Mucolipidose tipo 1

Introdução à doença de depósito viscoso tipo I A doença de depósito viscoso tipo I, anteriormente conhecida como mucopolissacaridose lipídica, é rara, muito semelhante à mucopolissacaridose tipo I, mas os sintomas ósseos e clínicos são leves, e a quantidade de mucopolissacarídeo na urina não aumenta. As lesões desenvolvem-se lentamente. Existem corpos de inclusão birrefringentes nos fibroblastos cultivados, e este corpo de inclusão possui as características histoquímicas dos glicolipídios e mucopolissacarídeos ácidos. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,001% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: deficiência auditiva

Doença de depósito de mucina tipo I causar

Causa:

A causa da doença do armazenamento viscoso é herança autossômica recessiva.

Patogênese:

O defeito bioquímico básico da patogênese desse tipo de doença de depósito viscoso é a diminuição da atividade da α-N-acetilneuraminidase, que decompõe a sialoglicoproteína e o gangliosídeo em tempos normais, devido à enzima em pacientes A atividade insuficiente faz com que os dois tipos de lipídios se depositem no tecido nervoso e em outros tecidos.

Patologia: Os linfócitos periféricos e as células da medula óssea têm grânulos citoplasmáticos e vacúolos grosseiros, os vacúolos são preenchidos com sedimentos, coloração histoquímica, inclusão de mucopolissacarídeos e glicolipídios neutros no corpo, biópsia hepática encontrada nos hepatócitos e Kupfer Há um grande número de vacúolos nas células, e a biópsia do nervo sacral mostra degeneração da mielina, microscopia eletrônica e a membrana externa dos vacúolos do corpo de inclusão, que contém pequenas partículas hidrofílicas e uma pequena quantidade de características semelhantes a mielóides estruturalmente grosseiras.

Prevenção de tipo I de doença de depósito viscoso

Prevenção primária

Prevenção de doenças genéticas, além da investigação epidemiológica do ponto de vista de toda a população, portadores são detectados, monitoramento genético e monitoramento ambiental da população, casamento e orientação de nascimento, esforços para reduzir a incidência de doenças genéticas na população, melhorar a qualidade da população Além disso, para os indivíduos, devem ser tomadas medidas preventivas eficazes para evitar o nascimento de filhos geneticamente doentes (ie, eugenia) e variações genéticas As medidas usuais incluem: exame pré-matrimonial, aconselhamento genético, pré-natal e tratamento precoce de doenças genéticas. .

(1) Exame pré-marital: exame pré-marital (ou seja, casamento saúde), é um elo importante para garantir a felicidade de homens e mulheres após o casamento, a saúde das gerações futuras, o foco do exame pré-marital é:

1 Investigação de doenças genéticas, incluindo investigação detalhada sobre o estado de saúde de homens e mulheres e seus familiares, histórico médico e tratamento, especialmente a presença ou ausência de malformações congênitas, história genética e história de parentesco, se necessário, pesquisas familiares, exames de grupo sanguíneo, Exame cromossômico ou diagnóstico genético para detectar portadores;

2 exame físico abrangente, principalmente para doenças infecciosas agudas, tuberculose, ou coração grave, fígado, doença renal, inflamação crônica do trato urinário e outras doenças que podem ameaçar gravemente a saúde dos indivíduos ou cônjuges, bem como anemia severa da mulher, diabetes, etc. A detecção da doença causada pelo feto e a mobilização após a cura podem ser casadas;

3 Verifique os órgãos reprodutores masculinos e femininos, detecte malformações de órgãos sexuais, deformidades de gênero e outras doenças, de modo a tomar medidas muito cedo.

(2) Aconselhamento genético: O aconselhamento genético é um caso em que o clínico e a genética respondem às questões sobre a etiologia, modo hereditário, diagnóstico, tratamento e prognóstico das doenças hereditárias. Estime a probabilidade de que o filho de uma criança sofra de uma doença e forneça orientação e aconselhamento para o paciente e seus parentes se referirem.

1 para aliviar a dor física e mental dos pacientes, reduzir a pressão psicológica dos pacientes e seus familiares, ajudá-los a tratar doenças genéticas corretamente, entender a probabilidade de doenças, tomar medidas corretas de prevenção e tratamento, 2 reduzir a incidência de doenças genéticas em populações, reduzir genes prejudiciais Freqüência e reduzir as oportunidades de entrega.

2. O princípio geral no tratamento de doenças genéticas é proibir sua evitação, remover o resto, ajustar seu equilíbrio metabólico, prevenir o aparecimento de sintomas.

(1) Corrigindo distúrbios metabólicos: Este é o método mais importante para o tratamento de doenças metabólicas hereditárias Com o aprofundamento da compreensão da patogênese e processos intermediários de doenças metabólicas hereditárias, o âmbito de aplicação deste método também está se expandindo.

1 controle da dieta (proibido): Quando as anormalidades metabólicas causam a falta de algumas substâncias essenciais no corpo, elas são suplementadas pela dieta, quando as substâncias metabólicas são armazenadas, a ingestão dos metabólitos ou de seus precursores é restrita. Manter um equilíbrio, uma dieta baixa fenilalanina em pacientes com fenilcetonúria é um bom exemplo.Além disso, também pode reduzir a ingestão, limitando a absorção de substâncias específicas, tais como fenilalanina amino-hidrolase em pacientes com fenilcetonúria. As cápsulas, que convertem a fenilalanina nos alimentos em ácido fenilacrílico, são eliminadas.

2 reduzir o substrato (para o resto): quando a doença causada pelo metabolismo de substâncias nocivas, você pode controlar ou melhorar a doença, reduzindo substâncias nocivas e reduzindo a concentração de seus precursores e derivados metabólicos, removendo ou reduzindo seus efeitos tóxicos Os sintomas, os principais métodos são: A. quelação ou promover a excreção, B. troca de plasma e afinidade de ligação, C. alteração da via metabólica, D. cirurgia de bypass cirúrgico, E. inibição metabólica.

3 substituição do produto (para compensar): Quando o produto importante da reação enzimática é insuficiente e causa doença, ele pode suplementar diretamente os produtos finais essenciais correspondentes, como dar hormônio de crescimento a pacientes anões da hipófise e resistir a pacientes com hemofilia. Proteína hemofílica (fator de coagulação), que é uma imunoglobulina correspondente para pacientes com imunodeficiência hereditária.

(2) Corrigindo atividade enzimática anormal:

1 suplemento Coenzima: Algumas doenças genéticas, atividade enzimática anormal pode envolver:

A. Um local de ligação para uma coenzima específica ou vitamina.

B. O transporte ativo da coenzima ou processo de biossíntese, levando à anormalidade, muitas coenzimas são necessárias para a atividade normal da enzima completa, assim, a suplementação do componente coenzima também é um método eficaz para induzir o aumento da atividade enzimática, que pode degradar a enzima inteira nas células. A desaceleração, aumentando a meia-vida da enzima e reduzindo a constante de Michaelis (Km) da reação enzimática, tem sido usada para tratar mais de 25 doenças genéticas, como a cobalamina (B12) para o tratamento de várias anemias. E acidúria metilmalónica e afins.

2 indução enzimática ou inibição de feedback: outro tratamento para o nível de deficiência enzimática é usar drogas para aumentar a atividade da enzima residual para melhorar os níveis metabólicos, como o fenobarbital e drogas relacionadas podem estimular significativamente a formação de retículo endoplasmático liso, e pode A aceleração da síntese enzimática específica no retículo endoplasmático, incluindo a UDP glucuroniltransferase do fígado, fornece uma base teórica para o tratamento da síndrome de Gibert e da síndrome de Crigler-Najjar com fenobarbital.

A inibição por retroalimentação é uma forma importante de muitas regulações metabólicas.Para o acúmulo de substratos ou seus precursores causados ​​por certos defeitos enzimáticos, a inibição por retroalimentação por outro metabolismo de bypass pode melhorar a atividade enzimática e reduzir o substrato acumulado. A inibição tem sido usada como um método de tratamento da porfiria aguda.

3 Transplante alogênico: implantando o mesmo tipo de células, tecidos ou órgãos contendo genes normais em indivíduos geneticamente doentes, a fim de produzir enzimas ativas correspondentes e outros produtos gênicos no receptor para fins terapêuticos, os enxertos estão no receptor. Existem dois mecanismos que funcionam:

A. Produzir uma enzima ativa que é metabolizada in situ para remover o substrato de armazenamento original.

B. liberação de enzimas ativas, coenzimas ou fatores imunologicamente ativos no sangue, distribuídos para outros tecidos do corpo para desempenhar um papel, até agora têm realizado tais aloenxertos dos órgãos e órgãos são: rim, fígado, glândula supra-renal, medula óssea, timo, baço, pâncreas Etc. Alguns alcançaram resultados significativos.

4 terapia de reposição enzimática: fornecer diretamente as enzimas normais correspondentes a pacientes com deficiência enzimática Com o desenvolvimento da tecnologia enzimática e da engenharia celular, tecnologia de engenharia genética, é possível fornecer preparações enzimáticas suficientes e de alta pureza. Tem meia-vida longa, baixa antigenicidade, boa orientação, etc. Os métodos comumente usados ​​para isso são:

A. A preparao de enzima empacotada utilizando um transportador tal como uma microcsula, um lipossoma ou uma sombra de glulos vermelhos para reduzir a imunogenicidade e prolongar a meia vida.

B. Aplicação de reconhecimento molecular mediado por receptor para melhorar a diretividade.

C. Para algumas doenças de depósito lisossômico, porque o sedimento pode ser difundido no sangue e manter o equilíbrio dinâmico, ele pode ser tratado pelo método de "remoção de equilíbrio".

(3) Terapia gênica: terapia gênica refere-se a um novo método de tratamento que utiliza tecnologia de transferência genética para introduzir diretamente material genético em células germinativas ou células somáticas para tratar doenças genéticas e outras doenças. Correto fundamentalmente as anormalidades fenotípicas das doenças genéticas.

1 Estratégia básica da terapia gênica: Nos últimos 10 anos, a pesquisa em terapia gênica tem prosperado, e muitas novas idéias e novas idéias foram propostas. Atualmente, as principais estratégias são:

A. Correcção in situ e substituição in situ do gene: O objectivo desta estratégia é reparar o gene mutado in situ, sem afectar a estrutura e a função de outros genes que o rodeiam, com correcção in situ. Para mutações pontuais ou mutações em pequena escala de genes, propõe-se fixá-las por métodos específicos: substituição in situ, é ideal para remover genes com uma ampla gama de mutações e substituí-los por genes normais. O método mais direto para curar a variação genética, a pesquisa atual sobre uma série de integração dirigida de sítio intracelular de mamíferos (recombinação homóloga), fornece evidências teóricas e experimentais para esta estratégia, mas não foi usada em testes em humanos.

B. Aumento do gene ou complementação gênica: transferir o gene funcional exógeno para a célula doente ou o genoma individual sem alterar o gene defeituoso em si e expressá-lo para compensar a perda do gene doente. Esta estratégia é atualmente o método mais estudado e mais maduro.

C. Introdução de um gene antisense ou outro gene que atinja um produto de expressão de gene anormal em uma célula, e suprimi-lo, ou terapia de inibição de gene ou imunidade intercelular.

2 Os pontos técnicos da terapia gênica são os mais estudados dentre as diversas estratégias de terapia gênica, sendo os mais maduros e aplicados aos ensaios clínicos as estratégias de melhoramento genético, sendo que todo o processo de pesquisa inclui estudos pré-clínicos e clínicos (Tabela 2).

A. Escolha da doença: Atualmente, a primeira escolha para a terapia gênica é a doença deficiente em um único gene As condições básicas para a seleção geralmente incluem:

A base genética é relativamente clara, e o gene alvo pode ser clonado in vitro.

b) A expressão gênica não precisa ser finamente regulada, e muitas vezes é aberta, e o nível fisiológico do produto não é alto.

c) Tem uma certa taxa de incidência, que é prejudicial, e ainda existem outras medidas eficazes de tratamento.

A China é um dos países que realizou pesquisas sobre terapia gênica mais cedo, Xue Jinglun da Universidade de Fudan e outros países escolheram a hemofilia como objeto de pesquisa de acordo com essas condições, alcançou bons resultados e alcançou o nível avançado mundial, e essas condições são limitadas. O atual nível de pesquisa é apresentado.

B. Selecção de células alvo: As células alvo para terapia génica podem ser divididas em duas categorias principais: células germinais e células somáticas, que conduzem à classificação de terapia genética de células germinativas e terapia genética somática, se puderem ser em células germinativas ou células embrionárias iniciais. Reparo ou substituição de genes, defeitos genéticos podem ser corrigidos, doenças genéticas podem não só ser tratadas na era contemporânea, mas também passar novos genes para a próxima geração, e também reduzir um gene nocivo para a população.É uma cura ideal para doenças genéticas, no entanto, Devido à biotecnologia moderna, limitações teóricas e manipulação genética de células germinativas envolvendo muitos fatores, como ética, moralidade e lei na sociedade humana, os testes em animais só podem ser realizados por um longo período de tempo.Em 1985, o governo dos EUA estipulou que Ensaios em humanos de terapia genética são restritos a células somáticas e têm sido usados ​​como células alvo: células-tronco hematopoiéticas, hepatócitos, fibroblastos, células endoteliais, linfócitos e similares.

C. Métodos de transferência e transferência de vetor: a construção de vetores de transferência e expressão apropriados e a seleção de métodos eficientes de transferência de genes são a chave para a terapia gênica.Vectores comumente utilizados são: vetor retroviral, vetor plasmidial e vetor adenoviral, vírus adeno-associado Vetores, além dos vetores de lipossomos, existem quatro tipos principais de métodos de transferência gênica:

Método químico: principalmente método de precipitação com fosfato de cálcio.

b) Método físico: condutância comumente usada e microinjeção.

c) Método de fusão por membrana: melhor pelo método de encapsulação de lipossomas.

d) Método viral: refere-se principalmente a transferência de genes mediada por retrovírus e adenovírus.

3 Perspectivas da terapia gênica: O conceito de terapia gênica tem sido publicado há décadas, e tem sido quase 10 anos.Com o desenvolvimento de técnicas modernas de biologia molecular (especialmente a tecnologia de recombinação de DNA), esse conceito ganhou uma teoria poderosa. Apoiados por métodos básicos e técnicos, e implementados em 1990, dois pacientes com imunodeficiência grave causada por deficiência de adenosina deaminase (ADA) foram tratados com sucesso com terapia gênica, o que marcou o início de uma nova pesquisa em terapia gênica. Nesta fase, cientistas biomédicos de todo o mundo, com o apoio de vários departamentos governamentais e várias forças sociais, lançaram uma pesquisa abrangente sobre terapia genética, de uma única doença genética a um tumor, doenças infecciosas e outras doenças. Novos conceitos como terapia de regulação gênica e terapia de supressão gênica têm sido propostos.Na primeira metade de 1994, mais de 100 programas de ensaios clínicos foram aprovados, e alguns obtiveram bons resultados.Claro, a história do desenvolvimento da terapia gênica Não muito tempo, é preciso muita pesquisa e exploração para ser amplamente utilizada na prática clínica, especialmente os seguintes aspectos:

A. Uma compreensão mais profunda da base molecular de mais doenças genéticas e dos mecanismos de regulação da expressão genética, que é a base da terapia genética.

B. Construir vetores que são expressos e transferidos de forma mais eficiente e segura.

C. Estabelecimento de um método de transferência de genes mais simples e eficiente.

D. Integração de ponto fixo, sistema de reparo in situ e outras tecnologias.

E. Mais perto do modelo animal real (especialmente o modelo animal transgênico), que é o único caminho para o teste pré-clínico da terapia gênica.

F. Discussão sobre ética da terapia genética de células somáticas, terapia gênica de células germinativas e legislação relacionada à gestão científica e tecnológica.

G. Também é necessário considerar plenamente os possíveis danos da terapia gênica, tais como as sérias conseqüências causadas pela inserção de mutações, a recuperação do vetor do vírus defeituoso após a reconstituição e o dano potencial de genes estranhos ao corpo. <br /> <br /> Em suma, acreditamos que A terapia genética, como a única que parte do defeito genético em si, deve curar completamente a nova abordagem terapêutica das doenças genéticas.Tem um futuro muito atraente, mas ainda precisa de extensa e extensa pesquisa e exploração da teoria básica, métodos técnicos e ética. Para se adaptar ao modelo médico moderno, ele foi aceito pelas pessoas e se tornou um meio eficaz para a prevenção e o tratamento de doenças humanas.

Doenças de armazenamento viscoso tipo I complicações Complicações, deficiência auditiva

Esse tipo de doença de depósito viscoso pode ser complicada por retardo mental, deficiência auditiva e múltipla osteogênese imperfeita.

Doença do armazenamento viscoso tipo I sintomas comuns sintomas retardamento mental curto cabeça malformação linguagem retardamento do desenvolvimento deficiência visual redução da tensão muscular olho largo largo ponte nasal colapso ataxia ataxia perda auditiva opacidade da córnea

A criança ainda é normal no estágio inicial, mas a capacidade de sentar, levantar e andar é tardia.A partir de 1 ano, há uma face semelhante à síndrome de Hurler, que é caracterizada por uma abertura ocular excessivamente larga, uma leve protrusão do palato, um nariz achatado e uma cabeça curta. Malformação, deformidade óssea leve é ​​semelhante ao tipo MPSIII, retardo mental, algumas crianças têm opacidade da córnea e manchas vermelhas da pele, muitas vezes têm retardo de desenvolvimento de linguagem e deficiência auditiva, anormalidades esqueléticas, osteogênese imperfeita múltipla, em retardo mental Ao mesmo tempo, pode haver hipotonia, ataxia e neuropatia periférica, pois as crianças idosas podem ter convulsões, e os pacientes individuais podem apresentar deficiência visual oculta.

Exame do tipo I de doença de depósito viscoso

Vários exames histoquímicos mostraram excesso de mucopolissacarídeo neutro e deposição de mucoides.Depois da cultura de fibroblastos, havia corpos de inclusão birrefringentes espessos e atividade da α-N-acetilneuraminidase, linfócitos e As células da medula óssea têm vacúolos, e as biópsias hepáticas têm beta-galactosidase e outras atividades enzimáticas lisossomais elevadas.

Exame de raios-x.

A radiografia mostrou um tipo similar de mucopolissacaridose leve.

Identificação do diagnóstico tipo I de doença de depósito viscoso

De acordo com os sintomas clínicos, achados radiográficos, achados laboratoriais e ausência de excesso de mucopolissacarídeo na urina, o diagnóstico pode ser inicialmente diagnosticado, e a falta de α-N-acetilneuraminidase pode ser confirmada por cultura de células. .

Esse tipo de doença de depósito viscoso precisa ser diferenciado de outros tipos de doenças de depósito viscoso.

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