Hemoglobinúria paroxística noturna

Introdução à hemoglobinúria paroxística noturna A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), uma hemólise intravascular crônica causada por defeitos da membrana eritrocitária adquirida, freqüentemente piorou durante o sono, pode estar associada à hemoglobinúria paroxística e à pancitopenia, embora essa doença seja rara, mas Nos últimos anos, tem havido uma tendência crescente. Mais da metade do norte da China fica no sul, e mais da metade deles são adultos jovens entre 20 e 40 anos, e alguns têm menos de 10 anos e mais de 70 anos. Mais homens do que mulheres, a PNH sempre foi classificada como doença hemolítica, mas além da anemia é frequentemente acompanhada por uma diminuição nos neutrófilos e (ou) plaquetas, e as lesões moleculares da PNH envolvem várias células sanguíneas, portanto nos últimos anos alguns autores consideram a PNH como Doença das células estaminais hematopoiéticas. A principal causa de morte é infecção no país e embolia vascular em países estrangeiros. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,003% Pessoas suscetíveis: nenhuma população específica Modo de infecção: não infecciosa Complicações: trombose, colelitíase, leucemia

Hemoglobinúria paroxística noturna

Mutação genética celular (30%):

A HPN é uma doença adquirida, nunca houve relato de instalação congênita (exceto por deficiência congênita de CD59) e não há tendência à agregação familiar.A causa exata das lesões de células-tronco hematopoiéticas não é clara.A doença é uma hematopoiese pluripotente adquirida. Doenças das células estaminais, factores patogénicos podem ser químicos, radiação ou infecções virais, mutações patogénicas dos cromossomas, linhas de células estaminais anormais, proliferação, diferenciação de glóbulos vermelhos, granulócitos e plaquetas, têm defeitos comuns.

Clones anormais (20%):

Portanto, especula-se que algumas PNHs possam ter mais de um clone anormal.Holócitos, neutrófilos, monócitos, linfócitos e plaquetas de pacientes com HPN têm deleções de proteína de membrana.É concebível que mutações genéticas devam ocorrer em células-tronco hematopoiéticas muito precoces. No entanto, não está claro por que existem mutações genéticas em pacientes com HPN e quais são os mutagênicos estranhos.Além disso, em vista do fato de que os pacientes com HPN geralmente têm mais de um clone anormal, há mais de uma mutação no gene PIG-A; Em 2002, Horikawa K et al também relataram que um gene da hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HPRT), que não está associado à patogênese da HPN, também é suscetível a mutações em pacientes com HPN, ou seja, pacientes com HPN. Houve mais mutações PIG-A e mutações HPRT do que aquelas sem mutações PIG-A normais, sugerindo que também há instabilidade genética intrínseca no mutagênico exógeno, mas Purow DB et al também observaram dois genes não relacionados em pacientes com HPN, HPRT e TcR, em 1999. Os resultados mostraram que pacientes com HPN individual também tinham os dois genes acima. Uma mutação e a maioria desses dois genes não mudaram, portanto, se os pacientes com HPN têm instabilidade genética generalizada, ainda não se confirmou.

As células hematopoiéticas são inibidas (25%):

A clonagem anormal de pacientes com HPN não tem a natureza de amplificação infinita autônoma, mas, afinal, deve haver uma certa capacidade de expansão para aumentar o número de células anormais o suficiente para produzir manifestações da doença, pois a HPN frequentemente interage com anemia aplásica (AA) ou Ao mesmo tempo, acredita-se que os dois estejam relacionados à etiologia, isto é, o clone PNH só pode ser expandido quando as células hematopoiéticas normais são inibidas, portanto, além do mutagênico, é necessário pensar em muitas causas de AA. Por exemplo, devido a certos fatores como vírus, drogas, etc., que podem inibir doenças auto-imunes de células hematopoiéticas, esta é a dupla causa da HPN ou da patogênese em duas etapas.

Patogênese

A patogênese da HPN envolve mais de um fator.

1. A mutação gênica causa o aparecimento de clones celulares anormais As células sangüíneas anormais da HPN têm a característica comum de que a superfície da membrana celular não possui um grupo de proteínas de membrana.Mas proteínas de membrana são ligadas à membrana por fosfolipídeos de glicositol (GPI), coletivamente chamados de conexina fosfolipídica de glicositol (GPI conexina), a proteína envolvida e GPI são formados no retículo endoplasmático.Uma vez que uma proteína é formada, é imediatamente ligado ao GPI, e então a camada externa da membrana celular é transferida.Uma vez que as células PNH podem detectar a proteína livre e o correspondente mRNA, Pode-se inferir que as células anormais da HPN não possuem GPI, não porque não podem produzir proteína, mas porque não podem produzir GPI, portanto esta proteína não pode existir na membrana.GII consiste em parte lipídica e estrutura do núcleo, e parte lipídica de diferentes tipos de GPI. A diferença é muito grande, mas a estrutura do núcleo é muito conservadora, consistindo de 1 inositol fosfolipídeo, 1 glucosamina, 3 manose e 1 etanolamina em seqüência, um ácido graxo no fosfolipídio inositol (alguns são Três) são inseridos na camada externa da membrana lipídica da membrana celular, e a outra extremidade é conectada à proteína por etanolamina.Uma enzima chave é necessária para cada etapa da produção de GPI.

Nos últimos anos, linfócitos anormais infectados com HPN (como linfócitos B infectados com o vírus de Epstein-Barr) foram usados ​​para estabelecer linhas celulares, e diferentes linhagens de timoma que são conhecidas por não apresentar GPI em camundongos e ter um distúrbio de produção de GPI claro ocorreram nesse período. -1 (-) linha celular é fundida, e se expressa, a conexina GPI pode ser expressa, indicando que os defeitos dos dois são diferentes e podem ser complementares, se a conexina GPI não é expressa após a fusão, os defeitos são os mesmos, então eles não são complementares. Com este método de fusão celular, foi demonstrado em 40 doentes que os defeitos das células anormais da HPN são todos iguais aos das células tipo A Thy-1 (-) A falta de GPI deve-se ao primeiro passo na produção de GPI, nomeadamente N- A acetilglucosamina não pode ser adicionada ao fosfoinositídeo (PI), portanto não é mais possível adicionar 3 manose e 1 etanolamina para formar uma decatenina GPI completa Rotular os diferentes componentes da GPI com o radionuclídeo e observar o GPI. No processo de produção, também pode ser descoberto que as células anormais da HPN não podem produzir GPI devido aos obstáculos acima mencionados.É sabido que as células anormais da HPN não possuem uma proteína e têm grande homologia com a acetilglucosamina transferase de camundongo. O cDNA e as seqüências nucleotídicas dessa proteína foram esclarecidos, e o gene PIG-A foi expresso por hibridização in situ fluorescente no sítio p22.1 do cromossomo X. Estudos mostraram que ele é encontrado nas células sangüíneas de todos os pacientes com HPN testados. A mutação do gene PIG-A resulta na deleção parcial ou total da conexina GPI, indicando que a mutação do gene PIG-A desempenha um papel importante na patogênese da HPN.

O ADNc de PIG-A é 1452 pb, codificando 484 aminoácidos A sequência nucleotídica do gene PIG-A tem mais de 17 kpb de comprimento e existem 6 exões: o primeiro exão é apenas 23 pb, codificando a região 5 'não traduzida; O segundo exon tem 777 pb, codificando a outra parte da região 5 'não traduzida e cerca de metade da proteína, o terceiro exon tem 133 pb, codificando uma porção da proteína, o quarto exon é 133 pb, codificando uma porção da proteína; O quinto éxon é de 207 pb, codificando uma parte da proteína, o sexto exon tem 2316 pb de comprimento, codificando o resto da proteína e a região 3 'não traduzida, e a região flanqueadora de 583 pb do gene PIG-A tem atividade promotora. Não existe uma sequência semelhante a TATA nesta região, existem 4 caixas CAAT, 2 sequências AP-2, 1 sequência CRE e o gene PIG.A tem 2 produtos de processamento alternativo, que são 347 e 658 nucleótidos, respectivamente, pelo que é normal. O produto de RT-PCR do mRNA do PIG-A também possui três bandas, 1500 pb, 1250 pb e 850 pb, respectivamente, e os últimos produtos não têm função.

A mutação do gene PNH-A da HPN é heterogênea.Mais de 100 mutações genéticas foram relatadas até agora, amplamente distribuídas em múltiplas regiões codificadoras e locais de splicing, sem aglomerados de mutações ou pontos quentes, e principalmente pequenas mutações, grandes A mutação é rara, e a mutação PNH-A não apresenta diferença significativa no mapa genético da HPN em comparação com a síndrome HP-HPN e, segundo Rosse et al (1995), os resultados de 72 pacientes em 11 laboratórios foram relatados. Das mutações, 53 eram deleções ou inserções de nucleotídeos, das quais 42 eram deleções, cerca de 1/3 (24 de 84 mutações) tinham apenas 1 deleção de nucleotídeos, e apenas 2 mutações tinham grandes segmentos ( Deleção de mais de 100 nucleotídeos, relativamente poucas inserções de nucleotídeos, 5 casos de deleções e inserções ao mesmo tempo, a principal consequência da deleção ou inserção é o desvio de quadro, 45 de 51 pequenas deleções ou (e) mutações de inserção O código de terminação prematura faz com que a proteína diminua, 1 cruza o código de terminação para aumentar a proteína em 32 aminoácidos e 4 mutações de deleção alteram o local de processamento do exon / intron, afetando o tamanho e a estabilidade do mRNA do PIG-A. Sexo, há outra deleção na caixa, a falta de 3 nucleotídeos faz com que a proteína falte a 151ª amônia Ácido básico (fenilalanina), 1/3 de todas as mutações (31 de 84 mutações) são mutações pontuais, e 1 nucleotídeo é substituído por outro nucleotídeo, nessas mutações de 31 pontos: 18 são mutações de sentido errado, de modo que um aminoácido na sequência de aminoácidos da proteína é substituído por outro aminoácido; 6 são mutações sem sentido, resultando em um código de terminação imediato; 7 são mutações pontuais de splicing, afetando o tamanho do mRNA do PIG-A E estabilidade.

Não foram encontradas mutações pontuais na região promotora 5 'ou na região 3' não traduzida do gene PIG-A, e uma grande deleção envolve a região promotora, o primeiro exon e parte do primeiro intron, Kinoshita Et al. (1995) obtiveram o mesmo entendimento de 62 casos.Todos os pacientes com PNH tinham mutações do gene PIG-A, e os locais de mutação foram distribuídos aleatoriamente.Dos 62 casos, 56 mutações envolveram apenas 1 ou 2 alterações de base, e as consequências da mutação foram mudadas. O código mais comum (63%), os diferentes tipos de mutações do gene PIG-A em diferentes pacientes, apenas 5 dos 62 casos foram encontrados em 2, 3 pacientes, se o mesmo paciente tem 2 células anormais (GPI conexina não Ou falta, pode ser causada por dois clones anormais produzidos por duas mutações, mas na verdade, alguns pacientes podem detectar apenas uma mutação, embora existam duas células anormais, e alguns pacientes têm apenas uma conexina GPI completamente ausente. Células anormais, mas podem detectar duas mutações, estes casos precisam ser cuidadosamente examinados, Luzzatto em 2000 analisou 28 dos 146 pacientes PNH relatados no mundo 174 mutações PIG-A, dos quais 135 (incluindo grandes seções É a completa inativação do produto do gene PIG-A.

No outro grupo, 35 eram mutações de sentido errado e 4 eram deleções pequenas no quadro Como resultado, parte do produto do gene PIG-A foi deletada As células formadas no primeiro grupo careciam completamente de conexina GPI (equivalentes às células do tipo PNH III). ), o último grupo de células suprimiu parcialmente a conexina GPI (equivalente a células do tipo PNHII), e Norris et al., inicialmente estudaram os efeitos de diferentes sítios de mutação do gene PIG-A na estrutura e função da proteína PIG-A. Por exemplo, verificou-se que a mutação missense do gene PIG-A estava localizada nas sequências de codificação 128-129 e 15l-156. Estas sequências de codificação estão localizadas em regiões altamente conservadas de genes homólogos de PIG-A de murganho e levedura. Estas sequcias codificantes podem codificar uma parte chave da protea PIG-A Os autores obtiveram o ADNc de PIG-A com estas mutaes codificantes por mutagese pontual e transferiram-os para sistemas de express procariicos e eucariicos para medir a sua protea PIG-A. A estrutura e função do gene indicam que uma mutação missense na codificação da histidina 128 (H128), serina 129 (S129) e serina 155 (S155) resulta em perda parcial da função da proteína PIG-A e ocorre na codificação. Codificação de resíduos de aminoácidos da cadeia lateral mutações de sentido na PIG-A não teve efeito sobre a função da proteína, que codifica H128, S129 e S155 de sinalização é a parte chave da sub-PIG-A codificado afectar a função da proteína.

Em conclusão, o local de mutação PIG-A dos pacientes com HPN está espalhado por múltiplos locais em toda a região codificadora do exon 2-6, e entre alguns introns, não há um hotspot de mutação, o segundo exon é maior, e o local da mutação também é Existem muitos tipos de mutações, e as mutações no PIG-A de diferentes pacientes são freqüentemente diferentes.No momento, apenas algumas das mesmas mutações são encontradas em diferentes pacientes, mas não se sabe se os pacientes em diferentes países podem ter diferenças. Entre as mutações, 9 foram substituições de base, e apenas 1 foi uma deleção de polibase, enquanto na Tailândia, apenas 2 delas foram substituições de base, mas 4 foram deleções multibase, grandes fragmentos estavam faltando em países europeus e americanos. Mais comum que no Japão, eu me pergunto se os mutagênicos em lugares diferentes serão diferentes.

A transferência do cDNA normal do PIG-A para as células anormais da HPN pode corrigir o defeito de que este último não expresse a conexina GPI.A PNH pode ser confirmada pela mutação do gene PIG-A, mas pelo menos 12 genes envolvidos em todo o processo de produção do GPI. Além do PIG-A, existem PIG-C, PIG-H, etc., mas com exceção do PIG-A, outros genes estão localizados no autossomo e dois alelos são inativados simultaneamente. A probabilidade é muito pequena, e o gene PIG-A está localizado no cromossomo X. Mesmo em mulheres, o cromossomo X mutado não é inativado aleatoriamente, portanto nenhuma outra mutação além da mutação do gene PIG-A foi encontrada. PNH.

2. Manutenção e amplificação de clones celulares anormais Como manter e continuar a expandir após a formação de clones celulares, especialmente na presença de células hematopoiéticas normais, como as células anormais competem e o número aumenta o suficiente para causar manifestação da doença, Não está claro no momento, há dois aspectos que podem ser pensados:

(1) Células anormais não são fáceis de serem apoptóticas e têm forte vitalidade: em 1997, Brodsky RA e outros relataram que células sanguíneas anormais de pacientes com HPN têm a capacidade de resistir à apoptose, de modo a explicar o aumento na proporção de células anormais, mas Ware RE e outros (1998) relataram que os neutrófilos com conexina GPI não são diferentes das células apoptóticas neutrofílicas que não possuem conexina GPI: o cDNA PIG-A é introduzido na cepa do linfócito B do fenótipo BPH. Não houve diferença na apoptose induzida por Fas ou por raios X entre as células pré e pós-introdução, indicando que a deleção do gene PIG-A não afeta a apoptose.Em vista dessa observação diferente, as células anormais HPN não são fáceis de apoptose. Mais pesquisas são necessárias.No futuro, devemos nos concentrar nas células hematopoéticas precoces e comparar as anormalidades dos pacientes com PNH com células humanas normais e normais, e em condições normais ou sob as condições in vivo.

(2) As células anormais têm uma capacidade proliferativa mais forte: os camundongos com doença de imunodeficiência severa combinada subcutâneamente são infundidos com medula óssea de pacientes com HPN ou pessoas normais e após 7 meses desaparece a medula óssea normal e a medula óssea dos pacientes com HPN. Existência, Han Bing et al., 2000, usaram citometria de fluxo para separar células CD34 CD59 de pacientes com PNH em comparação com suas próprias células CD34 + CD59- e células CD34 + CD59 humanas normais. Os resultados foram cultura de célula única ou cultura celular de população. Em meio líquido, foi demonstrado que as células CD34- CD59- em pacientes com PNH tinham mais divisão, formação de colônias e número total de amplificação do que as células CD34 + CD59, e ambas eram piores que as células CD34 + humanas normais. Sugere-se que o fenótipo anormal das células hematopoéticas precoces em pacientes com HPN é mais forte que o dos fenótipos normais, mas também não são as células correspondentes dos humanos normais, ou seja, células anormais da HPN têm certos efeitos sobre as células normais. A vantagem proliferativa e as chamadas células normais do paciente são realmente anormais em termos de capacidade proliferativa.

No entanto, Xiao Juan et al., Utilizaram o método da imunomagnética para classificar as células no mesmo período e não mostraram a vantagem da proliferação das células fenotípicas anormais da HPN na cultura líquida e semi-sólida, entretanto o fenótipo normal e o fenótipo anormal do paciente. A capacidade proliferativa das células hematopoiéticas precoces é muito pior que a das células humanas normais, e foi novamente confirmada.Também é relatado que o mesmo transplante de medula óssea é realizado para pacientes com HPN.Se o pré-tratamento apropriado não for realizado, a doença irá recair após ter sido aliviada. Também é mostrado que os clones PNH têm uma vantagem de proliferação, mas estudiosos que acreditam que as células hematopoiéticas inativadas pelo gene PIG-A não têm vantagens de proliferação intrínseca podem também citar alguns exemplos: por exemplo, células-tronco embrionárias inativadas pelo gene PIG-A não podem sobreviver e crescer. Se o gene PIG-A é inativado durante o desenvolvimento embrionário inicial e a quimera é produzida com sucesso, apenas 5% dos glóbulos vermelhos e neutrófilos não possuem proteína ligada a GPI quando ele inicia a hematopoiese, e então a porcentagem é gradualmente reduzida e finalmente estabilizada, indicando que as células Não há tendência para continuar a proliferar, como outro exemplo, Araten DJ et al (1999) descobriu que a maioria dos seres humanos normais tem glóbulos vermelhos e neutrófilos sem CD55 e CD59. Eles são 22/1 milhões e 8/1 milhões, respectivamente, e também podem detectar mutações no gene PIG-A, mas não se desenvolvem em doenças.Em suma, se os clones anormais da PNH têm vantagens de crescimento intrínseco é inconclusivo, mas os pacientes com HPN em geral A capacidade de proliferação de células hematopoiéticas (normais ou anormais) está abaixo do normal e pode ser determinada.

(3) A clonagem anormal da HPN baseia-se na atenuação da função hematopoiética normal da medula óssea para obter vantagens de crescimento relativo: Li Qiang et al (1997), Xiao Juan et al (2000), Han Bing et al (2000) em seu próprio trabalho. Verificou-se o mesmo fenómeno de que as células CD34 + hematopoiéticas estaminais / progenitoras na medula óssea de doentes com HPN eram inferiores ao normal e as células CD59- eram significativamente mais do que CD59 +, sugerindo que o número de células estaminais hematopoiéticas normais em doentes com HPN é pequeno As células progenitoras têm uma vantagem comparativa em quantidade.Pode-se especular que os clones anormais de HPN são expandidos com base na insuficiência hematopoiética normal.Em 2001, Pakdeesuwan K da Tailândia também teve observações semelhantes.No início de 1961, Dacie e Lewis propuseram Clinicamente, a HPN está intimamente relacionada à anemia aplástica e, posteriormente, muitos estudiosos confirmaram e acreditaram que os dois também estão relacionados à patogênese.Nos últimos anos, uma visão é que a mutação do gene PIG-A pode ocorrer em pessoas normais e em muitos casos. No entanto, somente quando a função hematopoiética normal é depletada, é possível desenvolver uma doença. Até mesmo a HPN é considerada necessária para a anemia aplásica, e a atenção será focada na resposta auto-imune. Por outro lado, sugere-se que existem algumas conexinas GPI na superfície das células hematopoiéticas normais, que podem ser mortas por antígenos ou fatores co-estimulatórios que podem estimular células mortas (como os linfócitos T) e células com mutações no gene PIG-A sem GPI. As conexinas podem assim evitar a morte.Karadimitris A e outros (2000, 2001) sugeriram que todos os componentes das células T podem ser considerados anormais, e as conexinas GPI estão presentes no direcionamento das células T autorreativas.

(4) Outros: O efeito do soro de pacientes com HPN em células tronco / progenitoras hematopoiéticas normais, os resultados da observação são diferentes.de acordo com a observação de Wang Yuzhou em 2001, CD59 + ou linfócitos de pacientes e seus sobrenadantes de cultura não têm efeito sobre a proliferação de células CD34 +. De acordo com Han Bing em 2000, a capacidade de formação de colônias de fibroblastos de medula óssea em pacientes com PNH era normal, e a expressão de mRNA de TNFα e IL-6 em fibroblastos também era normal, enquanto outros observaram aumento de EPO e G-CSF no soro. O IFNy é normal, e Nishimura et al., Propuseram que o receptor FGFβ é também uma conexina GPI As células hematopoiéticas da PNH não são inibidas pela proliferação de TGF devido à falta de receptor de TGF.

Em conclusão, embora a patogênese da HPN tenha sido estudada nos últimos anos, a mutação do gene PIG-A ea atenuação da proliferação normal de células hematopoiéticas na medula óssea são dois fatores importantes, mas como formar um desequilíbrio entre as células hematopoiéticas anormais e a proliferação e proliferação normal de células hematopoiéticas. Como determinar o número de células anormais, os fatores que afetam o número de células anormais e o desenvolvimento e alterações da doença HPN, como obter alívio natural da HPN, e se o microambiente hematopoiético mudou, etc., mais pesquisas são necessárias.

Prevenção de hemoglobinúria paroxística noturna

A patogênese da hemoglobinúria paroxística noturna não está totalmente esclarecida, por isso não se sabe como prevenir a ocorrência dessa doença, mas é claro que alguns fatores podem induzir ou agravar a hemoglobinúria, portanto os pacientes devem estar atentos para evitar infecções, principalmente as do trato respiratório superior; Excessiva fadiga ou estresse mental, evitar o abuso de drogas, etc., porque a doença é imaginária, é necessário conciliar o espírito e nutrir o corpo ", apenas no ar, o mal não pode ser feito", pode praticar adequadamente qigong, Taijiquan, para melhorar a resistência.

Complicações Paroxísticas da Hemoglobinúria Noturna Complicações trombose colelitíase leucemia

Complicações comuns:

Infecção

Os pacientes com HPN são suscetíveis a várias infecções, especialmente infecções respiratórias e do trato urinário, que podem induzir à hemoglobinúria.Na China, as infecções graves costumam ser a principal causa de morte em pacientes com HPN.

2. Trombose

A trombose em diferentes partes é responsável por 23% a 50% dos casos de HPN na Europa e na América, que é a principal causa de morte em pacientes com HPN nessas áreas.Na China, a trombose é muito menor do que na Europa e América, China, Tailândia e Japão não relatam. Mais de 10%, os casos domésticos são caracterizados por mais trombose em um único local, mais freqüentes, vasos sanguíneos mais rasos, envolvendo menos órgãos importantes, trombose venosa dos membros inferiores, seguida de trombose cerebral, muito pouca veia porta ou mesentério. Trombose, e de acordo com Hillmen (1995), 39% dos 80 pacientes tiveram tromboembolismo venoso, em 41 trombose venosa, veia hepática, veia mesentérica, veia cerebral foram os mais comuns, embolia pulmonar também foi bastante comum, e havia também Veia cava, baço, embolização da veia renal, 1/4 em veias profundas ou veias superficiais dos membros, além de 6 casos de infarto do miocárdio, 2 casos de infarto cerebral, a aparência geral é mais trombose venosa que artérias, envolvendo embolia mais grave de órgãos .

3. Colelitíase

PNH como uma doença hemolítica de longo prazo com colelitíase não é tanto quanto se imagina, de acordo com relatos domésticos, mas 4%, pode ser devido a assintomática, o caso real será mais.

4. Insuficiência renal

Os pacientes com HPN têm hemossiderina no rim, mas, clinicamente, o dano na função renal é raro.Um pequeno número de casos tem proteinúria leve e / ou aumento do nitrogênio ureico no sangue.Algumas pessoas pensam que, se você observar por muito tempo, você pode encontrá-lo. A função renal dos pacientes com esta doença é gradualmente reduzida.infecção ou hemólise grave pode causar insuficiência renal aguda, mas pode ser recuperada após o tratamento.Nos últimos anos, a análise de ressonância magnética encontrou que a intensidade do sinal cortical renal da maioria dos pacientes com HPN está enfraquecida, sugerindo que existe A hemossiderina é um resultado da hemólise intravascular a longo prazo, mas não em pacientes com anemia hemolítica autoimune.

5. Outros

Anemia a longo prazo pode causar anemia de doenças cardíacas, casos graves podem causar insuficiência cardíaca, pacientes individuais têm hemorragia grave, como hemorragia cerebral, hemorragia gastrointestinal, além disso, o uso a longo prazo do diabetes secundário do hormônio cortical adrenal não é incomum.

Transformação: Cerca de 20% dos doentes com HPN são transformados com anemia aplástica (anemia aplásica), a maioria convertida em HPN após um período de anemia aplástica ou após recuperação. Nos últimos anos, muitos doentes com anemia aplásica foram notificados como anti-linfáticos. Após o tratamento com globulina celular (ou timócito) (ALG, ATG) ou outra imunoterapia, 10% a 31% convertidos em HPN Recentemente, cerca de 30% dos pacientes com anemia aplástica foram encontrados detectando proteína ligada a GPI na superfície das células sanguíneas. Células com características da PNH podem ser encontradas no sangue periférico ou nas células da medula óssea, sugerindo que pacientes com anemia aplástica podem ter a possibilidade de mudar para a PNH, se a transformação pode depender do número de células hematopoiéticas normais remanescentes e se os clones da PNH podem crescer ou sobreviver. Vantagens, um pequeno número (cerca de 5%) de pacientes com HPN muda para anemia aplástica após um período de tempo, e alguns pacientes têm HPN e anemia aplástica.Essas condições são coletivamente chamadas de síndrome de anemia aplástica HPN, que é de 479 em diferentes regiões da China. No caso da PNH, 79 casos (16,5%) pertencem a isso: em geral, a conversão da anemia aplásica em HPN é maior, a HPN tem menor probabilidade de ser anemia aplástica e não há muitas características de ambas. Pode ser convertido em leucemia, que é aguda A leucemia mielóide é predominante.

Sintomas de hemoglobinúria paroxística nocturna sintomas comuns fadiga palpitações cardíacas, perda de apetite, hemoglobinúria, náuseas, proteína pálida, icterícia urinária, proteinúria de baixa molecular

Primeiro, os sintomas:

O início é lento, o primeiro sintoma é anemia por desempenho precoce, responsável por 60,3%, e um pequeno número de pacientes tem início mais agudo, devido à hemólise aguda, e apareceu de repente na urina, os sintomas mais comuns de anemia crônica, fadiga, tontura, palpitações, falta de ar , zumbido, cabelo nos olhos, etc., agravamento paroxístico ou hemoglobinúria paroxística é um sintoma típico desta doença, 35% dos pacientes com hemoglobinúria e sono, episódios hemorrágicos podem ser vistos após o sono urina marrom e molho de soja, alguns pacientes podem ter um ataque grave Dor nas costas, dores nos membros, perda de apetite, febre, náuseas e vômitos, insuficiência urinária, dor uretral.

Em segundo lugar, as características:

1. A grande maioria dos pacientes com anemia têm diferentes graus de anemia, muitas vezes moderada, grave, devido a anemia pode ser pálido, lábios pálidos e pálido pálido e luz da cama unha, porque a anemia é principalmente lenta, os pacientes muitas vezes têm Boa adaptabilidade, então a hemoglobina ainda é baixa, mas ainda ativa, e até mesmo funciona.Além disso, devido à hemólise intravascular a longo prazo, a pele tem deposição de hemossiderina, de modo que a face e a pele geralmente têm marrom escuro.

2. Hemoglobinúria A hemoglobinúria típica é o molho de soja, que dura 2 a 3 dias, não precisa ser tratado para se resolver, é grave por 1 a 2 semanas e dura mais, alguns pacientes apresentam hemoglobinúria frequente e alguns apresentam ataques freqüentes. O paciente apresenta um episódio ou convulsão uma vez em alguns meses.Em alguns pacientes, embora a cor da urina não seja profunda, o sangue oculto da urina continua positivo, e cerca de 25% dos pacientes não apresentam convulsões durante um longo período de observação ou observação, o que pode causar hemoglobinúria. Os fatores do ataque incluem resfriados ou outras infecções, transfusões de sangue, ingestão de ferro, cansaço, etc. A hemoglobinúria pode ter febre fria, dor lombar, dor abdominal e outros sintomas.Por que alguns pacientes apresentam hemoglobinúria durante o sono, não há Explique que foi sugerido que devido à absorção do lipopolissacarídeo bacteriano no intestino durante o sono, a ativação do complemento foi causada, a observação de Wang Weizhou em 2000 mostrou que não houve mudança significativa no pH do sangue durante o sono e o C3d do produto de ativação do complemento 3 aumentou ligeiramente. O mesmo que pessoas normais.

3. Cerca de um terço dos pacientes com HPN tem manifestações hemorrágicas leves, como sangramento gengival, exsudação nasal e sangramento da pele, etc., e pacientes do sexo feminino também podem apresentar mais menorragia. Causas intestinais e não locais podem explicar a hemorragia pós-operatória, hemorragia pós-aborto, sangue semelhante ao alcatrão nas fezes e hemorragia de fundo.

4. Por causa da hemólise, 47% dos pacientes têm icterícia no curso da doença, enquanto aqueles com icterícia como o primeiro performer representam 4%, e a icterícia é geralmente leve ou moderada.

5. A maioria dos pacientes com hepatoesplenomegalia não tem hepatoesplenomegalia, e cerca de 1/4 dos pacientes com HPN têm apenas hepatomegalia leve, e menos de 15% apresentam esplenomegalia leve.

6. Outros corações anemia a longo prazo pode ser visto expansão compensatória.

Hemoglobinúria paroxística noturna

1. As células sanguíneas completas do sangue periférico estão reduzidas, a maioria dos pacientes tem diferentes graus de anemia, apenas um pequeno número de hemoglobina é normal, os reticulócitos geralmente aumentam, mas muitas vezes não tão óbvios quanto outras doenças hemolíticas, a medula óssea é mais ativa ou significativamente ativa O sistema é próspero e pouquíssimos pacientes têm algum grau de hematopoiese patológica.

Medula óssea: de hiperplasia a hiperplasia, com proliferação óbvia de glóbulos vermelhos jovens, granulócitos normais, linha celular de megacariócitos, ferro intracelular, extracelular está reduzido ou ausente.

A eritropoietina indireta no sangue aumentou, a haptoglobina sérica diminuiu ou desapareceu, a hemoglobina livre do plasma aumentou e a hemossiderina urinária foi positiva.

2. Teste de hemólise sérica acidificada (teste de Ham) Os glóbulos vermelhos patológicos PNH são facilmente lisados ​​por vias alternativas ativadas a pH 6,4 e os glóbulos vermelhos normais não são, este teste tem uma forte especificidade e é considerado um diagnóstico de HPN no país e no estrangeiro. A base principal é a utilização do método colorimétrico fotoelétrico para avaliar o grau de hemólise, sendo a HPN maior que 10%, e cerca de 79% dos pacientes com essa doença são positivos.

3. Teste de hemólise da água de açúcar (teste de hemólise da sacarose) Este teste é altamente sensível, e os pacientes com HPN são cerca de 88% positivos.Os especialistas japoneses acreditam que é o melhor teste de rastreamento para o diagnóstico desta doença.

4. Teste de hemólise do fator de veneno de Snuff (CoF) Este teste também tem forte especificidade, a sensibilidade é mais forte que o teste de Ham, um pouco pior do que o teste de xarope, e os pacientes com HPN são cerca de 81% positivos.

5. Teste de sensibilidade da hemólise do complemento Este teste pode dividir os glóbulos vermelhos da PNH em três tipos I, II e III O peso da hemólise clínica depende do número de células do tipo III.

6. A detecção e quantificação de células sanguíneas anormais da HPN podem detectar reticulócitos anormais, que é o método mais específico, sensível e quantificável para estabelecer o diagnóstico.A detecção de células da medula óssea é mais significativa do que as células do sangue periférico.

7. Teste direto de globulina humana, o teste indireto de globulina humana foi negativo.

1. A cultura de células da medula óssea frequentemente descobre que CFU-E, CFU-GM e outras colônias são menos que a medula óssea normal.

2. Brodsky e colaboradores relataram um novo método de diagnóstico usando uma bactéria (Aerolysin) produzida pela bactéria Aeromonas, que pode formar um canal na membrana celular através da ligação com a proteína GPI, rompendo assim as células normais. Matar, e as células PNH não são afetados por esta toxina devido à falta de proteína GPI.Células PNH permanecem intactas.Este método é simples, fácil, barato e específico, e pode detectar citometria de fluxo. Células HPN que não podem ser detectadas têm ampla perspectiva de aplicação na prática clínica.

3. A microscopia eletrônica de varredura mostrou que os glóbulos vermelhos na sua maioria perderam a forma do disco duplo côncavo, que mostrou tamanhos diferentes, bordas irregulares e solavancos irregulares.

4. De acordo com as manifestações clínicas, os sintomas e sinais são selecionados para os testes de raios X, ultrassom B, eletrocardiograma, bioquímica, função hepática e renal.

Diagnóstico e diagnóstico de hemoglobinúria paroxística noturna

Critérios diagnósticos

Primeiro, as condições diagnósticas da HPN

1. As manifestações clínicas são consistentes com a HPN.

2, testes laboratoriais: teste de hemólise sérica acidificada (teste de Ham), teste de água com açúcar, teste de hemólise de fator de veneno de serpente, sangue oculto de urina (ou hemosiderina de urina) e outros experimentos, onde as seguintes condições:

um, mais do que dois positivos;

b, um positivo, mas com as seguintes condições:

(1) Mais de dois positivos, ou um positivo, mas a operação é normal, existe um controle negativo, os resultados são confiáveis ​​e a repetição imediata ainda é positiva.

(2) Outra evidência indireta de hemólise ou hemoglobinúria positiva.

(3) pode excluir outras hemólise, especialmente esferocitose hereditária, anemia auto-imune.

Em segundo lugar, o diagnóstico da síndrome de anemia aplástica-PNH

Quando a anemia aplástica é convertida em PNH ou PNH em anemia aplástica, ou ambos, é a síndrome de PNH com anemia aplástica.

Terceiro, embora esta doença seja chamada de hemoglobinúria paroxística noturna, mas nem toda hemoglobinúria, mesmo que não seja necessariamente um episódio, não está necessariamente no sono, e apenas alguns pacientes com hemoglobinúria como primeiro desempenho, De acordo com os dados abrangentes de 651 casos na China, 54,9% é anemia, 18,3% é anemia e sangramento como o desempenho inicial.Depois de um período considerável de tempo, hemoglobinúria aparece, mesmo de hemoglobinúria sem olhos visíveis, apenas 22,5% com hemoglobinúria como o primeiro desempenho. Além disso, as manifestações clínicas de comorbidades e transformação da doença, resultando em pacientes com HPN, muitas vezes não podem obter diagnóstico oportuno, e até mesmo faltou diagnóstico, erro diagnóstico, em pacientes com hemoglobinúria ou anemia crônica a longo prazo, especialmente acompanhados por Leucócitos e (ou) trombocitopenia e hiperplasia da medula óssea, devem ser considerados no diagnóstico diferencial da doença, o diagnóstico desta doença requer alguns métodos de diagnóstico laboratorial.

Avaliação diagnóstica

(1) O teste de Ham ainda é considerado como a base principal para o diagnóstico de hemoglobinúria paroxística noturna no país e no exterior: a taxa positiva do teste de Ham é maior no início da hemólise e o negativo no intervalo de hemólise é freqüentemente negativo. Na época, o teste de hemólise com água sulfurosa é propenso a resultados falso-positivos.O teste de hemólise por veneno de serpente é mais sensível que o teste de Ham. Se o laboratório condicional fizer 3 exames ao mesmo tempo, é útil para o diagnóstico clínico.

(2) Porque PNH é intermitentemente episódio: um deve atender a um dos seguintes critérios para diagnóstico ao analisar os resultados laboratoriais:

Mais de 12 positivos,

21 positivos, mas mais de 2 positivos, ou apenas 1 positivo, a operação do teste e os resultados são muito confiáveis, no entanto, os resultados devem ser combinados com manifestações clínicas, prestar atenção ao tempo de envio dos espécimes e ter uma hemoglobinúria positiva Ou direta ou indireta base de hemólise intravascular, e pode excluir outras doenças hemolíticas.

(3) Usando citometria de fluxo para detectar anticorpos específicos de células sanguíneas CD55, CD59, que são usados ​​para determinar células anormais sem proteínas de membrana, e podem calcular a porcentagem de células anormais. Este método pode detectar glóbulos vermelhos, neutrófilos, Células nucleares, linfócitos e outras células, neutrófilos anormais são os primeiros detectados, podem aparecer antes que o teste de Ham seja positivo, então sugira que mesmo que haja células anormais, é fácil diagnosticar em combinação com testes clínicos e outros testes de laboratório.

(4) Para encontrar a hemoglobinúria que não é facilmente perceptível a olho nu: o sangue oculto na urina deve ser examinado todos os dias durante vários dias.Por exemplo, após a hemólise ter ocorrido ou após uma grande quantidade de transfusão sangüínea, os exames laboratoriais são propensos a resultados negativos.

(5) 20% dos pacientes com PNH podem ser transformados com anemia aplásica: chamada de síndrome de PNH, anemia aplásica, que pode ocorrer simultânea ou simultaneamente, sendo muitas vezes diagnosticadas erroneamente como anemia aplástica por hematocitopenia completa. Para tais pacientes, múltiplas investigações de testes laboratoriais de HPN e punção da medula óssea devem ser realizadas.

(6) A hemossiderina na urina O teste de Rous provém de células tubulares renais: pode ser negativo na hemólise aguda, geralmente positiva após alguns dias de hemólise, e dura um tempo, então é útil avaliar se existe alguma no futuro próximo. Evidência confiável de hemoglobinemia.

A PNH-Síndrome da Barreira Aplástica inclui as seguintes quatro condições:

1 anemia aplásica - PNH: refere-se à anemia aplástica afirmativa original (não a manifestação precoce da HPN que não foi diagnosticada) e depois convertida em HPN, e o desempenho da anemia aplástica não está mais presente;

2PNH-re-barreira: refere-se à HPN original positiva (em vez da quarta categoria abaixo) e depois convertida em anemia aplástica, e o desempenho da HPN (incluindo exames laboratoriais) não existe mais;

3PNH com características de anemia aplástica: refere-se a testes clínicos e laboratoriais que indicam que a condição ainda é baseada em HPN, mas acompanhada por uma ou mais hiperplasias de medula óssea, diminuição de megacariócitos e número de reticulócitos não elevados, como anemia aplásica;

4 Anemia aplásica com características da PNH: Os testes clínicos e laboratoriais indicam que a condição ainda é dominada pela anemia aplástica, mas aparecem células sanguíneas anormais da HPN (testes positivos para detectar a sensibilidade do complemento ou células anormais da HPN podem ser detectados por outros métodos).

Segundo pesquisas recentes, a classificação da PNH pode ser simplificada para:

1 HPN hemolítica: caracterizada principalmente por hemólise freqüente ou persistente, e o número de células sem conexina GPI é aumentado;

2 HPN hipoplásica: manifestada principalmente por redução significativa de células sangüíneas completas ou hipoplasia, hiperplasia de células hematopoiéticas normais, usando citometria de fluxo combinada com exame clínico e da medula óssea pode ser digitado, este método de digitação simples Tem certo significado orientador para diagnóstico e tratamento.

O diagnóstico errôneo precoce desta doença, a taxa de diagnósticos errados é alta, cerca de metade da redução de células sangüíneas é diagnosticada como anemia aplástica e diagnosticada como anemia proliferativa ou diagnosticada erroneamente como hepatite, nefrite devido a icterícia, urina anormal, etc., a chave para o diagnóstico oportuno é:

Penso na doença e reconheço a diversidade das manifestações clínicas da doença;

2 prestar muita atenção para o aparecimento de hemoglobinúria, verificar o sangue oculto na urina todos os dias durante vários dias, às vezes ajudam a encontrar hemoglobinúria que não é facilmente perceptível a olho nu;

3 A exatidão dos resultados do teste para determinar a PNH deve ser julgada corretamente.O teste positivo depende do número de células sanguíneas anormais.Imediatamente após a hemólise, o teste pode ser negativo porque os glóbulos vermelhos anormais foram destruídos, e as células normais após um grande número de transfusões de sangue. Células anormais aumentadas são relativamente reduzidas, também afetará os resultados, por isso não pode ser negativa devido a um resultado negativo, deve ser repetido e múltiplos testes ao mesmo tempo, nos últimos anos usando anticorpos específicos e tecnologia de citometria de fluxo pode encontrar algum Os casos precoces ou avançados de HPN, e podem detectar neutrófilos anormais, etc, reduzindo assim o impacto da transfusão de sangue, mas todos estes testes indicam apenas a presença de células anormais, se o principal sintoma é PNH ainda precisa de análise abrangente e fechar Observação de acompanhamento pode tirar conclusões, porque em algumas outras doenças, como síndrome mielodisplásica, uma pequena quantidade de glóbulos vermelhos anormais semelhante à HPN também pode ocorrer.Um pequeno número de células anormais no processo de anormalidade também pode ser transitório e não necessariamente evoluir para PNH.

Diagnóstico diferencial

1. A anemia aplástica é facilmente confundida com a HPN, 47,3% dos casos também apresentam citopenia completa, sendo a anemia aplásica reduzida pela mieloproliferação, enquanto a HPN está ativa na mieloproliferação (principalmente eritróide). Reduzido e pode detectar glóbulos vermelhos anormais semelhantes a HPN, ou achados clínicos e laboratoriais de HPN, mas baixo mieloproliferativo, devem ser suspeitos de conversão da doença ou de ambas as doenças (síndrome de PNH-anemia aplástica) ).

2. Anemia por deficiência de ferro A HPN perde ferro devido à hemoglobinúria repetida a longo prazo, que pode estar associada à deficiência de ferro, mas, ao contrário da anemia por deficiência de ferro, é impossível corrigir completamente a anemia após a suplementação de ferro.

3. anemia megaloblástica nutricional devido à hemólise promove hiperproliferação compensatória da medula óssea, o ácido fólico pode ser relativamente insuficiente, resultando em anemia megaloblástica, mas após a suplementação com ácido fólico não pode corrigir completamente a anemia causada por esta doença.

4. Síndrome mielodisplásica (SMD) Pacientes com HPN individual podem ver hematopoiese patológica, até mesmo um ligeiro aumento de granulócitos ou uma pequena quantidade de blastos no sangue periférico.Alguns acadêmicos até consideram a HPN como SMD. Um, mas de acordo com a nossa observação, o fenômeno patológico hematopoiético ou patogênico da HPN é transitório e pode desaparecer.Muitos poucos pacientes podem se tornar completamente SMD.Por outro lado, alguns pacientes com SMD também podem ter células sanguíneas anormais semelhantes à HPN. No entanto, suas características básicas e o desenvolvimento da doença ainda são dominados pela SMD, e a hemoglobinúria típica ou o desempenho da HPN raramente ocorrem.

5. Anemia hemolítica auto-imune Os pacientes com HPN individual podem ser positivos para o teste direto de globulina anti-humana.Por outro lado, pacientes com anemia hemolítica hemolítica individual podem ser positivos para sacarificação e teste hemolítico, mas após o rastreamento esses testes podem ser negativos, mais importantes As duas doenças têm características clínicas e experimentais próprias, e a identificação não é difícil, além disso, na maioria dos casos, o efeito dos corticosteróides na anemia hemolítica autoimune é muito melhor do que a PNH.

6. Esferocitose hereditária: Para pontos de identificação, ver anemia hemolítica auto-imune.

7. Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase: Para pontos de identificação, ver anemia hemolítica auto-imune.

8. Hemoglobinúria Paroxística a Frio: Após o frio, a cianose das mãos e dos pés apareceu, e melhorou após o aquecimento, o teste de hemólise quente e fria foi positivo.

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