Dziedziczny niedobór czynnika VII

Wprowadzenie do dziedzicznego niedoboru czynnika VII Dziedziczny niedobór czynnika VII (FVII) to autosomalne zaburzenie recesywne spowodowane mutacją genu FVII Większość pacjentów ma niedobór typu I, to znaczy aktywność FVII i poziom antygenu są zmniejszone, ale jest też niewielka liczba pacjentów. Jest to niedobór typu II z normalnym lub normalnym niskim poziomem antygenu i wyraźnie zmniejszoną aktywnością. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,002% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: krwotok śródczaszkowy, krwiomocz, krwawienie z nosa

Dziedziczna etiologia niedoboru czynnika VII

(1) Przyczyny choroby

Dziedziczny niedobór czynnika VII jest głównie redukowany przez organizmy czynnika krzepnięcia, a przyczyną wad krzepnięcia jest nieprawidłowa struktura molekularna i mutacja genów.

(dwa) patogeneza

FVII jest zależnym od witaminy K czynnikiem krzepnięcia i jest ważnym składnikiem egzogennego szlaku krzepnięcia. Gen kodujący białko FVII znajduje się na długim ramieniu chromosomu 13 (13q34) i ma długość 12,8 kb, blisko 2,8 kb powyżej genu czynnika krzepnięcia X. , składający się z 9 eksonów (1a, 1b, 2-8) i 8. Intronów. Sekwencja prepro-lidera jest kodowana przez ekson 1 i zawiera 38 lub 60 aminokwasów. Ponieważ ekson 1b jest alternatywnym eksonem splicingowym, około 90% mRNA FVII nie transkrybuje eksonu 1b, transkrybowany jest tylko ekson 1a, ekson 2 koduje region Gla; ekson 3 koduje mały Region hydrofobowy; ekson 4, 5 koduje region EGF; eksony 6 do 8 kodują region katalityczny.

Normalna struktura molekularna

Dojrzały FVII jest jednołańcuchową glikoproteinazą składającą się z 406 aminokwasów, a jego peptyd sygnałowy i peptyd prekursorowy składa się z 38 reszt aminokwasowych metioniny (metioniny) -38 argininy-1, które są zaangażowane w naczynia krwionośne. Po uszkodzeniu ekspozycja na czynnik tkankowy (TF), FVII lub aktywowany FVII (FVIIa) i TF tworzą kompleks pod działaniem FXa, trombiny itp., Rozszczepienie FVII na argininę w pozycji 153 argininy 152-izoleucyny Łańcuch lekki kwasu 1-argininy 152 i łańcuch ciężki izoleucyny 153-waliny 406 są aktywowane, a łańcuchy lekkie i ciężkie są połączone wiązaniem dwusiarczkowym (od 135 do 262 cysteiny) Wiązanie dwusiarczkowe), FVII jest podzielony na cztery regiony strukturalne: region kwasu γ-karboksyglutaminowego (Gla), dwa regiony podobne do naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) i region katalityczny, a region Gla składa się z około 40 aminokwasów na końcu aminowym, 10 Gla jest wymagane do wiązania i funkcji F VII i Ca 2. Każdy z dwóch regionów EGF składa się z 45 reszt aminokwasowych, z których każdy zawiera trzy wiązania disiarczkowe. Asparaginaza w pozycji 63 jest poddana grupie β karboksylowej. Konwersja do β-karboksyasparaginazy, proces ten jest przeprowadzany po zakończeniu translacji białka, jego funkcja jest nadal niejasna, EGF1 jest niezbędny do wiązania FVII i TF, w EG Region F1 zawiera również miejsce wiązania o wysokim powinowactwie do Ca2 niezależne od Gla, region katalityczny obejmujący region aktywacyjny i region proteazy, region aktywacyjny to miejsce, w którym FVII jest aktywowany do FVIIa, a region proteazy rozpoznaje i rozszczepia substrat (FIX, FX, Miejsce FVII), katalityczny region histydyny-193, kwasu asparaginowego-242 i seryny-344 stanowią unikalne aktywne enzymatycznie centrum proteazy serynowej, która jest ważną częścią utrzymania funkcji i struktury FVII.

Zymogen FVII został poddany ograniczonej proteolizie, aby stać się aktywną proteazą FVIIa. Specyficzny mechanizm aktywacji FVII in vivo jest nadal niejasny, ale jasne jest, że FVII aktywuje się wkrótce po związaniu z kofaktorem TF, a TF jest błoną. Endoproteina nie ulega ekspresji w komórkach mających kontakt z krwią, ale ulega ekspresji w komórkach pozakomórkowych i macierzy pozakomórkowej Pod wpływem cytokin zapalnych można indukować monocyty i komórki śródbłonka w celu ekspresji TF. Kiedy krew wchodzi w kontakt z TF, takim jak zmiany lub miejsca zapalenia, FVII jest szybko aktywowany, aby przekształcić się w FVIIa, kompleksy FVIIa i TF następnie rozszczepiają się i aktywują FX i FIX w celu zainicjowania procesu krzepnięcia, a niedobór czynnika VII prowadzi do barier w inicjacji egzogennych mechanizmów krzepnięcia. .

Mutacja genowa

Dziedziczny niedobór czynnika VII może być spowodowany zmniejszoną syntezą FVII lub jej brakiem. Porównując wykrywanie antygenu i testy funkcjonalne FVII, stwierdzono, że około 20% pacjentów ma dysfunkcję FVII. Według najnowszej bazy danych FVII istnieje 124 mutacji FVII. , w tym missense, nonsens, miejsce rozszczepienia, promotor, małe wstawienie i usunięcie 6 mutacji, z czego mutacje missense stanowiły 70%, mutacje delecyjne stanowiły 10%, mutacje miejsca splicingowego stanowiły 9%, mutacje promotorowe 6%, inne to mutacje insercyjne i mutacje nonsensowne, mutacje o wyższej częstotliwości u pacjentów niepowiązanych wynoszą R79Q / w, 6071G jest większy niż A, Q100R, 10553 ～ 10554insCTCAGCGCACGAC, 10553 ～ 10568del, A244C, A294V, M98I, R304Q , C310F, G342E, T359M i 11125del9, w których R79Q / W, 6071G jest większa niż mutacje A, A244C, R304Q, T359M 5 występują w hotspocie mutacji CpG, miejsce mutacji znajduje się głównie w eksonie, a następnie miejsce splicingu, na początku inicjacji Mutacje w podregionie (np. -61T są większe niż G) mogą również powodować poważny niedobór czynnika VII, mniej mutacji w regionie intronowym i niedobór czynnika VII z powodu połączenia dwóch różnych mutacji.

Polimorfizm

Należy zauważyć, że polimorfizm genu FVII może również wpływać na poziomy FVII: C i FVII: Ag, a polimorfizm FVII353 (M2) może zmniejszać wydajność wydzielania FVII i zmniejszać poziom VII o 48%, podczas gdy -323P0 / Polimorfizm P10 może obniżyć poziomy FVII poprzez wpływ na szybkość transkrypcji FVII Ponieważ obecność tych polimorfizmów może sprawić, że kliniczny fenotyp niedoboru czynnika VII będzie poważniejszy, większość myszy z nokautem FVII może normalnie przetrwać i Rozwój, tylko bardzo niewielka część zmarła przed i po urodzeniu.

Dziedziczne zapobieganie niedoborowi czynnika VII

Ustanowienie poradnictwa genetycznego, ścisłe badanie przedmałżeńskie, wzmocnienie diagnozy prenatalnej i ograniczenie liczby urodzeń dzieci. Brak wrodzonego dziedzicznego czynnika VII jest rzadki, a nabyta nabyć jest najczęściej związana z niedoborem witaminy K, noworodkowym zapaleniem wątroby lub niedotlenieniem. Regularna kontrola, jeśli zostanie nabyta, po pewnym czasie powróci do normy. Jeśli tak naprawdę jest to brak dziedzicznego czynnika VII, zwykle leczy się go świeżo mrożonym osoczem lub kompleksem protrombiny. Leczenie profilaktyczne zależy od sytuacji krwawienia. W przypadku powtarzającego się krwawienia, świeżo mrożone osocze lub kompleks protrombiny można podawać regularnie w małych dawkach. Czasami krwawienie nie leczy krwawienia. Lekarze medycyny chińskiej mogą konsultować się z odpowiednimi lekarzami medycyny chińskiej.

Dziedziczne powikłania niedoboru czynnika VII Powikłania krwotok śródczaszkowy

Najczęstszymi objawami krwawienia są krwawienia z nosa, wybroczyny skórne, krwawienia pourazowe, krwawienia stawów, krwotok miesiączkowy, krwiomocz, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł i krwiak pozaotrzewnowy oraz niekontrolowana krew menstruacyjna i śmiertelna czaszka Krwawienie wewnętrzne i tak dalej.

Dziedziczne objawy niedoboru czynnika krzepnięcia VII Objawy Często Krwawienie z dziąseł Krwawienie po usunięciu zęba Więcej niż wybroczyny skórne Krwiomocz Zatorowość płucna Krwawienie wewnątrzmięśniowe Krwotok wewnątrzczaszkowy Niedobór czynnika X

Niedobór czynnika krzepnięcia VII jest autosomalnym zaburzeniem recesyjnym. Heterozygote na ogół nie mają objawów krwotocznych. Homozygotyczne lub podwójne heterozygoty mogą powodować zagrażające życiu poważne krwawienie. Najczęstszymi objawami krwotocznymi są krwawienie z nosa, wybroczyny skórne i krwawienia pourazowe. , krwawienie stawów, krwotok miesiączkowy, krwiomocz, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł i krwiak pozaotrzewnowy, trudne do kontrolowania nadmierne krwawienie miesiączkowe i śmiertelny krwotok śródczaszkowy, chociaż nie tak wysokie jak hemofilia A i hemofilia B, Ale czasami może się to zdarzyć.

Nasilenie objawów klinicznych u pacjentów z niedoborem czynnika VII jest bardzo zmienne, a nasilenie krwawienia nie zawsze odpowiada poziomowi FVII Ogólnie uważa się, że nie ma dobrej korelacji z poziomami FVII w osoczu, a niektórzy nawet go potrzebują. Silna hemostaza, aby zatrzymać krwawienie, takie jak uraz, operacja itp., Nadal nie ma krwawienia, niektórzy pacjenci z homozygotycznymi mutacjami mogą mieć tylko niewielką manifestację kliniczną, nawet jeśli poziom FVII jest poniżej normalnego 10%, ale gdy Gdy poziom FVII jest mniejszy niż 1%, objawy krwawienia mogą być podobne do objawów hemofilii A lub hemofilii B. Powtarzające się krwawienia stawów mogą wystąpić u bardzo ciężkich pacjentów, co prowadzi do przewlekłego unieruchomienia stawów hemofilnych. Chory i niebezpieczny krwiak, czasami zgłaszany u pacjentów z niedoborem czynnika VII, a przyczyna śmierci u niektórych pacjentów z dziedzicznym niedoborem czynnika VII jest również związana z zatorowością płucną i zakrzepicą żyły głównej dolnej. Nie ma wielu pacjentów z krwawieniem prowadzącym do zgonu lub powodującym inwalidztwo. Najczęstszymi objawami krwawienia są krwawienia z nosa i krwotok miesiączkowy u pacjentów z niedoborem czynnika VII. Ragni i wsp. Stwierdzili, że wśród 75 niemowląt z niedoborem czynnika VII nie dochodzi do śmiertelnego krwotoku z centralnego układu nerwowego ani krwotoku z mięśni stawów. Odnotowano 12 przypadków krwotoku śródczaszkowego, a badanie niedoboru czynnika VII u Irańczyków nie wykazało tak wysokiego wskaźnika krwotoku śródczaszkowego.

Badanie dziedzicznego niedoboru czynnika VII

Charakterystycznym objawem dziedzicznego niedoboru czynnika VII jest wydłużony czas protrombiny (PT) i znormalizowany czas częściowej tromboplastyny ​​(APTT). W teście przesiewowym na czynnik krzepnięcia niedobór czynnika VII jest jedyną krzepnięciem z tą manifestacją. Czynnik, rzadcy pacjenci z przedłużonym APTT, mogą być związane z mutacjami krzepnięcia FVII, diagnoza dziedzicznego niedoboru czynnika VII wymaga specjalnego badania FVII, a pacjenci z łagodnym (średnim) niedoborem czynnika VII mają poziomy FVII: C wynoszące 1% in vitro. ~ 52% jednak stosowanie poziomów FVII: C lub FVII: Ag w samym osoczu w celu odróżnienia ciężkiego i łagodnego (średniego) niedoboru czynnika VII nie jest wiarygodne, dlatego należy przetestować jego genotyp, u pacjentów z bezobjawowym niedoborem czynnika VII Poziom FVII: C jest prawidłowy 4% ~ 61%, FVII: Zawartość Ag wynosi 5% ~ 113% poziomu normalnego, lekki (umiarkowany) i bezobjawowy dziedziczny niedobór czynnika VII jest prawie spowodowany mutacjami typu missense.

W zależności od stanu, objawy kliniczne, objawy, objawy, wybór elektrokardiogramu, USG B, czynności wątroby i nerek oraz biochemia, krwiomocz i inne testy.

Diagnoza i identyfikacja dziedzicznego niedoboru czynnika VII

Zgodnie z historią krwawień, objawów klinicznych i testów laboratoryjnych diagnoza nie jest trudna, a pomiar FVII jest diagnostyczny.

Niedobór witaminy K spowodowany chorobami wątroby, zatruciem warfaryną lub niedożywieniem jest najczęstszą przyczyną nabytego niedoboru czynnika VII. W takich przypadkach mogą występować jednocześnie inne czynniki z niedoborem witaminy K i brak dziedzicznego czynnika VII Diagnoza musi wykluczać powyższe, homocysteineemia, zespół Gilberta, zespół Dubina-Johnsona może również wystąpić wtórny niedobór czynnika krzepnięcia VII.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.