im Körper dar. Ein Teil des in den Körper aufgenommenen Phe wird für die Proteinsynthese verwendet und durch Phenylalaninhydroxylase in Tyrosin umgewandelt. Der Stoffwechselweg wird durch die Einwirkung einer Transaminase in Phenylpyruvat umgewandelt.

Phenylalaninhydroxylase

PKU wird durch eine Abnahme oder einen Verlust der PAH-Aktivität aufgrund einer Mutation des Phenylalaninhydroxylase (PAH) -Gens und einer Störung des Phe-Metabolismus in der Leber verursacht.PKU-Patienten fehlen Phenylalaninhydroxylase, Tyrosin und normal Reduzierte Metaboliten, erhöhter Phe-Gehalt im Blut, Stimulierung der Transaminase-Entwicklung, Verbesserung der sekundären Stoffwechselwege, Produktion von Phenylpyruvat, Phenylessigsäure und Phenyllactat und Abgabe aus dem Urin, so nennt man Phenylketonurie, Phenylmilchsäure macht Kinder Urin Die Flüssigkeit hat einen speziellen Rattengeruch, eine hohe Konzentration an Phe und seine abnormalen Metaboliten hemmen die Tyrosinase, was zu einer Störung der Melaninsynthese führt. Der Anstieg des Phe beeinflusst die Gehirnentwicklung und führt zu geistiger Behinderung und Mikrozephalie, Krämpfen und anderen Nervensystemen Symptome.

Genetische Merkmale

1 Die Eltern der Kinder sind Träger des krankheitsverursachenden Gens (heterozygot), 2 Kinder mit 3 Kindern bei einer Mutter haben möglicherweise ein Viertel der Kinder mit PKU, 4 die Inzidenz von Kindern, die nahe Verwandte sind, ist höher als die der Allgemeinbevölkerung. Das humane PAH-Gen befindet sich auf Chromosom 12 (12q22 ~ 12q24.1). Das PAH-Gen ist ungefähr 90 kb lang, mit 13 Exons und 12 Introns. Das Exon ist zwischen 57 und 892 bp lang. Etwa 2,4 kb, 451 Aminosäuren codierend, Intronlänge von 1 bis 23 kb. Mit der Entwicklung molekularbiologischer Techniken wurde in Peking, Shanghai und anderen Orten eine Einzelstrang-Konfigurationspolymorphismus-Analyse (SSCP) durchgeführt. Gradientengelelektrophorese (DGGE), Temperaturgradientengelelektrophorese (TGGE), Dot-Blot- und DNA-Sequenzanalyse wurden verwendet, um die genetische Analyse von PKU-Patienten zu analysieren.Mehr als 30 Genmutationen wurden in der chinesischen Bevölkerung und in den Exons 7 und 7 gefunden Der Anteil von Mutationen in 12 ist relativ hoch, und einige von ihnen sind chinesisch-spezifische Mutanten.Diese Genmutationen führen zu Aminosäuresubstitution, frühzeitiger Beendigung der Translation, abnormaler mPNA-Spaltung und Verschiebung des Leserasters.

Prävention von Phenylketonurie bei Kindern

Vermeiden Sie Verwandtschaft, heterozygot sollte nicht verheiratet sein. Neugeborenen-Screening wurde durchgeführt, um PKU-Kinder früh zu erkennen, und die Behandlung wurde früh begonnen, um geistige Behinderung zu verhindern. Jedes Neugeborene sollte zur Früherkennung und Behandlung in einer Windel getestet werden.

Bei Paaren mit familiärer Vorgeschichte muss die vorgeburtliche Diagnose ihres Fötus durch DNA-Analyse oder durch Nachweis von Pteridophyten im Fruchtwasser erfolgen. Um zu entscheiden, ob eine selektive Abtreibung durchgeführt werden soll.

Derzeit sind in China etwa 80% der genetischen Mutationen bei Kindern mit PKU geklärt, und etwa 20% der genetischen Mutationsmechanismen sind unbekannt. Es gibt zwei mutierte Gene in jeder PKU-Familie, sodass die genetische Diagnose drei Ergebnisse haben kann:

1. Beide mutierten Gene können eindeutig diagnostiziert werden.

2. Ein mutiertes Gen ist eindeutig diagnostiziert und ein anderes mutiertes Gen ist unklar.

3. Beide mutierten Gene können nicht eindeutig diagnostiziert werden. Die ersten beiden Ergebnisse liefern eine vorgeburtliche Diagnose, und das dritte Ergebnis kann für die vorgeburtliche Diagnose durch indirekte genetische Diagnose durch Verbindungsanalyse unter der Voraussetzung der Identifizierung nicht klassischer PKU verwendet werden.

Da es sich bei PKU um eine Erbkrankheit handelt, müssen Kinder und Eltern für die genetische Diagnose gleichzeitig Blutproben entnehmen und aufgrund der Vielfalt der mutierten Gene und der komplexen Analyse sollte die genetische Diagnose vor dem ersten halben Jahr bis ein Jahr vor der Schwangerschaft durchgeführt werden. Eine gezielte, auf der genetischen Diagnose basierende vorgeburtliche Diagnose kann während der Schwangerschaft durchgeführt werden.

Phenylketonurie kann mehrere Tage nach der Geburt aus Blut und Urin getestet werden. Daher haben viele Länder diese Krankheit als eine Krankheit in der Neugeborenenperiode aufgeführt.

Komplikationen bei pädiatrischer Phenylketonurie Komplikationen Neurodermitis Zerebralparese Epilepsie

Fütterungsschwierigkeiten, Intelligenz, Sportentwicklung, häufig Ekzeme, erhöhter Muskeltonus, Hyperreflexie, schwere Fälle können Zerebralparese, Krampfanfälle, Depressionen, Hyperaktivität, Minderwertigkeit, Einsamkeit usw. aufweisen.

Pädiatrische Phenylketonurie Symptome Häufige Symptome Melancholie Reizbarkeit Keton Harnfunktionsstörungen Krämpfe Sakralangulationsreflexe Auswurfreflexe Unwillkürliche Bewegung Kleines Kopfekzem

Die meisten Kinder waren bei der Geburt normal, und es gab keine offensichtlichen speziellen klinischen Symptome in der Neugeborenenperiode. Einige Kinder haben möglicherweise unspezifische Symptome wie Ernährungsschwierigkeiten, Erbrechen, Reizbarkeit und unbehandelte Kinder, die sich nach 3 bis 4 Monaten allmählich manifestierten. Aus Gründen der Intelligenz riechen Sportarten wie Haare von schwarz bis gelb, weiße Haut, Körper und Urin nach Ratte, häufig mit Ekzemen.

Mit zunehmendem Alter wird die geistige Behinderung von Kindern immer offensichtlicher: Etwa 60% der älteren Kinder haben eine schwere geistige Behinderung, und 2/3 haben leichte neurologische Symptome wie erhöhten Muskeltonus, Hyperreflexie und Mikrozephalie. Etc. Schwere Fälle können Zerebralparese haben, etwa 1/4 der Kinder haben Krampfanfälle, treten häufig vor 18 Monaten auf, können als kindliche Krampfanfälle, Nicken oder andere Formen manifestiert werden, etwa 80% der Kinder haben Gehirn Das Elektrogramm war abnormal und die anormale Leistung war hauptsächlich eine epileptiforme Entladung.Nach der Behandlung verringerte sich die Phe-Konzentration im Blut und das EEG verbesserte sich.Neben der Beeinträchtigung der intelligenten Entwicklung können PKU-Patienten bestimmte Verhaltensweisen, Persönlichkeitsstörungen wie Depressionen und Hyperaktivität aufweisen. Minderwertigkeit, Einsamkeit und so weiter.

Je nach klinischem Typ kann die PKU unterteilt werden in:

1. Klassische PKU (Classical PKU): Kranke Kinder haben typische klinische Manifestationen mit unterschiedlichem Grad an geistiger Behinderung, 60% sind schwerwiegend niedrig (IQ ist kleiner als 50), etwa 1/4 der Kinder haben Anfälle, Patienten mit Haaren Die Hautfarbe ist hell, der Uringeruch im Urin und der Schweiß gehen mit einem abnormalen mentalen Verhalten einher, die Blut-Phe-Konzentration beträgt> 1200mol / L (20 mg / dl) und die FeCl3- und DNPH-Urintests sind stark positiv.

2. Moderate PKU (moderate PKU): Die klinische Leistung ist relativ gering, die Labortestergebnisse sind die gleichen wie bei der klassischen PKU, aber das Phenylalanin im Blut liegt im Bereich von 360 ~ 1200mol / L, das Kind spricht besser auf die Behandlung an, Blutphenyl Die Aminosäurekonzentration ist leichter zu kontrollieren als die klassische Art von Patienten.

3. Leichte PKU (milde PKU): Die klinischen Manifestationen sind mild oder asymptomatisch. Das Phenylalanin im Blut liegt unter 120 - 360mol / l, das bei sehr wenigen Neugeborenen oder Frühgeborenen gefunden wird, oder die restliche Enzymaktivität der Phenylalaninhydroxylase Je größer.

4. Tetrahydrobiopterin (BH4): Mangel klinisch alle Blut Phenylalanin> 120mol / L wird Hyperphenylalaninämie genannt, von der Ursache der hohen Phenylalaninämie in zwei geteilt Klasse: Phenylalaninhydroxylasemangel und PAH-Coenzym-Tetrahydrobiopterin (BH4) -Mangel, zwei verschiedene Arten der Behandlung von Hyperphenylalaninämie; eine frühzeitige Differentialdiagnose ist sehr wichtig.

Untersuchung der Phenylketonurie bei Kindern

1. Neugeborenen-Screening

In der Neugeborenenperiode hatten Kinder mit PKU keine klinischen Manifestationen und die Leistung der PKU trat allmählich 3 Monate nach der Geburt auf. Mit der Entwicklung der präventiven Medizin wurde das Neugeborenen-Screening auf Phenylketonurie allmählich zu einem routinemäßigen Neugeborenen-Screening Durch die Messung von Phenylalanin im Blut wird jedes Neugeborene in der Gruppe gescreent, so dass Kinder mit PKU frühzeitig diagnostiziert werden können, bevor die klinischen Symptome nicht aufgetreten sind und ihre biochemischen Veränderungen offensichtlich waren Behandlung, um das Auftreten intelligenter Rückständigkeit zu vermeiden, 2. Urin-Eisenchlorid (FeCl3) und 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Test (DNPH)

(1) Eisen (III) -chlorid (FeCl 3) -Test: 0,5 ml FeCl 3 wurden zu 5 ml frischem Urin gegeben, und der Urin war grün positiv.

(2) 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Test: 1 ml DNPH-Reagens wurde zu 1 ml Urin gegeben, und der Urin zeigte eine gelbe Fluoreszenz.

Die positiven Reaktionen dieser beiden Tests können auch bei Ahorn-Glucosurie, Cystineämie, beobachtet werden, so dass es sich nicht um einen PKU-spezifischen Test handelt. Eine weitere Bestimmung von Phenylalanin im Blut ist erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen. Die neonatale PKU wird durch den Phenylalanin-Metabolismus umgangen. Nicht noch gesund, der Urin des Patienten ist negativ, diese Methode kann nicht für Neugeborenen-Screening verwendet werden.

3. Es gibt zwei Möglichkeiten, Phenylalanin im Blut zu bestimmen:

(1) Methode zur Hemmung von Guthrie-Bakterien: normale Konzentration <120 mol / l (2 mg / dl), PKU> 1200 mol / l.

(2) Phenylalanin-Fluoreszenz-Quantifizierungsmethode: Normalwert und Bakterienhemmungsmethode.

4. Phenylalanin-Belastungstest

Für die Konzentration von Blutphenylalanin größer als die normale Konzentration, <1200mol / L oral Phenylalanin 100 mg / kg, vor dem Service, 1, 2, 3, 4 Stunden nach dem Test, die Blutphenylalanin-Konzentration, Blutphenylalanin Bei der Säure> 1200 mol / L wurde PKU diagnostiziert, <1200 mol / L, was eine Hyperphenylalaninämie war.

5. HPLC-Urin-Pterin-Mapping-Analyse

10 ml Morgenurin hinzugefügt 0,2 g Vitamin C, angesäuerter Urin, 8 cm × 10 cm Neugeborenen-Screening-Filterpapier einweichen, trocknen, eine bedingte Laboranalyse der Urin-Pterin-Karte für Tetrahydrobiopterin-Mangel senden Diagnose und Differentialdiagnose.

6. Oraler Tetrahydrobiopterin-Belastungstest

Bei einer Blut-Phe-Konzentration> 600mol / L wurden 20 mg / kg BH4-Tabletten vor der Einnahme, 2, 4, 6, 8, 24 h nach der Blutentnahme zur Phe-Bestimmung eingenommen, bei einer Blut-Phe-Konzentration <600mol / L Phe + BH4-Kombinationsbelastungstest, dh dem Patienten sollte oral Phe (100 mg / kg) verabreicht werden, und zwar 3 Stunden nach dem Servieren, vor Phe, 1, 2, 3 Stunden nach BH4 2, 4, 6 Nach 8 und 24 Stunden wurde die Phe-Konzentration durch Blut gemessen. BH4-Mangel, wenn BH4 verabreicht wurde, war seine Phenylalaninhydroxylase-Aktivität wiederhergestellt, Blut-Phe nahm signifikant ab, PTPS-Mangel, die Blut-Phe-Konzentration betrug 4 bis 6 Stunden nach Einnahme von BH4. Normalisiert, DHPR-Mangel, Blut-Phe-Konzentration im Allgemeinen nach 8 Stunden oder nach Einnahme von BH4 normalisiert, klassische PKU-Patienten aufgrund von Phenylalaninhydroxylase-Mangel, Blut-Phe-Konzentration nicht signifikant verändert.

Hilfskontrolle

EEG

Etwa 80% der kranken Kinder weisen EEG-Anomalien auf, die sich in einer Störung des Spitzenrhythmus und in Fokusspitzen äußern können.

2. CT- und MRT-Untersuchung

Patienten mit einer Kopf-CT oder Magnetresonanztomographie (MRT) können ohne Anomalien gefunden werden und es kann auch festgestellt werden, dass sie ein unterschiedliches Ausmaß an Hirn-Dysplasie aufweisen, die sich als zerebrale kortikale Atrophie und demyelinisierende Läsionen der weißen Substanz manifestiert. Letztere können auf T1-gewichteten MRT-Bildern Ventrikel zeigen Ein streifenförmiger oder fleckiger Hochsignalbereich des Gehirngewebes um das Dreieck.

3. Intelligenzmessung

Beurteilen Sie den Grad der intelligenten Entwicklung.

Diagnose und Diagnose von Phenylketonurie bei Kindern

Diagnose

BH4-Mangel, auch bekannt als nicht-klassische PKU oder maligne PKU, aufgrund des Mangels an PAH-Cofaktor BH4, ist neben der typischen PKU-Leistung das Nervensystem stärker ausgeprägt, wie verminderter Rumpfmuskeltonus, erhöhter Muskeltonus der Extremitäten, unwillkürlich Bewegung, Zittern, paroxysmale Winkelangulation, hartnäckige Anfälle usw., ein BH4-Mangel allein mit einer niedrigen Phenylalanindiät kann die Phenylalaninkonzentration im Blut verringern, aber die Symptome des Nervensystems bleiben bestehen Fortschritt, die Inzidenz der Krankheit macht etwa 10% der PKU aus, daher sollte routinemäßig jede hohe Phenylalaninämie diagnostiziert werden. CT und MRT können bei fortschreitender Hirnatrophie beobachtet werden. Die Diagnose hängt hauptsächlich von der HPLC ab, um neuen Schmetterling im Urin zu bestimmen (N) und Biopterin (B), wie BH4-Mangel durch Mangel an 6-Pyruvyltetrahydropterinsynthase (PTPS), Neopterin im Urin signifikant erhöht, N / B erhöht, B % <10%, wenn es sich um einen Mangel an Dihydropterinreduktase (DHPR) handelt, N normal ist, B signifikant zunimmt, N / B abnimmt, B% zunimmt und Guanosintriphosphatcyclase (GTPCH) fehlt. N und B im Urin sind sehr niedrig, N / B ist normal, da die Bestimmung spezifischer Enzyme komplizierter und schwer einzugeben ist. Schritt BH4 Belastungstest für die Diagnose zu helfen.

Diese Krankheit ist eine der wenigen behandelbaren erblichen Stoffwechselerkrankungen, die frühzeitig diagnostiziert und behandelt werden sollte, um eine irreversible Schädigung des Nervensystems zu vermeiden. Da das Kind in einem frühen Stadium keine Symptome hat, muss die Diagnose auf Labortests basieren, die typisch für PKU sind. Nach dem Einsetzen der Symptome ist die Diagnose nicht schwierig, aber es ist zu spät, da die Zeit, um Hirnschäden zu verhindern, verloren gegangen ist, ist es notwendig, die prä-symptomatische Diagnose zu betonen, das heißt, in der Gebärmutter diagnostiziert oder frühgeboren, einige Städte in China führen alle Neugeborenen Für das PKU-Universal-Screening wurden alle PKU-Säuglinge gleichzeitig entdeckt.

Differentialdiagnose

Klassische PKU sollten von verschiedenen Arten von Hyperphenylalaninämie unterschieden werden, und verschiedene genetische Mutationen verursachen unterschiedliche Hyperphenylalaninämie.

Die Hauptmerkmale der klassischen PKU und verschiedener Arten von Hyperphenylalaninämie sind:

1. Klassische PKU (klassische PKU) wie oben beschrieben.

2. Anhaltende milde Hyperphenylalaninämie (gefärbte milde Hyperphenylalaninämie) Symptome sind mild, die meisten kranken Kinder haben keine offensichtliche geistige Behinderung, Blut-PA ist 0,244 ~ 1,22 mmol / l.

3. Vorübergehende Hyperphenylalaninämie (vorübergehende Hyperphenylalaninämie) Bei Neugeborenen oder Frühgeborenen ist Blut-Tyrosin Monate nach der Geburt im Urin offensichtlicher als PA, Phenylpyruvat und Phenylessigsäure Die Verträglichkeit gegenüber PA hat sich verbessert, ist aber immer noch nicht normal.

4. PA-Transaminasemangel Nach PA-Belastung stieg die PA im Blut an und Phenylpyruvat im Urin nahm nur geringfügig zu.

5. Dihydropteridinreduktase (DHPR): Defekte an defektem DHPR führen zu einem Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4), während BH4 ein Cofaktor für PAH ist, so dass ein DHPR-Mangel zu schwerer Hyperphenylalaninämie führen kann. Gleichzeitig ist BH4 ein Cofaktor für die Stoffwechselenzyme Tyrosin und Tryptophan, dessen mangelnde Synthese zur Synthese von Neurotransmittern wie Dopamin, Noradrenalin und Serotonin führen kann. Verzögerte, fortschreitende geistige Behinderung, abnormaler Muskeltonus, unwillkürliche Bewegung, Zittern, Augenbewegungskrise, paroxysmale Winkelangulation, Krampfanfälle usw. CT und MRT können bei fortschreitender Hirnatrophie, Diagnose basierend auf Blut-PA-Anstieg, Nerven beobachtet werden Reduzierte Transmitter-, DHPR-Aktivität in Hautfibroblasten verringert oder verschwunden, sollte die Behandlung mit Levodopa und 5-Hydroxytryptophan und Folsäure ergänzt werden, diese Krankheit allein kann die PA-Aufnahme begrenzen kann PA-Spiegel senken, aber das Nervensystem noch Bei fortschreitenden Symptomen befindet sich das DHPR-Enzymgen bei 4p15.3.

6. Dihydrobiopterin: Die klinischen Manifestationen eines Synthetasemangels sind die gleichen wie bei DHPR. Die Diagnose basiert auf dem Anstieg der PA im Blut, dem Anstieg des Neopterins im Urin, dem Rückgang des Biopterins und der Behandlung des DHPR-Mangels.

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