Dziedziczny niedobór fibrynogenu

Wprowadzenie do dziedzicznego niedoboru fibrynogenu Dziedziczny niedobór fibrynogenu obejmuje fibrynogenemię i hipofibrynogenemię. Dziedziczna afibrynogenemia jest bardzo rzadką chorobą, którą stwierdzono w około 150 przypadkach od pierwszego zgłoszenia przypadku w 1920 r. Dziedziczna hipofibrynogenemia została po raz pierwszy opisana w 1935 r. Obecnie w literaturze odnotowano około 40 przypadków. Jednak wiele tak zwanych hipofibrynogenemii jest w rzeczywistości nieprawidłowym fibrynogenemią ze zmniejszonym krążeniem fibrynogenu. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,0003% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: krwotok śródczaszkowy

Przyczyna dziedzicznego niedoboru fibrynogenu

(1) Przyczyny choroby

Przeważnie autosomalny recesywny lub dominujący dziedziczny niedobór fibrynogenu.

(dwa) patogeneza

Fibrynogen jest makrocząsteczkową glikoproteiną zawierającą 2964 aminokwasy o masie cząsteczkowej 340 000. Symetryczny dimer złożony z łańcuchów polipeptydowych Aα, Bβ, γ3 połączonych międzyłańcuchowymi wiązaniami disiarczkowymi, tj. AαCys28, γCys8 i Cys9. (Aa, Bβ, γ) 2, (Aα, Bβ, γ). Ponadto wiązanie disiarczkowe złożone z AαCys36 w monomerze i innym monomerze, CβC65, również odgrywa kluczową rolę w tworzeniu cząsteczki dimeru.

Łańcuchy polipeptydowe Aα, Bβ γ3 syntetyzują swoje białka prekursorowe (w tym 19, 30, 26 peptydów sygnałowych) w wątrobie za pomocą niezależnych polribosomów, wycinanie peptydów sygnałowych w szorstkim retikulum endoplazmatycznym, reakcję hydrofobową i disiarczek Po utworzeniu wiązania i tym podobnych jest on składany, składany w dojrzałą cząsteczkę dimeru, a na koniec glikozylowany, a częściowo fosforylowany i wydzielany pozakomórkowo.

W dojrzałej cząsteczce dimeru fibrynogenu region centralny (region E) składa się z końca aminowego sześciu łańcuchów polipeptydowych, tworząc wiązanie disiarczkowe (DSK); dwa regiony obwodowe (region D) składają się z łańcuchów Bβ i γ Końcówka karboksylowa łańcucha jest złożona, a koniec karboksylowy łańcucha Aα jest zawinięty z powrotem, aby uczestniczyć w strukturze regionu E. Region E i region D są połączone za pomocą pasmowej struktury (region cewki cewki), a region cewki cewki jest utworzony przez łańcuchy Aα, Bβ i γ3. Struktura alfa-helikalna składa się z około 110 reszt aminokwasowych, a wiązanie disiarczkowe na obu końcach regionu cewki zwojowej ma kluczowe znaczenie dla tworzenia dojrzałej dimerycznej struktury cząsteczki fibrynogenu.

We wspólnym szlaku krzepnięcia trombina najpierw rozszczepia fibrynogen, dwa łańcuchy Aα końca aminowego Argl6-Gly17 uwalnia parę peptydu fibryny A (FPA), tworząc monomer fibryny I (FMI); ponowne pękanie fibrynogenu 2 Łańcuch Bβ na końcu aminowym Arg14-Gly15 uwalnia parę peptydu fibryny B (FPB) z wytworzeniem monomeru fibryny II (FM2), w którym to czasie zmienia się strukturę molekularną fibrynogenu z (Aα, Bβ, γ) 2 ( α, β, γ) 2, odsłaniając miejsce polimeryzacji monomeru fibryny, tworząc nietrwały rozpuszczalny monomer fibryny (SFM) poprzez niekowalencyjne wiązanie regionu ED, regionu DD i krawędzi, w aktywacji Pod działaniem czynnika krzepnięcia XIII (FXIIIa) i Ca2 monomery fibryny (SFM) sieciują się wzajemnie, tworząc stabilną rozpuszczalną fibrynę, a otaczanie nią tworzy krew, tworząc mocny zakrzep hemostatyczny.

Fibrynogen ma także miejsce, które wiąże się z glikoproteiną GPIIb-IIIa w błonie płytkowej, tym samym pośrednicząc w agregacji płytek krwi i synergistycznie funkcjonując jako efekt hemostatyczny.

Łańcuchy polipeptydowe fibrynogenu Aα, Bβ, γ3 są kodowane przez trzy niezależne geny, odpowiednio FGA, FGB, FGG, skoncentrowane w regionie 4q28 ~ 4q31 około 50 kb, a kolejność trzech genów od 5 'do 3' wynosi Geny FGG, FGA, FGB i FGA mają długość 5,4 kb. W warunkach fizjologicznych można wygenerować dwa różne transkrypty ze względu na różne składanie na końcu 3 ': od 98% do 99% populacji składa się z 5 eksonów, a 1 % ~ 2% może wytwarzać transkrypty αE z 6 eksonów. Gen FGB ma długość 8,2 kb, z 8 eksonami ułożonymi w odwrotnej kolejności. Gen FGG ma długość 8,4 kb i ma 10 eksonów.

Gdy fibrynogen jest zmniejszony i dysfunkcjonalny, geny fibrynogenu są obecne, ale synteza fibrynogenu, wydzielanie lub wewnątrzkomórkowe leczenie produktu końcowego jest nieprawidłowe, gdy nowo zsyntetyzowany fibrynogen nie jest normalnie wydzielany. Zatrzymanie w szorstkiej siateczce endoplazmatycznej hepatocytów może prowadzić do choroby wątroby.

Wykluczenie mysiego genu łańcucha Aα w doświadczeniach na zwierzętach może spowodować usunięcie wszystkich trzech nici fibrynogenu.Nie ma oczywistej nieprawidłowości w rozwoju embrionalnym myszy z nokautem, ale w chwili narodzin występuje 1/3 myszy. Wystąpiło znaczące krwawienie. Główne miejsce krwawienia obejmowało jamę brzuszną, skórę i jamę stawową. Ponieważ krwawienie pojawiło się w chwili urodzenia, można je kontrolować. Dlatego, pomimo powtarzających się krwawień, większość myszy może żyć do wieku dorosłego, ale samice są małe. Szczur nie był w stanie wykonać normalnej ciąży.

W prawdziwej hipofibrynogenemii dwa allele fibrynogenu u pacjenta są prawidłowe, natomiast dwa geny bez fibrynogenemii są heterozygotyczne, jeden normalny, a drugi Nieprawidłowości, takie jak fibrynogenemia lub hipofibrynogenemia, układ fibrynolizy i inne szlaki krzepnięcia są całkowicie normalne, w organizmie nie powinno być żadnej aktywacji w celu aktywacji mechanizmu krzepnięcia krwi, spożycia lub degradacji fibrynogenu Ponadto trzy niezależne geny α, β i γ zawarte w genie fibrynogenu zlokalizowanym na chromosomie 4 są obecne u pacjentów bez fibrynogenemii, co prowadzi do molekularnego mechanizmu wolnego od fibrynogenu. Nie jest do końca jasne, czy fibrynogenemia jest autosomalną recesywną chorobą dziedziczną, a wiele przypadków jest spowodowanych przez bliskich krewnych.

Najczęstszą mutacją genu prowadzącą do fibrynogenemii jest mutacja splicingowa genu FGA IVS4 + 1G> T, to znaczy pierwsza podstawowa G genu FGA intron 4 jest zastąpiona przez T, zmieniając w ten sposób intron 4 Zachowana sekwencja złącza splicingowego 5 'wpływa na jego wiązanie z U1snRNP, co ostatecznie prowadzi do nieprawidłowego składania genu FGA. Shanghai Institute of Hematology, Shanghai Ruijin Hospital znalazł rodzinę dziedzicznej afibrinemii, gen FgFGA z rodziny ojcowskiej. Na styku sub-intronu 3 AGTA lub GTAA są usuwane, a pozostałych członków rodziny matczynej brakuje. Proband jest złożoną heterozygotą tych dwóch mutacji.

Zależność między genotypem a fenotypem wolnego od fibrynogenu nie jest pewna. Zasadniczo im bardziej gen fibrynogenu jest obcięty, tym niższy poziom fibrynogenu, co skutkuje niskim lub brakiem fibrynogenu, ale tym samym Genotypy mogą również wytwarzać różne fenotypy Ogólnie, u niektórych pacjentów z fibrynogenemią, chociaż niektóre testy przesiewowe, takie jak APTT, mają oczywisty nienormalny czas krwawienia, kliniczne objawy krwawienia nie są poważne. Zjawisko to jest zgodne ze zjawiskiem obserwowanym u myszy z nokautem fibrynogenu, ale nie ma znaczącego wzrostu prawdopodobieństwa poronienia u kobiet w ciąży bez fibrynogenemii w klinice, a nawet u niektórych pacjentów zakrzepica. Mechanizm ten może być związany z nieprawidłową agregacją płytek wewnątrznaczyniowych.

Dziedziczna zapobieganie niedoborowi fibrynogenu

1. U tych kobiet można również zaobserwować pęknięcie łożyska i krwotok poporodowy Jeśli nie zostanie zastosowane alternatywne leczenie, większość kobiet bez fibrynogenemii będzie miała przedwczesny poród, a niektóre mogą być w pierwszym trymestrze ciąży (pierwsze 3). Aborcja występuje w ciągu miesiąca, a suplementacja fibrynogenu może mieć pewien efekt zapobiegawczy.

2. Heparynę można stosować w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi.

Dziedziczne powikłania niedoboru fibrynogenu Powikłania pęknięcie krwotoku śródczaszkowego

Główną przyczyną śmierci jest równoczesny krwotok śródczaszkowy u niemowląt i małych dzieci Krwotok może wystąpić w dowolnej części dziecka, czasami krwawienie jest śmiertelne, a pacjenci z dziedziczną fibrynogenemią mają ryzyko spontanicznego pęknięcia śledziony. .

Dziedziczne objawy niedoboru fibrynogenu Często występujące objawy Zaburzenia funkcji czynnika krzepnięcia Krwawienie wewnętrzne w koagulopatii

Chociaż krew pacjentów bez fibrynogenemii zwykle nie krzepnie, ale krwawienie rzadko występuje, a krwawienie śmiertelne może wystąpić u pacjentów ze zmniejszoną fibrynogenemią, ale w wielu przypadkach Jest znacznie lżejszy niż hemofilia i u dzieci nie zdiagnozowano fibrynogenemii z powodu krwawienia w korzeniu pępowiny. Objawy kliniczne obejmują krwawienie z przewodu pokarmowego i błon śluzowych, takie jak nadmierne krwawienie miesiączkowe.

Chociaż 20% pacjentów z fibrynogenemią miało krwawienie ze stawów, nasilenie i konsekwencje nie są tak dobre jak u pacjentów z hemofilią. Prawdopodobieństwo rozwoju zakrzepowej choroby u pacjentów otrzymujących fibrynogenową terapię zastępczą jest wyższe niż u zdrowych osób. Mechanizm jest wciąż niejasny, chyba że poziom fibrynogenu jest niższy niż 50 mg / dl, u pacjentów z hipofibrynogenemią na ogół nie rozwija się spontaniczna krew, którzy w rzeczywistości mogą być pacjentami z niską nieprawidłową fibrynogenemią. .

Badanie dziedzicznego niedoboru fibrynogenu

1. Czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (APTT) i czas krzepnięcia są wydłużone, a nieprawidłowości w tych testach można skorygować przez dodanie normalnego osocza.

2. Specyficzne wykrycie krążącego antygenu fibrynogenu w osoczu jest specyficznym badaniem na brak fibrynogenu.

3. Brak fibrynogenu w płytkach krwi jest również swoistym testem na brak fibrynogenu.

4. Krew obwodowa W większości przypadków liczba płytek krwi nie będzie mniejsza niż 100 × 109 / L, białych krwinek, czerwonych krwinek, hemoglobiny jest normalna.

5. Słaba agregacja płytek krwi.

6. Czas krwawienia jest przedłużony.

U pacjentów z fibrynogenemią z nadwrażliwością na skórę nie rozwija się stwardnienie, ponieważ ich późniejsze reakcje wymagają kumulacji fibrynogenu podskórnego, dlatego w rzeczywistości wykazują rumień skóry pod działaniem alergenów U pacjentów z niskim fibrynogenem poziomy fibrynogenu w osoczu są około połowy normalne, ale u niektórych pacjentów można zaobserwować niższe poziomy ekspresji.

Diagnoza i identyfikacja dziedzicznego niedoboru fibrynogenu

Diagnoza

Na podstawie pozytywnego wywiadu rodzinnego wyniki kliniczne można diagnozować w połączeniu z testami laboratoryjnymi.

Diagnostyka różnicowa

Dziedziczny niedobór fibrynogenu należy ostrożnie zidentyfikować z nabytym niedoborem fibrynogenu, który występuje częściej w chorobie wątroby lub rozsianym wykrzepianiu wewnątrznaczyniowym (DIC), ponieważ asparaginaza może blokować syntezę fibrynogenu w wątrobie, więc Fibrynogen może być zmniejszony po zastosowaniu asparaginazy, a pacjenci z niedokrwistością aplastyczną są również podatni na hipofibrynogenemię u pacjentów otrzymujących globulinę antymocytów (ATG) i glukokortykoidy.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.