Dziedziczny niedobór czynnika XI

Wprowadzenie do dziedzicznego niedoboru czynnika krzepnięcia XI Dziedziczny niedobór czynnika XI jest autosomalny recesywny, a zmniejszenie FXI może powodować krwawienie, ale nasilenie krwawienia nie jest całkowicie proporcjonalne do poziomów FXI. Dziedziczny niedobór czynnika krzepnięcia XI został po raz pierwszy opisany na początku lat 50. XX wieku przez Rosenthala i wsp. Niedobór przypadków dziedzicznego czynnika krzepnięcia XI (FXI). Ponieważ krótko wymieniono hemofilię A i hemofilię B Rosenthal nazwał przypadek, w którym znalazł hemofilię C. Jednak choroba została oficjalnie nazwana „niedoborem czynnika krzepnięcia XI”. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,0002% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: obrzęk, zanik mięśni

Dziedziczna etiologia niedoboru czynnika XI

(1) Przyczyny choroby

Dziedziczenie autosomalne recesywne, brak czynnika XI.

(dwa) patogeneza

Czynnik krzepnięcia XI (wcześniej znany jako „prekursor tromboplastyny ​​w osoczu”), składający się z homodimerów, ma masę cząsteczkową od 12 500 do 16 000, jest syntetyzowany w wątrobie, ale nie jest zależny od witaminy K, FXI i odmładzania o wysokiej masie cząsteczkowej (HMWK), enzym uwalniający skórę (PK) i FXI razem tworzą tak zwany czynnik kontaktowy.

Gen kodujący FXI znajduje się na długim ramieniu chromosomu 4 (4q35), który ma 23 kb długości i zawiera 15 eksonów i 14 intronów (od A do N). Ekson 1 jest kodowany jako region nie ulegający translacji 5 '. Ekson 2 jest kodowany jako 18-aminokwasowy peptyd sygnałowy, a ekson 3 do eksonu 10 koduje sferyczną domenę utworzoną z czterech 90 lub 91 aminokwasowych powtórzeń tandemowych dojrzałego białka na końcu aminowym ( Domena Apple), w której co 2 egzony kodują sekwencyjne powtórzenie, z których każdy ma zakodowane sześć konserwatywnych sarkozyn (Cys), a introny między nimi są w czterech sekwencyjnych Pozycje w powtórzeniu są w zasadzie takie same.

Dojrzały FXI w cyklu jest homodimerem złożonym z dwóch podjednostek. Dwa monomery są połączone wiązaniami disiarczkowymi. Każdy łańcuch polipeptydowy podjednostki FXI zawiera 607 aminokwasów. Dlatego każdy dimer FXI CCP zawiera 1214 aminokwasów. FXI jest katalitycznie cięty do aktywowanego FXI (FXIa) przy Arg369 do Ile370. FXIa składa się z dwóch łańcuchów lekkich i dwóch łańcuchów ciężkich. Łańcuch ciężki pochodzi częściowo z końca aminowego zymogenu i wiąże się z HMWK. Związana z wapniem zależnym od FXI, część łańcucha lekkiego jest enzymatycznie aktywnym miejscem, homologicznym do rodziny proteazy serynowej (trypsyny) i czterema powtarzalnymi domenami sferycznymi w łańcuchu polipeptydowym FXI, z których pierwszą domeną kulistą jest Pod względem wiązania HMWK druga domena globularna uczestniczy w tworzeniu dimerów FXI, a czwarta domena globularna bierze udział w wiązaniu FXI.

Centrum aktywne enzymu zawiera domenę proteazy serynowej. FXI ma doskonałą homologię strukturalną z innymi proteazami serynowymi, takimi jak fibryna. Sekwencja aminokwasowa FXI jest wysoce homologiczna do zymogenu uwalniającego osocze w osoczu. (58% identyczności), ale dwie funkcje są całkiem różne.

W krążeniu, FXI jest kompleksem, który jest niekowalencyjnie związany z agonistą o wysokiej masie cząsteczkowej, który jest również związany z uwalniającym skórę zymogenem. Po zetknięciu z ujemnie naładowaną powierzchnią, FXIa rozszczepia FXI każdego z nich. Miejsce aktywacji łańcucha aktywuje FXI, a łańcuch lekki FXIa zawiera niezbędne grupy dla grupy katalitycznej, jednak łańcuch ciężki jest niezbędny zarówno dla agonistów o wysokiej masie cząsteczkowej, jak i jego substratu FIX, a FXIa jest obecny w jonach wapnia. W przypadku aktywowanego FIX, modelu myszy z nokautem FXI, myszy mogą rozwijać się normalnie bez tendencji do spontanicznego wytrysku krwi.

Ponieważ Asakai R i wsp. Po raz pierwszy zgłosili trzy mutacje genetyczne (typ I, typ II, typ III) pozbawione dziedzicznego czynnika XI u Żydów aszkenazyjskich w 1989 r., Stwierdzono, że co najmniej 35 gatunków jest powiązanych z dziedzicznym niedoborem czynnika krzepnięcia XI. Mutacje genowe, z których 19 to mutacje typu missense spowodowane mutacjami punktowymi, inne to mutacje nonsensowne (5 gatunków), insercje lub delecje zasad lub fragmentów kwasów nukleinowych (5 gatunków), a nieprawidłowe miejsca cięcia prowadzą do nieprawidłowego cięcia mRNA ( 6 rodzajów).

U niektórych ras niektóre mutacje genów występują częściej. Mutacje typu I, typu II, typu III i typu IV są głównymi mechanizmami molekularnymi dziedzicznego niedoboru czynnika XI u Żydów aszkenazyjskich, a mutacje typu II i typu III są przyczyną 49% do 52% i 36% do 47% wszystkich mutacji, częstość alleli mutacji typu II u 531 Żydów aszkenazyjskich wynosiła 0,0217, a częstość alleli mutacji typu III wynosiła 0,0254, co wystąpiło poważnie u Żydów aszkenazyjskich. Prawdopodobieństwo niedoboru czynnika XI wyniosło 0,22%, a Cys38Arg stanowiło dużą część (8/12) u pacjentów z dziedzicznym niedoborem czynnika XI w Basques we Francji. Częstość występowania tego allelu w populacji Basków wynosiła 0,005, ale Nie zaobserwowano podobnych zjawisk u innych ras.

Zwykle niedobór czynnika XI jest spowodowany spadkiem syntezy FXI, tylko kilka przypadków jest spowodowanych nieprawidłową funkcją FXI W czynniku kontaktowym tylko czynnik XI jest niedobór, występuje tendencja do krwawień i może istnieć inna regulacja hemostazy. Czynniki dlatego poziomy FXI nie są całkowicie zgodne z kliniczną wydajnością krwawienia, ale pacjenci z niższymi poziomami FXI mogą być bardziej podatni na krwawienie, szczególnie w obszarach o wysokiej aktywności fibrynolitycznej, takich jak jama ustna, układ moczowy itp. Później bardziej prawdopodobne jest krwawienie. U niektórych pacjentów przyczyną krwawienia jest również stosowanie aspiryny. Inne mechanizmy aktywujące FXI, takie jak kompleksy FVIIa / TF, mogą kompensować wpływ niedoboru czynnika XI na mechanizm krzepnięcia i obecność FXI w płytkach krwi. Innym możliwym mechanizmem kompensacji mogą być cząsteczki, takie analogi FXI mogą istnieć nawet u pacjentów z całkowitym niedoborem FXI w niektórych plazmatach. Obecnie nie można spekulować, u których pacjentów z niedoborem czynnika XI istnieje większe prawdopodobieństwo krwawienia. Shanghai Ruijin Hospital Shanghai Institute of Hematology zastosował APTT, FXI: C i FXI: Ag Aby zdiagnozować rodzinę dziedzicznego niedoboru czynnika XI, amplifikację PCR wszystkich eksonów i flankujących sekwencji intronowych genu FXI oraz sekwencjonowanie DNA, wynikiem jest hybrydowy typ heterozygotyczny i druga generacja jego rodziny Typ heterozygotyczny z pojedynczą mutacją, ale bez objawów klinicznych: ekson genu FXI ekson 7 i ekson 11 kodują 228 i 383 zasady aminokwasowe. Mutacja TGG → TGA (Trp228stop) i TGG → TAG (Trp383stop).

Dziedziczna zapobieganie niedoborowi czynnika krzepnięcia XI

Ustanowienie poradnictwa genetycznego, ścisłe badanie przedmałżeńskie, wzmocnienie diagnozy prenatalnej i ograniczenie liczby urodzeń dzieci.

Dziedziczne powikłania niedoboru czynnika XI Powikłania, obrzęk, zanik mięśni

Chorobą jest głównie krwotok. W przypadku krwiaka głębokiego tkanka może ściskać pobliskie naczynia krwionośne, powodując martwicę tkanek. Nerw kompresyjny może powodować ból kończyny lub miejscowy, drętwienie i atrofię mięśni. Ucisk naczyń krwionośnych może powodować martwicę niedokrwienną lub przekrwienie i obrzęk odpowiedniego miejsca ukrwienia. Krwawienie z dolnej części jamy ustnej, tylnej ściany gardła, gardła i szyi może powodować trudności w oddychaniu, a nawet uduszenie. Pacjenci mogą nie być w stanie całkowicie wchłonąć krwi z powodu powtarzającego się krwotoku w jamie stawowej, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego, zgrubienia błony maziowej, zwłóknienia, zwyrodnienia i martwicy chrząstki, ostatecznie sztywności, deformacji stawu, zaniku mięśni obwodowych, co powoduje ograniczone normalne czynności.

Objawy dziedzicznego niedoboru czynnika krzepnięcia XI Częste objawy Koagulopatia wybroczyna skóry po ekstrakcji zęba krwawienie bardziej niż krwawienie z nosa krwotok poporodowy krwiomocz wrodzony niedobór czynnika X

Krwawienie spowodowane niedoborem czynnika XI jest bardzo łagodne, wybroczyny podskórne, krwawienia z nosa, nadmierne krwawienie miesiączkowe, krwiomocz, krwotok poporodowy i krwotok poporodowy są bardzo rzadkie. Nie w pełni istotne, niektórzy pacjenci ze zmniejszonym FXI nie poddają się koagulopatii podczas operacji, ale niektórzy pacjenci mogą mieć ciężkie krwawienie pooperacyjne, wymagające dużej liczby alternatywnych metod leczenia, jeśli jeden pacjent nie ma nadmiernego krwawienia podczas kolejnej operacji Zjawisko, a następnie koagulopatia może nie wystąpić przy ponownym zabiegu chirurgicznym. Badanie klinicznego krwawienia u pacjentów z niedoborem czynnika XI w populacji irańskiej wykazało, że FXI był mniejszy niż 1% do 5%, a FXI mniejszy niż 6% do 30%. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości ciężkich krwawień, takich jak krwawienie mięśni lub stawów (około 25%) Najczęstszym krwawieniem z niedoboru czynnika XI było krwawienie doustne i pooperacyjne, a około 50% pacjentów miało krwawienie. Mechanizm niedoboru czynnika XI u pacjentów z aktywnością FXI i objawami klinicznymi nie jest jeszcze jasny, a możliwe są rozwiązania Metoda wykrywania aktywności FXI oparta na teście APTT in vitro nie odzwierciedla prawdziwej funkcji hemostazy FXI in vivo Podejrzewa się, że wpływ na FXI i interklopowanie płytek (eksperymenty APTT nie ujawniają tego procesu fizjologicznego) jest determinujący niedobór czynnika XI. Ważny czynnik w nasileniu klinicznego krwawienia u pacjentów.

Badanie dziedzicznego niedoboru czynnika krzepnięcia XI

1. Aktywowany częściowy czas tromboplastyny ​​(APTT) jest wydłużony, podczas gdy czas protrombiny (PT) jest normalny, a wydłużony APTT można skorygować o frakcję osocza z strontu lub soli glinu.

2. Rozpoznanie niedoboru czynnika XI wymaga wykrycia aktywności FXI (FXI: C) i poziomu antygenu (FXI: Ag). Zamrożenie i rozmrożenie może aktywować czynniki kontaktowe i znacznie skrócić niedobór czynnika XI APTT, dlatego podczas wykonywania powiązanych testów należy go podjąć. Jako próbkę zastosowano świeże osocze zebrane w plastikowych probówkach. Zakres referencyjny FXI wynosi od 72% do 130%, poziom homozygot FXI jest mniejszy niż 1% do 15%, a poziom heterozygotycznego FXI wynosi od 20% do 70%. Zgodnie z poziomem FXI: C w osoczu, dzieli się on na ciężki niedobór (od 0% do 20% normalnego poziomu) i niedobór częściowy (od 30% do 70% normalnego poziomu) Wykrywanie FXI różni się znacznie między laboratoriami, dlatego istnieją wątpliwości. Przypadki należy wielokrotnie testować.

Diagnoza i identyfikacja dziedzicznego czynnika krzepnięcia XI

Rozpoznanie opiera się na klinicznych objawach krwawienia, typie genetycznym i badaniach laboratoryjnych, a test FXI: C lub test tromboplastyny ​​Biggsa mogą ustalić diagnozę.

Niedobór czynnika XI należy odróżnić od innej normalnej PT, APTT przedłużonej łagodnej choroby krwotocznej. Specyficzne wykrycie FXI można wyraźnie zdiagnozować. Antykoagulant toczniowy może również mieć normalne PT, wydłużenie ATTT i niedobór czynnika XI. Po zmieszaniu normalnego osocza i osocza, które ma być testowane, nie można skorygować poprzedniego wydłużenia APTT, drugiego można przywrócić do normy, a także zgłaszano przypadki niedoboru czynnika XI wywołanego przez autoprzeciwciała. .

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.