Neuronale Ceroid-Lipofuszinose

Einführung in die neuronale wachsartige Lipofuszinose Neuronale cerebrospinale Lipoenzephalose (NCL) ist die häufigste hereditäre progressive neurodegenerative Störung bei Kindern, obwohl die meisten Patienten Symptome im Kindesalter und gelegentlich bei Erwachsenen entwickeln. Zu den klinischen Merkmalen zählen fortschreitende Demenz, refraktäre Anfälle und Sehverlust. Liposomen, die pathologisch durch gelbe Autofluoreszenz gekennzeichnet sind, lagern sich in Nervenzellen und anderen Zellen ab, was zum Verlust von Nervenzellen führt, die von der Großhirnrinde und der Netzhaut dominiert werden. Ultrastrukturelle Untersuchungen ergaben, dass Lipoproteine aus körnigen, linearen und fingerabdruckartigen Substanzen verschiedener klinischer Subtypen bestehen. Diese Ablagerungen sind nicht nur in den Nervenzellen des Zentralnervensystems vorhanden, sondern können auch bei Hautbiopsien und der ultrastrukturellen Untersuchung von Blutlymphozyten gefunden werden. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,013% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Demenz

Ursachen der neuronalen Wachslipofuszinose

Genetische Faktoren (98%)

Die Krankheit ist eine häufige erblich bedingte fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die zumeist im Kindesalter und gelegentlich bei Erwachsenen auftritt. Vor allem im Zusammenhang mit der Genetik handelt es sich um eine Art Erbkrankheit.

Pathogenese

Es wurde festgestellt, dass sechs Subtypen von NCL abnormale Gene aufweisen: Diese Gene kodieren zwei Arten von Proteinen, eine ist lysosomale Protease, die andere ist Membranprotein, und das CLN1-Gen befindet sich auf autosomalem 1p32. Die Mutation tritt in 223A G und 451C T auf, die das lysosomale Enzym Palmitoylproteinlipase (PPTT1) codieren.Das pathologische Merkmal dieser NCL ist die Ablagerung eosinophiler Partikel, die durch das Auftreten eosinophiler Partikel gekennzeichnet sind. Das ursächliche Gen der juvenilen NCL ist auch ein für PPTT1 kodierendes Gen, das sich auf dem bei 523 1G C und 636C T mutierten Autosom 11p15 befindet und für eine peptidaseunempfindliche lysosomale Peptidase (Tripeptid) kodiert. Das Acylpeptidase (TPP1), CLN3-Gen befindet sich auf dem Autosom 16p12, und mindestens 23 Mutationen oder 1,02-kb-Deletionen dieses Gens kodieren für ein ungeklärtes Transmembranprotein mit 438 Aminosäuren, das als Battenin bezeichnet wird. Das CLN2-Gen befindet sich auf dem Autosom 13q22, möglicherweise kodierend für ein Membranprotein, das Gen von CLN6 befindet sich auf dem Autosom 15q21-23, das kodierte Protein ist nicht klar, das Gen von CLN8 befindet sich auf dem Autosom 8p23, möglicherweise kodierend für ein Transmembranprotein mit 286 Aminosäuren, CLN4 und CN7 Gene ist noch nicht klar.

Die biochemische Untersuchung ergab einen Mangel an lysosomalem Enzym Palmitoylprotein-Thiolipase in CLN1, Tripeptidylpeptidase in CLN2 und sphingolipidaktivem Protein im Sediment von CLN1.Die Ablagerung von CLN2 enthielt sphingolipidaktives Protein und Mitochondrien. Die Hauptkomponente der ATP-Synthase-C-Untereinheit, CLN3-, CLN4-, CLN5-, CLN6- und CLN8-Ablagerungen ist die mitochondriale ATP-Synthase-C-Untereinheit, und die ATP-Synthase-C-Untereinheit erscheint auf den Mitochondrien und der lysosomalen Membran. Die Methylierung am Ende der Säure führt zur Bildung einer ATP-Synthase C-Untereinheit vom Speichertyp. Die Funktion der mitochondrialen Atmungskette des Muskels ist bei jugendlichen NCL nicht signifikant verändert, und die Ablagerung der mitochondrialen ATP-Synthase C-Untereinheit in der Zelle kann sein Das Protein kann nicht durch den normalen Katabolismus von lysosomalen Enzymen verursacht werden.Als metabolischer Bypass im Krankheitszustand kann der Abbau der mitochondrialen ATP-Synthase C-Untereinheit im In-vitro-Proteinabbausystem von Ubiquitin-Lysin eine wichtige kompensatorische Rolle spielen.

Prävention von neuronaler wachsartiger Lipofuszinose

Es gibt keine wirksame Präventionsmethode, und die symptomatische Behandlung ist ein wichtiger Bestandteil der klinischen medizinischen Versorgung. Wählen Sie gesunde Lebensmittel und Getränke anstelle von fettreichen, zuckerreichen und kalorienreichen Lebensmitteln, essen Sie verschiedene Arten von Gemüse, Obst, Vollkornprodukten und Hülsenfrüchten, reduzieren Sie den Verzehr von rotem Fleisch (Rindfleisch, Schweinefleisch und Lammfleisch) und vermeiden Sie verarbeitetes Fleisch. Klasse, beschränken Sie den Verzehr von salzreichen Lebensmitteln. Versuchen Sie zur Krebsprävention, keinen Alkohol zu trinken. Wenn Sie Alkohol trinken, sollten Sie den täglichen Alkoholkonsum einschränken: Männer sollten nicht mehr als 2 Tassen pro Tag trinken, Frauen nicht mehr als 1 Tasse.

Neuronale wachsartige Lipofuszinose Komplikationen Demenz

Mit der Entwicklung der Krankheit sind die Symptome und Anzeichen verschiedener klinischer Subtypen komplex und vielfältig, was die Manifestation der Krankheit sein kann und auch als Komplikationen der Krankheit angesehen werden kann (siehe die obigen klinischen Manifestationen), insbesondere die kombinierte geistige Behinderung, Demenz, Blindheit, Aphasie, Lungeninfektionen, Stürze und so weiter.

Symptome der neuronalen Wachslipofuszinose Häufige Symptome Dysarthrie, Myoklonus, Schleim, Demenz, Osteosklerose, Unfähigkeit, Aufmerksamkeit, Inkonsistenz, Ataxie, Sehbehinderung, Lernbehinderung

Die Krankheit ist durch eine rezessive Vererbung gekennzeichnet, die gelegentlich bei erwachsenen NCL dominiert, aber nur etwa 20% der Patienten haben eine Familienanamnese, 14% der Familien können 2 kranke Kinder, 3 Familien und 3 haben Die vier Patienten betrugen 3,2% bzw. 1,17%.

Das erste Symptom von 80% der NCL-Patienten ist Epilepsie, Demenz, Blindheit oder Dyskinesie, 20% der Patienten haben andere erste Symptome, hauptsächlich bei jugendlichen NCL, wie Verhaltensstörungen, psychische Erkrankungen, periphere Neuropathie, unfreiwillige Bewegung und gegenseitige Hilfe. Störungen, atypische klinische Manifestationen von NCL können einzelne Varianten häufiger Subtypen sein, wie multiple periphere Neuropathie, Arthropathie und Osteopetrose, wobei es manchmal schwierig ist, zwischen atypischen Manifestationen von NCL oder dem Zusammentreffen der beiden Krankheiten zu unterscheiden.

1. Säuglingstyp, CLN1-Alter im Alter von 0 bis 2 Jahren, manifestiert sich als fast vollständiges geistiges und motorisches Versagen, Patienten mit drogeninduzierten Anfällen und Symptomen ähnlich dem Wirbelsäulenschock, wie z. Es gibt keine Symptome einer Netzhautbeteiligung, einige Säuglinge zeigen klinische Symptome ähnlich dem Rett-Syndrom, Patienten mit einer Regression der mentalen und sprachlichen Entwicklung ohne Epilepsie und Netzhautdegeneration.

2. Spätkind NCL und seine Varianten:

(1) Klassisches NCL im Spätstadium, CLN2: Das Erkrankungsalter liegt bei 2 bis 4 Jahren, und medikamentenresistente Epilepsie und geistige Behinderung sind die Hauptmanifestationen, gefolgt von Myotonie, Ataxie, Sehverlust und Optikusatrophie Der Patient war etwa dreieinhalb Jahre nach Krankheitsbeginn bettlägerig und verstarb im Alter von 10 bis 15 Jahren.Zusätzlich weist dieser Subtyp die meisten Varianten auf.Die Wisniewski-Variante weist ein Erkrankungsalter von zweieinhalb bis dreieinhalb Jahren auf.Das erste Symptom ist auf das Einsetzen von Symptomen zurückzuführen. Abnormale Bewegungen, die durch zerebelläre und extrapyramidale Läsionen verursacht wurden, gefolgt von Demenz, myoklonischen Anfällen, Sehstörungen im Alter von 5 bis 6 Jahren und dem Alter des Eintritts der Edathodu-Variante im Alter von 9 Jahren Epilepsie, Demenz, motorische Anomalien und Retinopathie.

(2) finnische Variante NCL, CLN5: Das Erkrankungsalter beträgt 3 bis 6 Jahre, wobei Unaufmerksamkeit und Unbeholfenheit bei der körperlichen Betätigung zu erkennen sind und sich dann als intelligente Entwicklungsverzögerung, Verlust des Sehvermögens, Ataxie, Myoklonus und Refraktärität bemerkbar machen Sexuelle Epilepsie.

(3) Frühes juveniles NCL, CLN6: Nicht-finnische LINCL-Variante (Lake-Cavanagh-Krankheit), eine Variante des späten Säuglingstyps mit einem beginnenden Alter von 4 bis 5 Jahren, manifestiert als Ataxie und dann als Sehverlust , Anfälle und Demenz, nicht kavitierende Fingerabdrücke erscheinen in Blutlymphozyten ähnlich wie bei juvenilen NCL.

3. Juveniler Typ, CLN3 klinische Manifestationen sind ebenfalls signifikant unterschiedlich, typische Patienten mit dem Alter von 4 bis 10 Jahren, Sehverlust und Netzhautdegeneration als Hauptleistung, begleitet von Epilepsie und leichten geistigen und intellektuellen Schäden, juveniler NCL Die Variante manifestiert sich zunächst als Lernstörung, dann fortschreitend fortschreitende zerebrale Demenz, Blindheit, Aphasie und kann schließlich nicht essen und kann im Alter von 12 bis 18 Jahren nicht laufen.

Verzögerte Jugendliche mit Sehbehinderung im Alter von 10 bis 20 Jahren, gefolgt von Epilepsie und Demenz, Patienten können bis zu 40 Jahre alt werden, pathologische Veränderungen erscheinen als linienartig und fingerabdruckartig, in der Vergangenheit wurde dieser Typ als erwachsene NCL verwendet Es wird berichtet, dass die genetischen und pathologischen Veränderungen verzögerter Jugendlicher sich von denen der erwachsenen NCL unterscheiden.

4. Erwachsenentyp, CLN4-Erkrankungsalter 10 bis 40 Jahre, durchschnittliches Erkrankungsalter ca. 30 Jahre, dominante und rezessive Familienanamnese möglich, klinischer Verlauf überwiegend chronisch, progressiver Krankheitsverlauf, auch akut oder verzögert ( Bei älteren Menschen sind die Hauptmanifestationen progressive Demenz und geistige Verhaltensstörungen, Gliederschwäche, Symptome einer Rachenmuskelparalyse, Kegelsystem- und extrapyramidale Symptome sowie myoklonische Epilepsie bei einigen Patienten.

1988 teilte Bekovic die NCL bei Erwachsenen gemäß den klinischen Symptomen der Patienten in zwei Subtypen ein: Typ A entwickelte eine myoklonische Epilepsie oder Demenz, Typ B entwickelte geistige und Verhaltensstörungen und entwickelte dann Demenz und Bewegungsstörungen. Und extrapyramidale Dyskinesie, im Allgemeinen kein Sehverlust, kann es zu atypischen klinischen Manifestationen kommen, wie zum Beispiel begleitet von Herzsymptomen, die auf Gliazellen basierende Leukodystrophie beinhalten, zusätzlich zu einzelnen Patienten mit Demenz mit amyotropem Seitenmark Symptome der Verhärtung.

Es gibt nicht viele Kufs-Erkrankungen, die mit Schizophrenie beginnen: Diese Patienten zeigen Verwirrtheit, emotionale Apathie, Paranoia, Halluzinationen, Verhaltensstörungen, Depressionen usw. Nach langer Zeit treten neurologische Manifestationen auf Die Diagnose der Krankheit hat Auswirkungen.

5. Progressive Epilepsie mit verzögerter Entwicklung der Intelligenz, CLN8 Dieser Typ ist ein im Nordosten Finnlands vorkommender NCL-Subtyp und stellt auch eine autosomal rezessive Erbkrankheit dar. Die Krankheit entwickelt sich normalerweise früh und hat einen sehr langen Krankheitsverlauf. Im Alter von 5 bis 10 Jahren stellen epileptische Anfälle die hauptsächliche Manifestation dar. Dann kommt es zu einer fortschreitenden Verzögerung der intelligenten Entwicklung. Epilepsie erhöht die Häufigkeit von Anfällen vor der Pubertät und verringert sich dann. Demenz tritt 2 bis 5 Jahre nach Anfällen auf und setzt sich bei erwachsenen Patienten fort. Es gibt Dysarthrie und Verhaltensstörungen, und die Veränderung des Sehvermögens ist mild oder spät, und die Lebensspanne des Patienten ist länger als bei anderen NCLs.

Untersuchung der neuronalen Wachslipofuszinose

Die allgemeine Untersuchung der Krankheit, wie Blut, Urin, Stuhl, Liquor Routineuntersuchung, die meisten keine Anomalien.

Einschließlich Elektroretinogramm, Elektroenzephalogramm, CT, MRT, Einzelphotonenscan-CT (SPECT), Hautbiopsie und ultrastrukturelle Untersuchung von Blutlymphozyten.

1. Bildgebende Untersuchung: Die MRT-Untersuchung ist nicht NCL-spezifisch, aber hilfreich für die Differentialdiagnose von NCL. Die MRT-Merkmale von NCL umfassen:

(1) Diffuse Hirnatrophie: Dies ist die wichtigste bildgebende Veränderung, die durch Vergrößerung von Ventrikeln und Sulci gekennzeichnet ist und bei CLN1 und CLN2, insbesondere Kleinhirnatrophie, offensichtlicher ist. Bei CLN3 und CLN4 ist sie im frühen Stadium im Allgemeinen nicht offensichtlich. Atrophie für Gehirn und Kleinhirn.

(2) Die weiße Substanz des Gehirns scheint in der T2-Phase leicht erhöht zu sein: hauptsächlich die Veränderungen der weißen Substanz im tiefen Gehirn.Im Allgemeinen tritt die weiße Substanz in der Nähe des hinteren Horns des lateralen Ventrikels zuerst auf und die Atrophie des Corpus callosum tritt später auf, und der Hirnstamm und die weiße Substanz des Kleinhirns ändern sich nicht signifikant. Der Grad ist nicht so offensichtlich wie Mangelernährung der weißen Substanz.

(3) Kortikales Ausdünnen: Wenn Sie später auftreten, ist es hilfreich, den Querschnitt zu beobachten.

(4) Der Hypothalamus in der T2-Phase weist eine geringe Dichte auf. Die abnormalen Veränderungen der MRT können im subklinischen Zustand auftreten. Die Bildveränderungen verstärken sich mit der Verlängerung des Krankheitsverlaufs. Die morphologischen Veränderungen entwickeln sich in den ersten 4 Jahren rasch und die Hirnatrophie ist im späten Stadium der Krankheit signifikanter.

SPECT zeigte eine breite Reduktion oder einen Mangel an grauem Glukosestoffwechsel, der am ausgeprägtesten im Thalamus und Kortex war und signifikant mit Schweregrad und Länge der Erkrankung assoziiert war.

2. Elektrophysiologische Untersuchung: Somatosensorische, auditive und visuell evozierte potentielle Anomalien und Veränderungen des Netzhautpotentials stellen einen hohen diagnostischen Wert dar. Zusätzlich zu den elektrophysiologischen Veränderungen der Epilepsie, die im EEG gefunden wurden, tritt bei der niederfrequenten Lichtstimulation eine Mehrphasenstimulation auf. Hochdruckspitzen stellen eine typische elektrophysiologische Veränderung dar. CLN2 weist eine pseudo-periodische epileptische Entladung auf. Die Veränderungen des Myoklonus sind in CLN4 zu finden.

3. Morphologische Untersuchung: Die Autopsie stellt die klassischste und zuverlässigste Methode zur Diagnose dieser Krankheit dar. Die ultrastrukturelle Untersuchung ergab, dass typisches pathologisches Lipofuscin der Goldstandard für die Diagnose von NCL ist. Die Elektronenmikroskopie von Haut- und Blutlymphozyten wird derzeit am häufigsten angewendet. Das Mittel zur Diagnose dieser Krankheit, frühe Gehirnbiopsie, Organbiopsie wurde aufgegeben, Muskelbiopsie wird auch weniger verwendet, es sollte beachtet werden, dass etwa 15% der Patienten keine positiven Befunde bei der ersten Hautbiopsie in Kombination mit Blutlymphozytenuntersuchung haben Es hilft, die positive Rate zu erhöhen. Pathologische Lipoproteinpartikel treten hauptsächlich in Epithelzellen bei der Sekretion von Schweißdrüsen in der Haut auf. In glatten Muskelzellen der Haut sind Gefäßendothel- und Schwann-Zellen weniger häufig, Talgdrüsen und apokrine Drüsen sind im Allgemeinen nicht beteiligt, Epithelzellen und Fasern. Die Zellen sind auch selten beteiligt, so dass die Hautbiopsie aus den Sekreten der Schweißdrüsen entnommen werden muss.Erwachsene NCL-Lipoproteine treten auch in somatischen Zellen außerhalb des Zentralnervensystems auf.Zusätzlich sind die tubulären Nierenepithelzellen der Urinsedimente und die ATP-Synthase des Urins Untersuchungen der C-Untereinheiten tragen auch zur Diagnose einer fortgeschrittenen NCL bei Säuglingen und Jugendlichen bei.

4. Gentests: Gentests haben sich zu einer wichtigen Methode für die Diagnose von NCL entwickelt und stellen neben der morphologischen Untersuchung ein zuverlässiges Diagnosewerkzeug dar. Aufgrund der Vielzahl von Varianten sind die genetischen Veränderungen einzelner Subtypen im späten Säuglingstyp jedoch unklar. Ob der Patient die gleiche NCL-Genänderung hat wie der Westen, ist nicht klar, daher muss der diagnostische Wert weiter verbessert werden.

Diagnose und Identifizierung von neuronalen Wachslipofuszinose

Diagnose

Derzeit hängt die Diagnose dieser Krankheit hauptsächlich von klinischen Manifestationen, pathologischen Befunden und genetischen Testergebnissen ab, von denen die pathologische Untersuchung ergab, dass pathologische Lipofuszin-Partikel der Goldstandard für die Diagnose von NCL sind.

Die pränatale Diagnose von NCL beruht ebenfalls hauptsächlich auf Elektronenmikroskopie und Gentechnologie: Durch die Chorionbiopsie kann die stromale Gefäßwand fast zu 100% zur Diagnose von NCL bei Säuglingen verwendet werden. Nach 12 Schwangerschaftswochen weisen 50% der stromalen Gefäßwand granuläres Lipoprotein auf. Die Ablagerung von Lipoprotein wurde in 40 Stromagefäßen nicht gefunden, und NCL vom Säuglingstyp wurde grundsätzlich ausgeschlossen. Die Elektronenmikroskopie kann auf die pränatale Diagnose von NCL im fortgeschrittenen Säugling und seinen finnischen Varianten angewendet werden. Die Kurve kann in Amnionzellen, fötaler Haut, gefunden werden. Eine Biopsie ist ebenfalls diagnostisch förderlich: Der finnische Gentest für NCL-Spätkinder ergab Mutationen im CLN5-Gen, aber es besteht kein Konsens über die Elektronenmikroskopie bei NCL-Adoleszenten. Sowohl CLN3 als auch CLN5 stehen derzeit für die pränatale Diagnose aufgrund genetischer Anomalien zur Verfügung.

Differentialdiagnose

Die durch andere extrapyramidale Läsionen, Ataxie und verschiedene Arten von Demenz, psychischen Störungen, Bulbarparese, myoklonischer Epilepsie und Retinopathie verursachten Bewegungsstörungen sollten berücksichtigt werden.

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