Tipo de mucolipidose Ⅳ

Introdução ao tipo IV de doença de depósito viscoso Kohn (1975) estudou cinco pacientes judeus e encontrou uma variante da mucoidose. No mesmo ano, Merin identificou essa variante como um tipo IV de doença de armazenamento de vísceras caracterizada por opacidade da córnea, retardo mental e anormalidades mentais, mas sem alterações ósseas e rosto áspero. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,001% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações:

Doença do armazenamento visceral tipo IV etiologia

(1) Causas da doença

A causa da doença do armazenamento viscoso é herança autossômica recessiva.

(dois) patogênese

O defeito bioquímico básico desse tipo de doença de depósito viscoso é a deficiência de sialidase gangliosídica, que pode levar à distribuição anormal de gangliosídeos de GM3 e GD3, e esses dois gangliosídeos podem afetar a função das células dos tecidos. E através de um certo mecanismo pouco claro, esses dois lipídios são os principais componentes da inclusão de substâncias semelhantes a lipídeos no corpo.

Patologia: A biópsia hepática mostrou corpos de inclusão nos hepatócitos e células de Kupffer, as células de Kupffer eram espumosas, alguns vacúolos continham material fibroso particulado e outros vacúolos continham inclusões membranosas em camadas, microscopia eletrônica. Mostra vacúolos contendo membranas, alguns dos quais contêm conteúdo transparente, enquanto alguns vacúolos contêm corpos membranosos compostos de estruturas concêntricas ou de camadas iguais, e biópsias conjuntivais são mostradas em células epiteliais e Os fibroblastos possuem grandes lisossomas e contêm um grande número de estruturas em camadas, e as substâncias nos corpos pequenos são em sua maioria hidrofílicas.

Prevenção da doença do armazenamento viscoso tipo IV

Prevenção primária

Prevenção de doenças genéticas, além da investigação epidemiológica do ponto de vista de toda a população, portadores são detectados, monitoramento genético e monitoramento ambiental da população, casamento e orientação de nascimento, esforços para reduzir a incidência de doenças genéticas na população, melhorar a qualidade da população Além disso, para os indivíduos, devem ser tomadas medidas preventivas eficazes para evitar o nascimento de filhos geneticamente doentes (ie, eugenia) e variações genéticas As medidas usuais incluem: exame pré-matrimonial, aconselhamento genético, pré-natal e tratamento precoce de doenças genéticas. .

(1) Exame pré-marital: exame pré-marital (ou seja, casamento saúde), é um elo importante para garantir a felicidade de homens e mulheres após o casamento, a saúde das gerações futuras, o foco do exame pré-marital é:

1 Investigação de doenças genéticas, incluindo investigação detalhada sobre o estado de saúde de homens e mulheres e seus familiares, histórico médico e tratamento, especialmente a presença ou ausência de malformações congênitas, história genética e história de parentesco, se necessário, pesquisas familiares, exames de grupo sanguíneo, Exame cromossômico ou diagnóstico genético para detectar portadores;

2 exame físico abrangente, principalmente para doenças infecciosas agudas, tuberculose, ou coração grave, fígado, doença renal, inflamação crônica do trato urinário e outras doenças que podem ameaçar gravemente a saúde dos indivíduos ou cônjuges, bem como anemia severa da mulher, diabetes, etc. A detecção da doença causada pelo feto e a mobilização após a cura podem ser casadas;

3 Verifique os órgãos reprodutores masculinos e femininos, detecte malformações de órgãos sexuais, deformidades de gênero e outras doenças, a fim de adotar medidas precoces.

(2) Aconselhamento genético: aconselhamento genético é uma resposta positiva por médicos e genética, e as causas, métodos hereditários, diagnóstico, tratamento e prognóstico de doenças hereditárias levantadas por pacientes com doenças genéticas e seus parentes. Estime a probabilidade de que o filho de uma criança sofra de uma doença e forneça orientação e aconselhamento para o paciente e seus parentes se referirem.

1 para aliviar a dor física e mental dos pacientes, reduzir a pressão psicológica dos pacientes e seus familiares, ajudá-los a tratar doenças genéticas corretamente, entender a probabilidade de morbidade, tomar medidas corretas de prevenção e tratamento;

2 reduzem a incidência de doenças genéticas na população, reduzem a frequência de genes prejudiciais e reduzem as oportunidades de transmissão.

2. O princípio geral no tratamento de doenças genéticas é proibir sua evitação, remover o resto, ajustar seu equilíbrio metabólico, prevenir o aparecimento de sintomas.

(1) Corrigindo distúrbios metabólicos: Este é o método mais importante para o tratamento de doenças metabólicas hereditárias Com o aprofundamento da compreensão da patogênese e processos intermediários de doenças metabólicas hereditárias, o âmbito de aplicação deste método também está se expandindo.

1 controle da dieta (proibido): Quando as anormalidades metabólicas causam a falta de certas substâncias essenciais no organismo, elas são suplementadas pela dieta, quando as substâncias metabólicas são armazenadas, a ingestão dos metabólitos ou de seus precursores é restrita. Manter um equilíbrio, uma dieta baixa fenilalanina em pacientes com fenilcetonúria é um bom exemplo.Além disso, também pode reduzir a ingestão, limitando a absorção de substâncias específicas, tais como fenilalanina amino-hidrolase em pacientes com fenilcetonúria. As cápsulas, que convertem a fenilalanina nos alimentos em ácido fenilacrílico, são eliminadas.

2 reduzir o substrato (para o resto): quando a doença causada pelo metabolismo de substâncias nocivas, você pode controlar ou melhorar a doença, reduzindo substâncias nocivas e reduzindo a concentração de seus precursores e derivados metabólicos, removendo ou reduzindo seus efeitos tóxicos Os sintomas, os principais métodos são: A. quelação ou promover a excreção, B. troca de plasma e afinidade de ligação, C. alteração da via metabólica, D. cirurgia de bypass cirúrgico, E. inibição metabólica.

3 substituição do produto (para compensar): Quando o produto importante da reação enzimática é insuficiente e causa doença, ele pode suplementar diretamente os produtos finais essenciais correspondentes, como dar hormônio de crescimento a pacientes anões da hipófise e resistir a pacientes com hemofilia. Proteína hemofílica (fator de coagulação), que é uma imunoglobulina correspondente para pacientes com imunodeficiência hereditária.

(2) Corrigindo atividade enzimática anormal:

1 suplemento Coenzima: Algumas doenças genéticas, atividade enzimática anormal pode envolver:

A. Um local de ligação para uma coenzima específica ou vitamina.

B. O transporte ativo da coenzima ou processo de biossíntese, levando à anormalidade, muitas coenzimas são necessárias para a atividade normal de toda a enzima, portanto, a suplementação do componente coenzima também é um método eficaz para induzir o aumento da atividade enzimática, que pode degradar toda a enzima nas células. Velocidade mais lenta, aumento da meia-vida da enzima e redução da constante de Michaelis (Km) da reação enzimática Atualmente, mais de 25 doenças genéticas foram tratadas com este método, como a cobalamina (B12) para o tratamento de várias anemias e unhas. Malonateuria de base e similares.

2 indução enzimática ou inibição de feedback: outro tratamento para o nível de deficiência enzimática é usar drogas para aumentar a atividade da enzima residual para melhorar os níveis metabólicos, como o fenobarbital e drogas relacionadas podem estimular significativamente a formação de retículo endoplasmático liso, e pode A aceleração da síntese enzimática específica no retículo endoplasmático, incluindo a UDP glucuroniltransferase do fígado, fornece uma base teórica para o tratamento da síndrome de Gibert e da síndrome de Crigler-Najjar com fenobarbital.

A inibição por retroalimentação é uma forma importante de muitas regulações metabólicas.Para o acúmulo de substratos ou seus precursores causados ​​por certos defeitos enzimáticos, a inibição por retroalimentação por outro metabolismo de bypass pode melhorar a atividade enzimática e reduzir o substrato acumulado. A inibição tem sido usada como um método de tratamento da porfiria aguda.

3 Transplante alogênico: implantando o mesmo tipo de células, tecidos ou órgãos contendo genes normais em indivíduos geneticamente doentes, a fim de produzir enzimas ativas correspondentes e outros produtos gênicos no receptor para fins terapêuticos, os enxertos estão no receptor. Existem dois mecanismos que funcionam:

A. Produzir uma enzima ativa que é metabolizada in situ para remover o substrato de armazenamento original.

B. liberação de enzimas ativas, coenzimas ou fatores imunologicamente ativos no sangue, distribuídos para outros tecidos do corpo para desempenhar um papel, até agora têm realizado tais aloenxertos dos órgãos e órgãos são: rim, fígado, glândula supra-renal, medula óssea, timo, baço, pâncreas Etc. Alguns alcançaram resultados significativos.

4 terapia de reposição enzimática: fornecer diretamente as enzimas normais correspondentes a pacientes com deficiência enzimática Com o desenvolvimento da tecnologia enzimática e da engenharia celular, tecnologia de engenharia genética, é possível fornecer preparações enzimáticas suficientes e de alta pureza. Tem meia-vida longa, baixa antigenicidade, boa orientação, etc. Os métodos comumente usados ​​para isso são:

A. A preparao de enzima empacotada utilizando um transportador tal como uma microcsula, um lipossoma ou uma sombra de glulos vermelhos para reduzir a imunogenicidade e prolongar a meia vida.

B. Aplicação de reconhecimento molecular mediado por receptor para melhorar a diretividade.

C. Para algumas doenças de depósito lisossômico, porque o sedimento pode ser difundido no sangue e manter o equilíbrio dinâmico, ele pode ser tratado pelo método de "remoção de equilíbrio".

(3) Terapia gênica: terapia gênica refere-se a um novo método de tratamento que utiliza tecnologia de transferência genética para introduzir diretamente material genético em células germinativas ou células somáticas para tratar doenças genéticas e outras doenças. Correto fundamentalmente as anormalidades fenotípicas das doenças genéticas.

1 Estratégia básica da terapia gênica: Nos últimos 10 anos, a pesquisa em terapia gênica tem prosperado, e muitas novas idéias e novas idéias foram propostas. Atualmente, as principais estratégias são:

A. Correcção in situ e substituição in situ do gene, o objectivo desta estratégia é reparar o gene mutado in situ sem afectar a estrutura e função de outros genes que o rodeiam, com correcção in situ Para mutações pontuais ou mutações em pequena escala de genes, propõe-se fixá-las por métodos específicos: substituição in situ, é ideal para remover genes com uma ampla gama de mutações e substituí-los por genes normais. O método mais direto para curar a variação genética, a pesquisa atual sobre uma série de integração dirigida de sítio intracelular de mamíferos (recombinação homóloga), fornece evidências teóricas e experimentais para esta estratégia, mas não foi usada em testes em humanos.

B. Aumento do gene ou complementação gênica, transferir o gene funcional exógeno para a célula doente ou o genoma individual sem alterar o gene defeituoso em si e expressá-lo para compensar a perda do gene doente. Esta estratégia é atualmente o método mais estudado e mais maduro.

C. Introdução de um gene antisense ou outro gene que atinja um produto de expressão de gene anormal em uma célula, e suprimi-lo, ou terapia de inibição de gene ou imunidade intercelular.

2 Os pontos técnicos da terapia gênica são os mais estudados em muitas estratégias de terapia gênica, sendo a mais madura e aplicada aos ensaios clínicos a estratégia de melhoramento genético, sendo que todo o processo de pesquisa inclui estudos pré-clínicos e clínicos (Tabela 1).

A. Escolha da doença: Atualmente, a primeira escolha para a terapia gênica é a doença deficiente em um único gene As condições básicas para a seleção geralmente incluem:

A base genética é relativamente clara, e o gene alvo pode ser clonado in vitro.

b) A expressão gênica não precisa ser finamente regulada, e muitas vezes é aberta, e o nível fisiológico do produto não é alto.

c) Tem uma certa taxa de incidência, que é prejudicial, e ainda existem outras medidas eficazes de tratamento.

A China é um dos países que realizou pesquisas sobre terapia gênica mais cedo, Xue Jinglun da Universidade de Fudan e outros países escolheram a hemofilia como objeto de pesquisa de acordo com essas condições, alcançou bons resultados e alcançou o nível avançado mundial, e essas condições são limitadas. O atual nível de pesquisa é apresentado.

B. Selecção de células alvo: As células alvo para terapia génica podem ser divididas em duas categorias principais: células germinais e células somáticas, que conduzem à classificação de terapia genética de células germinativas e terapia genética somática, se puderem ser em células germinativas ou células embrionárias iniciais. Reparo ou substituição de genes, defeitos genéticos podem ser corrigidos, doenças genéticas podem não só ser tratadas na era contemporânea, mas também passar novos genes para a próxima geração, e também reduzir um gene nocivo para a população.É uma cura ideal para doenças genéticas, no entanto, Devido à biotecnologia moderna, limitações teóricas e manipulação genética de células germinativas envolvendo muitos fatores, como ética, moralidade e lei na sociedade humana, os testes em animais só podem ser realizados por um longo período de tempo.Em 1985, o governo dos EUA estipulou que Ensaios em humanos de terapia genética são restritos a células somáticas e têm sido usados ​​como células alvo: células-tronco hematopoiéticas, hepatócitos, fibroblastos, células endoteliais, linfócitos e similares.

C. Métodos de transferência e transferência de vetor: a construção de vetores de transferência e expressão apropriados e a seleção de métodos eficientes de transferência de genes são a chave para a terapia gênica.Vectores comumente utilizados são: vetor retroviral, vetor plasmidial e vetor adenoviral, vírus adeno-associado Vetores, além dos vetores de lipossomos, existem quatro tipos principais de métodos de transferência gênica:

Método químico: principalmente método de precipitação com fosfato de cálcio.

b) Método físico: condutância comumente usada e microinjeção.

c) Método de fusão por membrana: melhor pelo método de encapsulação de lipossomas.

d) Método viral: refere-se principalmente a transferência de genes mediada por retrovírus e adenovírus.

3 Perspectivas da terapia gênica: O conceito de terapia gênica tem sido proposto há décadas, mas são quase dez anos.Com o desenvolvimento de modernas técnicas de biologia molecular (especialmente a tecnologia de recombinação de DNA), esse conceito ganhou uma teoria poderosa. Métodos fundamentais e técnicos foram apoiados e postos em prática.Em 1990, dois pacientes com imunodeficiência grave causada por deficiência de adenosina desaminase (ADA) foram tratados com sucesso com terapia gênica, o que marcou o início de um novo estudo em terapia gênica. Nesta fase, cientistas biomédicos de todo o mundo, com o apoio de vários departamentos governamentais e várias forças sociais, lançaram uma pesquisa abrangente sobre terapia genética, de uma única doença genética a um tumor, doenças infecciosas e outras doenças. Novos conceitos como terapia de regulação gênica e terapia de supressão gênica têm sido propostos.Na primeira metade de 1994, mais de 100 programas de ensaios clínicos foram aprovados, e alguns obtiveram bons resultados.Claro, a história do desenvolvimento da terapia gênica Não muito tempo, é preciso muita pesquisa e exploração para ser amplamente utilizada na prática clínica, especialmente os seguintes aspectos:

A. Uma compreensão mais profunda da base molecular de mais doenças genéticas e dos mecanismos de regulação da expressão genética, que é a base da terapia genética.

B. Construir vetores que são expressos e transferidos de forma mais eficiente e segura.

C. Estabelecimento de um método de transferência de genes mais simples e eficiente.

D. Integração de ponto fixo, sistema de reparo in situ e outras tecnologias.

E. Mais perto do modelo animal real (especialmente o modelo animal transgênico), que é o único caminho para o teste pré-clínico da terapia gênica.

F. Discussão sobre ética da terapia genética de células somáticas, terapia gênica de células germinativas e legislação relacionada à gestão científica e tecnológica.

G. Também é necessário considerar plenamente os possíveis danos da terapia gênica, tais como as sérias conseqüências causadas pela inserção de mutações, a recuperação do vetor do vírus defeituoso após a reconstituição e o dano potencial de genes estranhos ao corpo. <br /> <br /> Em suma, acreditamos que A terapia genética, como a única que parte do defeito genético em si, deve curar completamente a nova abordagem terapêutica das doenças genéticas.Tem um futuro muito atraente, mas ainda precisa de extensa e extensa pesquisa e exploração da teoria básica, métodos técnicos e ética. Para se adaptar ao modelo médico moderno, ele foi aceito pelas pessoas e se tornou um meio eficaz para a prevenção e o tratamento de doenças humanas.

Doenças do armazenamento viscoso tipo IV complicações Complicação

A doença pode ser complicada por reflexos de expectoração e expectoração.

Sintomas de doença do armazenamento viscoso tipo IV sintomas comuns hyper 挛 腱 挛 hyper hipertiroidismo reflexo reduzir a opacidade da córnea

Ela se desenvolve normalmente dentro de 6 a 12 meses após o nascimento, e então tem retardo leve de exercício.Os primeiros sinais desse tipo de paciente são opacidade corneana, camada epitelial corneana e estroma podem estar envolvidos, e a tensão muscular pode estar baixa nos membros. E o escarro, sem rosto áspero, sem hepatoesplenomegalia ou inchaço leve, como outros tipos de armazenamento mucolipídico, sem urina mucopolissacarídica.

Exame de doença de depósito viscoso tipo IV

Os fibroblastos cultivados na pele são preenchidos com corpos de inclusão contendo lipídios, e seu tamanho é de 1 a 3 μm.O conteúdo dos corpos de inclusão é polimórfico, o exame de microscopia eletrônica revela vacúolos translúcidos a elétrons e alguns vacúolos contêm Em comparação com densos materiais amorfos, alguns vacúolos são compostos por uma estrutura membranosa em camadas, A coloração histoquímica prova que os vacúolos contêm glicoproteínas neutras, lipídios e uma pequena quantidade de mucopolissacarídeos ácidos.

O exame radiográfico não apresentou alterações ósseas.

Diagnóstico e identificação da doença de depósito visceral tipo IV

De acordo com as características clínicas, a biópsia da córnea mostra corpos de inclusão especiais, os fibroblastos cultivados são preenchidos com corpos de inclusão lipídicos, e os achados da microscopia eletrônica e histoquímica podem ser usados ​​para diagnosticar o tipo IV da doença de armazenamento de vísceras.

Este tipo de doença de depósito viscoso não tem anomalias esqueléticas e pode ser distinguido de outros tipos de doenças de armazenamento viscoso.

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