Leucemia mielóide crônica

Introdução à leucemia mielóide crônica A leucemia mielóide crônica é um distúrbio mieloproliferativo caracterizado pela produção excessiva de granulócitos, incluindo granulócitos em estágios maduros e ingênuos. Nos estágios iniciais da doença, essas células ainda têm a capacidade de se diferenciar e a função da medula óssea é normal. A doença muitas vezes permanece estável por vários anos e, finalmente, torna-se uma doença com maior grau de malignidade, sendo os pacientes em sua maioria entre 30 e 40 anos, e aqueles com menos de 20 anos são raros. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,006% Pessoas suscetíveis: sem pessoas específicas Modo de infecção: não infecciosa Complicações: edema, hemorragia de fundo

Causas da leucemia mielóide crônica

(1) Causas da doença

Radiação ionizante (25%):

A radiação ionizante pode aumentar a incidência de LMC.A incidência de LMC em sobreviventes após Hiroshima e bombardeamento atômico de longo prazo, em pacientes com espondilite anquilosante submetidos a radioterapia espinhal e câncer cervical recebendo radioterapia é significativamente maior do que em outras populações.

Exposição prolongada ao benzeno ou quimioterapia (20%):

A exposição prolongada ao benzeno e vários pacientes com câncer submetidos à quimioterapia podem levar à LMC, sugerindo que certos produtos químicos também estão envolvidos na LMC. O aumento da frequência de antígenos HLA CW3 e CW4 em pacientes com LMC sugere que pode ser um gene de suscetibilidade para a LMC.

Outros (5%):

Apesar dos relatos de LMC familiar, a agregação familiar da LMC é muito rara, e não há aumento na incidência de LMC em outros membros de gêmeos monozigóticos.Os pais e filhos de pacientes com LMC não têm cromossomos Ph caracterizados pela LMC, indicando que a LMC é uma doença adquirida. A leucemia não tem nada a ver com fatores genéticos.

(dois) patogênese

1. Originado de células-tronco hematopoiéticas: a LMC é uma doença clonal adquirida, originária de células-tronco hematopoiéticas. As principais evidências são:

1CML fase crônica pode ter glóbulos vermelhos, neutrófilos, acidophilic / basophils, monócitos e trombocitose.

As células eritróides, neutrófilos, acidofílicos / basófilos, macrófagos e megacariócitos de pacientes com LMC 2 possuem todos os cromossomos Ph.

3 Em pacientes com LMC em mulheres G-6-PD heterozigotas, os eritrócitos, neutrófilos, acidofílicos / basófilos, monócitos e plaquetas expressam a mesma isoenzima G-6-PD, os fibroblastos. Ou duas células somáticas podem detectar duas isoenzimas G-6-PD.

4 Cada uma das células analisadas apresentava anormalidades estruturais idênticas no cromossomo 9 ou 22.

5 Estudos de Biologia Molecular A variação do ponto de quebra do cromossomo 22 existe apenas em diferentes pacientes com LMC, e os pontos de quebra são consistentes em diferentes células do mesmo paciente.

6 O polimorfismo do locus gênico ligado ao X e a análise do padrão de inativação também confirmaram que a LMC é uma hematopoiese monoclonal.

2. Função anormal das células progenitoras: As células progenitoras mieloides relativamente maduras apresentam anormalidades óbvias de dinâmica celular, baixo índice de fissão, poucas células na fase de síntese de DNA, ciclo celular prolongado, desenvolvimento de nucleoplasma desequilibrado e taxa de meia-vida de granulócitos maduros Alongamento normal dos granulócitos. O teste de suicídio 3H confirmou que apenas 20% das colônias de LMC estavam no estágio de síntese de DNA, enquanto humanos normais eram 40%, enquanto o índice de marcação primário e promielocítico da LMC era menor que o de pessoas normais, enquanto o índice de marcadores mielocitários médio e tardio era normal. Não há diferença significativa em relação à foto. A cultura de colónias progenitoras hematopoéticas mostrou que a capacidade de proliferação das células progenitoras mieloides CML e células progenitoras do sangue periférico era diferente.O número de CFU-GM e BFU-E na medula óssea era geralmente superior ao dos controlos normais, mas podia ser normal ou diminuído, enquanto o sangue periférico podia ser elevado. Até 100 vezes o controle normal. A cultura a longo prazo de células da medula óssea em doentes com LMC positivo revelou que as células progenitoras Ph-negativas foram detectadas no meio de cultura após várias semanas de cultura, o que foi confirmado principalmente devido à adesão anormal das células progenitoras hematopoiéticas da LMC.

3. Patologia Molecular: Em 1960, Nowell e Hungerfor descreveram o cromossomo Ph associado à LMC, a primeira anormalidade cromossômica não aleatória associada a um tumor humano específico. Em 1973, Rowley usou técnicas de coloração com quinina e Giemsa para demonstrar pela primeira vez que o cromossomo Ph (22q-anormal) encontrado na CML foi causado pela translocação cromossômica t (9; 22) (q34; q11). O gene ABL foi clonado na região de quebra 9q34 em 1982. Em 1983, foi confirmado que o fragmento do gene localizado em q34 translocado para o cromossoma 22 e um gene chamado BCR na região de fragmentação 22q11 formou um gene de fusão BCR-ABL.

(1) gene ABL: O proto-oncogene c-abl está localizado em q34 e é altamente conservado durante o desenvolvimento das espécies, codificando uma proteína que é ubiquamente expressa em todos os tecidos de mamíferos e vários tipos de células, com cerca de 230 kb de comprimento. Contendo 11 exons, a tendência é da extremidade 5 'até o centrômero. O primeiro exon deste gene tem duas formas, exons 1a e 1b, e assim existem dois mRNAs c-abl diferentes, o primeiro é chamado 1a-11 e tem 6 kb de comprimento, incluindo os exons 1a-11. . O outro, chamado 1b, parte do exon 1b, atravessa o exon 1a e o primeiro intron, e é adjacente ao exon 2-11, e tem um comprimento de 6 kb. Uma variedade de diferentes proteínas ABL com um peso molecular de 145.000. Análise de sequência de DNA encontrada. C-abl é uma família de proteína-tirosina-quinase não-receptora que, além do fragmento de quinase, possui fragmentos SH2 e SH3 importantes na interação e regulação de proteínas de sinalização. Um fragmento não catalítico C-terminal grande contendo uma sequência importante de DNA e ligação do citoesqueleto e uma região envolvida no sinal. O p145ABL normal transporta entre o núcleo e o citosol, principalmente localizado no núcleo, e tem uma baixa atividade de tirosina quinase. A atividade e a localização intracelular da p145ABL são reguladas por integrinas do citoesqueleto e da matriz extracelular, e estudos existentes mostraram que, pelo menos nos fibroblastos, a ativação do ABL requer adesão celular, de modo que o ABL pode transmitir sinalização da integrina ao núcleo. Assim atuando como uma ponte entre os sinais de adesão e ciclo celular, envolvidos no crescimento celular e controle de diferenciação.

(2) gene BCR: O gene BCR está localizado em 22q11, 130 kb de comprimento, com 21 exons, a partir da extremidade 5 'para o grânulo central. Existem dois padrs de transcrio de ARNm de BCR diferentes de 4, 5 kb e 6, 7 kb, codificando uma protea de 160.000 proteas p160 BCR, que possui actividade quinase. O terminal C da p160 BCR está associado à actividade de GTP da proteína p21 de ligação a GTP associada a ras.

(3) gene BCR-ABL: O gene c-abl localizado em 9q34 está localizado no cromossomo 22 e o gene bcr localizado em 22q11 forma um gene de fusão BCR-ABL. Até o momento, foram encontrados três grupos de quebra de ruptura em pacientes com LMC, que são os modos de transcrição de fusão M-bcr, m-bcr, u-bcl e 6 BCR-ABL, e b2a2, b3a2, b2a3 correspondente a M-bcr. A prote�a codificada �p210, correspondendo a m-bcr, existe ela2, a prote�a codificada �p190 e corresponde a u-bcr, existe e19a2 e a prote�a codificada �p230.

Demonstrou-se que o BCR-ABL causa CML em modelos de ratinho.A proteína de fusão BCR-ABL está localizada no citoplasma e tem uma actividade muito elevada de tirosina-quinase, alterando algumas das principais proteínas reguladoras do substrato catalítico BCR-ABL. O estado de activao activa vias vias de sinalizao, por activao da via de sinalizao Ras envolvida na proliferao e diferenciao celular, aumento do nero de culas progenitoras, reduo do nero de culas estaminais e transformao nas culas estaminais do conjunto de proliferao, permitindo assim a expans dos granulitos imaturos. Outro mecanismo de ação do BCR-ABL é alterar a função normal da integrina.Células progenitoras hematopoiéticas normais aderem à matriz extracelular, e a adesão é mediada por receptores de superfície celular progenitores, especialmente integrinas.O BCR-ABL interfere com β1. A função das integrinas leva a defeitos na função de adesão celular das células CML, liberando células imaturas para o sangue periférico e migrando para o espaço extramedular.

Recentemente, pesquisas sobre a patogênese da LMC progrediram: 1 Cultura in vitro descobriu que o BCR-ABL prolonga o tempo de crescimento independente de fator das células progenitoras da LMC pela inibição da apoptose. 2 A regulação negativa da expressão de BCR-ABL pelo oligonucleotídeo antissenso pode inibir o crescimento de células de leucemia em camundongos aumentando a sensibilidade das células à apoptose, especialmente reduzindo a formação de colônias progenitoras precoces em pacientes com LMC e reduzindo linhas celulares semelhantes à LMC. Proliferação celular. 3 Células hematopoiéticas de camundongo tumorigênicas BCR-ABL, transformadas, independentes de fator, aumentam a sensibilidade à apoptose regulando positivamente bcl-2. Quando a expressão de bcl-2 é suprimida, BCR-ABL As células positivas tornam-se dependentes de fatores e não tumorigênicas. Os resultados experimentais acima indicam que o BCR-ABL inibe a apoptose e leva à expansão contínua das células mieloides, que é outra patogênese da LMC.

Mecanismo de alterações catastróficas: estudos citogenéticos descobriram que 80% dos pacientes com LMC AP ou BP têm anormalidades cromossômicas secundárias As anormalidades mais comuns são +8, + Ph, i (17), +19, +21 e -Y Cerca de 80% dos pacientes com leucemia mieloide aguda (granulosis aguda) têm anormalidades cromossômicas sexuais não aleatórias, e seu cariótipo frequentemente aparece como hiperdiplóide, a anormalidade mais comum é +8 e +8 frequentemente com outros cromossomos Anormalidades como i (17), + Ph e +19 ocorrem simultaneamente, seguidas por + Ph, i (17) e -Y. Cerca de 30% dos pacientes com leucemia linfoblástica aguda (linfocitose aguda) apresentam anormalidades cromossômicas clonais secundárias, muitas vezes, perda cromossômica, que é caracterizada por anormalidades estruturais ou subdiplóides.As anormalidades comuns são + Ph e -Y, + 8 raro, i (17) não foi relatado, -7, 14q + e específico linfoblástico agudo. Embora estudos tenham descoberto que a CML possui uma mutação no gene N-Ras e um aumento na expressão do gene c-Myc na crise blástica, sua incidência é extremamente baixa. O gene Rb raramente é alterado em pacientes com crise blástica. Sill e colaboradores descobriram que a deleção homozigótica do gene p161NK4A está associada à lipoenxertia aguda da LMC. O mecanismo molecular mais importante da LMC é o gene p53, sendo que 20% a 30% dos pacientes com granulose aguda apresentam anormalidades na estrutura e expressão do gene p53, cujas características são: 1 As principais alterações são o rearranjo gênico e a mutação. 2 principalmente na granulação aguda, a lixiviação aguda é extremamente rara. Mutações em 3p53 são comuns em pacientes com anormalidades do 17P. Mutações em 4p53 podem causar alterações granulocíticas na LMC. Recentemente, tem havido relatos sobre a relação entre o grau de metilação do gene calmodulina, a alteração do comprimento dos telômeros e a atividade da telomerase e a rápida mudança da LMC, mas sua significância precisa ser mais esclarecida.

Prevenção de leucemia mielóide crônica

Dieta do paciente de grão lento deve seguir 6 deve 7 bogey

[apropriado]

(1) A hepatoesplenomegalia deve comer feijão vermelho, ameixa, jujuba, wakame, tartaruga, tartaruga, alga marinha, algas marinhas.

(2) Sangramento deve comer escarro, uvas, alho-poró, cogumelos, cogumelos, fungo, lírio, carne de gato, lula.

(3) Anemia deve ser comido fígado de porco, corvina amarela, pepino do mar, lula, lula, cidra, gergelim, leite de abelha.

(4) É aconselhável comer mais alimentos com efeitos anti-leucemia: alfafa, alfafa, alho, trigo, cenoura, nozes, dentes-de-leão, ostras.

(5) febre deve comer cardamomo, cebolinha, legumes de inverno, alho-poró, ameixa, ginkgo, feijão mungo, cabaço amargo, Ling, abobrinha, água-viva, lula, medula espinhal de porco.

(6) inchaço dos gânglios linfáticos deve comer glutinoso, castanha, amora, noz, lichia, nêspera, arraia, carne de gato, barriga de ovelha, nêspera, amêijoa, ostra, tartaruga, tartaruga.

[tabu]

(1) Evite bebidas excitatórias, como café e chá forte.

(2) Evite alimentos quentes, como cordeiro, carne de cachorro, alho-poró e pimenta.

(3) Evite galo, macarrão de carne de porco e outros cabelos.

(4) Evitar pés de porco, órgãos internos de galinha e cabeça e pés, caranguejos, lulas, lulas, etc.

(5) Evite o tabaco e o álcool.

(6) Evite alimentos estimulantes, como cebola, alho, gengibre e canela.

(7) Evite alimentos gordurosos, fritos, míldios, em conserva.

Complicações da leucemia mielóide crônica Complicações, edema, hemorragia do fundo

Quando a contagem de leucócitos é> 100 × 10 ⁹ / L, pode haver síndrome de estase de leucócitos, dispneia, púrpura, infarto de órgãos, dilatação da veia capilar, edema da cabeça do nervo óptico, hemorragia de fundo, alterações nervosas e até hemorragia do sistema nervoso central. O baço gigante pode estar associado ao infarto do baço.

Sintomas da leucemia mielóide crônica Sintomas comuns Fadiga edema de febre Dor articular mancha de café maculopapular esplenomegalia hepática Ampliação do fígado Eczema linfadenopatia

A leucemia crônica é menor na infância, sendo responsável por 3% a 5% da leucemia infantil, principalmente a leucemia mielogênica crônica (LMC).

As manifestações clínicas da LMC em crianças são significativamente diferentes das da LMC adulta, pelo que a LMC pediátrica é geralmente dividida em tipos juvenil e adulto, incluindo também lactentes, famílias, crianças e adultos. O tipo é semelhante ao tipo infantil, mas é freqüentemente encontrado em parentes próximos.

Leucemia mielóide crônica juvenil

Este tipo ocorre quase exclusivamente em crianças menores de 5 anos de idade, especialmente em bebês com menos de 2 anos de idade.Os machos têm mais surtos do que as mulheres e podem ocorrer em neurofibromas familiares, malformações geniturinárias ou retardo mental.

O início pode ser urgente ou lento, frequentemente com sintomas respiratórios como queixa principal, erupção cutânea mais comum ou erupção cutânea semelhante a eczema, erupção cutânea mesmo purulenta, manchas visíveis de café na pele, sintomas cutâneos podem aparecer nos meses anteriores à infiltração de células leucémicas, linfadenopatia A hepatoesplenomegalia progressiva é grande, mesmo purulenta, não é incomum o envio de sangue devido a trombocitopenia.

O JCML é originário de células estaminais hematopoiéticas pluripotentes, podendo causar hiperplasia eritroide, contagem e quantidade de plaquetas anormais e função linfocitária anormal.Ao contrário do tipo adulto, a sua proliferação anormal ocorre principalmente no sistema granular único e a cultura de células estaminais in vitro forma principalmente CFU-GM. O exame cromossômico é em sua maioria normal e -7, +8 (8 trissomia) ou +21 (21 trissomia) podem ser vistos individualmente.

Leucócitos do sangue periférico aumentaram, redução de plaquetas e anemia moderada, glóbulos brancos moderadamente aumentados, a maioria abaixo de 100 × 109 / L, granulócitos imaturos e glóbulos vermelhos nucleados podem aparecer no sangue circundante, e existem células mononucleares, leucocitárias A fosfatase sexual diminuiu, mesmo normal, a lisozima sérica e urinária aumentou, a HbF aumentou, a medula óssea: vermelha para 3 ~ 5: 1, granulócitos e hiperplasia mononuclear, anormalidades eritrocitóticas, granulócitos a 20 Abaixo de 9%, os megacariócitos são reduzidos e a cultura de células da medula óssea in vitro é dominada por monócitos.

Como o JCML geralmente tem febre, a hepatoesplenomegalia, a anemia moderada, a leucocitose precisam ser diferenciadas da leucemia induzida por infecção e devem ser diferenciadas da mononucleose infecciosa.

2. Leucemia mieloide crônica em adultos

A idade de início é superior a 5 anos, mais comum em 10 a 14 anos, raramente observada em crianças menores de 3 anos, a diferença entre homens e mulheres não é grande, pois é a proliferação maligna de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes, portanto grânulos, vermelho, gigante etc. Envolvimento do departamento, crise blástica pode ser convertida em leucemia linfocítica, cerca de 85% das crianças com cromossomo Ph1 (ie t (9:22)), para o cromossomo Ph1 negativo, usando técnicas de biologia molecular podem ser divididas em recombinação bcr (phbcr + CML) e bcr-livre (PH-bcr-cml) dois subtipos, os primeiros sintomas clínicos são semelhantes ao cromossomo PH1 positivo, os últimos sintomas clínicos não são típicos.

O início é lento, os sintomas são leves no início, manifestam-se como fadiga, perda de peso, dores nos ossos e articulações, sinais de baço, aumento do fígado, nódulos linfáticos suaves, edema da cabeça do nervo óptico, etc.

O quadro de sangue periférico é principalmente leucocitose, 80% está acima de 100 × 109 / L, a hemoglobina é de cerca de 80g / L e as plaquetas estão aumentadas.A classificação mostra que o aumento dos grânulos, incluindo acidófilos, basófilos e aumento de granulócitos não é óbvio. No meio, granulócitos tardios e maduros, a fosfatase alcalina dos glóbulos brancos diminuiu, a HbF não aumentou, a imunoglobulina sérica não aumentou, a hiperplasia da medula óssea estava ativa, principalmente a proliferação de granulócitos, granulócitos <10%, principalmente Nos mielócitos médios e tardios e células nucleadas em forma de bastonete, o grânulo: vermelho é de 10 a 50: 1. Em alguns pacientes, a fibrose da medula óssea pode ser observada, os megacariócitos da medula óssea aumentam significativamente, os megacariócitos maduros são dominantes, a lisozima sérica e urinária não aumenta. No entanto, as proteínas transportadoras de VitB12 e VitB12 aumentaram, e as colônias e colônias de cultura de medula óssea aumentaram.

Exame de leucemia mielóide crônica

1. Imagem sanguínea: A contagem de glóbulos brancos é superior a 100 × 109 / L. A maioria das amostras de sangue são núcleo neutro em forma de bastonete e mielócitos tardios e o restante são núcleo lobular, grânulos médios e jovens, grânulos precoces e alguns granulócitos primordiais. Os eosinófilos e os basófilos também aumentaram, a hemoglobina e os glóbulos vermelhos precoces foram ligeiramente reduzidos, as plaquetas estavam normais ou aumentadas e os glóbulos vermelhos e trombocitopenia tardios foram identificados na imagem do sangue.

2. Medula óssea: A medula óssea é hiperplasia para hiperatividade.A classificação celular é semelhante à do sangue circundante.Nos cortes de medula óssea, os granulócitos podem ser vistos em vários estágios, entre os quais grânulos médios e tardios são dominantes, e granulócitos e grânulos precoces são mais normais do que o normal. , mas geralmente não mais de 5% a 10%, granulócitos eosinofílicos e / ou basofílicos, linha de glóbulos vermelhos relativamente reduzida, grão: vermelho cerca de 10 a 50: 1, glóbulos vermelhos jovens e megacariócitos aumentam frequentemente a redução tardia 90% dos pacientes com atividade de fosfatase alcalina neutrofílica madura foram significativamente reduzidos.

3. Exame dos cromossomos: O cromossomo Ph 'é encontrado em mais de 90% dos pacientes com grânulos crônicos O cromossomo Ph' é considerado um marcador tumoral de células-tronco pluripotentes lentas e alguns cromossomos Ph 'negativos, de acordo com a presença ou ausência do cromossomo Ph'. Os grânulos lentos são Ph 'positivos e Ph' negativos, e os primeiros têm um prognóstico melhor que o último.

4, bioquímica do sangue: concentração sérica de vitamina B12 e capacidade de ligação da vitamina B12 é significativamente aumentada como uma das características desta doença, o aumento é proporcional ao grau de leucocitose, o aumento é devido a um grande número de granulócitos normal e leucemia produzido transporte excessivo A proteína transcobalto I da vitamina B12, a concentração sérica de ácido úrico pode ser aumentada, especialmente durante a quimioterapia.

Diagnóstico e diagnóstico de leucemia mieloide crônica

Diagnóstico

O diagnóstico pode ser baseado em histórico médico, sintomas clínicos e exames laboratoriais.

Diagnóstico diferencial

1, outras causas de esplenomegalia: esquistossomose, malária crônica, calazar, cirrose, hiperesplenismo, etc. têm esplenomegalia, mas cada doença tem suas próprias características clínicas da doença primária, e sangue e medula óssea sem LMC Mudança, o cromossomo Ph é negativo.

2, reação semelhante à leucemia: muitas vezes secundária a infecções graves, tumores malignos e outras doenças, e as manifestações clínicas correspondentes da doença primária, contagem de glóbulos brancos até 50 × 10 / L, citoplasma granulócitos muitas vezes têm partículas venenosas e vacúolos, Os eosinófilos e os basófilos não aumentaram, a resposta da NAP foi fortemente positiva, o cromossoma Ph negativo, as plaquetas e a hemoglobina foram, na sua maioria, normais e as reacções semelhantes à leucemia desapareceram após o controlo da doença primária.

3, mielofibrose: esplenomegalia de mielofibrose primária, leucocitose no sangue e o surgimento de granulócitos, facilmente confundidos com a LMC, mas o número de leucócitos do sangue periférico na mielofibrose primária é geralmente superior ao da LMC Menos, mais de 30 × l09 / L, e a flutuação não é grande, NAP positivo, além disso, glóbulos vermelhos jovens continuam a aparecer no sangue periférico, glóbulos vermelhos anormais, especialmente glóbulos vermelhos em forma de lágrima são fáceis de ver, vários sítios do cromossoma Ph negativos Bombeamento seco por punção da medula óssea, biópsia da medula óssea, reticulação da fibra positiva.

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