Dziedziczna methemoglobinemia

Wprowadzenie do dziedzicznej methemoglobinemii Metoglobina (MetHb) jest czynnikiem genetycznym lub toksycznym związkiem wytwarzanym przez czerwone krwinki, a jeśli przekroczy określony poziom, może powodować methemoglobinemię, która dzieli się na nabytą i dziedziczną. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 60% (rodzinna choroba genetyczna, zapadalność na wywiad rodzinny wynosi aż 60%) Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania:

Przyczyny dziedzicznej methemoglobinemii

(1) Przyczyny choroby

Dziedziczna methemoglobinemia jest spowodowana brakiem reduktazy cytochromu b5 (b5R), b5R jest flawoproteiną związaną z błoną i rozpuszczalną, a dwa b5R są produktami ekspresji tego samego genu. Stwierdzono, że chromosom o długości 31 kb ma co najmniej 11 wariantów b5R. Ponadto znaleziono pięć wariantów b5R, a ich zachowanie elektroforetyczne jest nieprawidłowe, ale aktywność enzymu jest normalna i należy do polimorfizmu enzymu.

Choroba jest autosomalna recesywna, podzielona na 2 typy:

Typ I: Znany również jako zwykła grupa czerwonych krwinek, pacjent ma utratę włosów od urodzenia, a zawartość MetHb we krwi stanowi od 8% do 50% całkowitej ilości Hb.

Typ II: Znany również jako typ ogólnoustrojowy, wszystkie rodzaje komórek w ciele nie mają aktywności b5R, w tym związane z błoną i rozpuszczalne, co stanowi około 10%. Ten typ nieprawidłowości b5R i niszczenia i rozszerzenia kwasów tłuszczowych, syntezy cholesterolu i niektórych leków Związany z metabolizmem.

W innych przypadkach heterozygoty z niedoborem b5R nie mają wzrostu MetHb we krwi, ale po ekspozycji na leki wytwarzające MetHb, MetHb jest wytwarzany znacznie wyżej niż normalnie.

(dwa) patogeneza

Patogeneza dziedzicznych wad metabolicznych jest taka sama jak innych chorób molekularnych (takich jak hemoglobinopatia), głównie z powodu:

Mutacja 1-punktowa powoduje zmianę strukturalną pierwszego rzędu białka (enzymu) kodowanego przez syntezę, struktura przestrzenna jest niestabilna, a zawartość spowodowana degradacją jest zmniejszona;

2 Zmiana struktury przestrzennej enzymu nie tylko wpływa na stabilność enzymu, ale także zmienia lub traci aktywność enzymu;

3 Ze względu na mutacje punktowe prowadzące do błędów w transkrypcji, składaniu itp., Synteza lub synteza białka enzymatycznego z usunięciem dużego fragmentu jest niemożliwa.

Zastąpienie aminokwasu w podstawowej strukturze białka (enzymu) wpłynie na stabilność jego struktur drugorzędowych i trzeciorzędowych Eksperymenty wykazały, że kilka rodzajów wariantów b5R wymienionych powyżej wykazuje zmniejszoną stabilność termiczną. W dojrzałych czerwonych krwinkach jądro i organelle zostały utracone, w przeciwieństwie do innych komórek tkankowych, wymaganych enzymów nie można już ponownie zsyntetyzować, dlatego jeśli główną wadą jest jedynie spadek stabilności, jedynie spadek b5R i spadek aktywności czerwonych krwinek są wyraźnie widoczne. Charakteryzuje się methememią typu I. Jeśli krew zostanie odwirowana, okaże się, że leżące u jej podstaw czerwone krwinki (stare czerwone krwinki) mają niższą aktywność b5R i wyższą zawartość MetHb niż górna warstwa młodych czerwonych krwinek.

Jeśli aminokwas niektórych kluczowych części cząsteczki b5R zostanie zastąpiony, wpływa to nie tylko na stabilność enzymu, ale także wpływa na jego aktywność biologiczną, na przykład znacznie zmniejsza się powinowactwo do substratu NADH (wartość Km wzrasta), wynik poważnie wpłynie na jego enzym Wydajność katalityczna, synteza enzymów, które utraciły aktywność, wpływając nie tylko na czerwone krwinki, ale także na utratę aktywności b5R w różnych komórkach tkankowych, wpływając na metabolizm ważnych substancji, takich jak cerebrozyd i gangliozyd w neuromyelinie Zaburzenia biosyntezy lipidów mogą powodować dysplazję układu nerwowego. Takie mutacje są klinicznie charakteryzowane przez MetHb typu II. Za pomocą inżynierii genetycznej i technik mutagenezy ukierunkowanej można sztucznie syntetyzować różne zmutowane enzymy w laboratorium biochemicznym. Badania charakteryzujące potwierdziły również, że wszystkie zmutowane enzymy, które powodują methemię typu II, mają poważną utratę wydajności katalitycznej.

Ponadto, jak wymieniono w tabeli, jeśli mutacja genu wpływa na prawidłową ekspresję, taką jak błędy splicingu mRNA, wczesne zakończenie, pominięcie dużego fragmentu itp., Przejawi się również jako MHb typu II.

Dziedziczna zapobieganie methemoglobinemii

Nie ma skutecznego środka zapobiegającego tej chorobie, a wczesne wykrycie i wczesna diagnoza są kluczem do zapobiegania i leczenia tej choroby.

Dziedziczne powikłania methemoglobinemii Komplikacja

Zasadniczo bez komplikacji.

Dziedziczne objawy methemoglobinemii Częste objawy Oddychanie zadyszka Duszność kołatania serca Upośledzenie umysłowe

Pacjenci typu I mają sinicę od urodzenia. Ponieważ MetHb jest brązowy, jego utrata włosów jest bardziej oczywista niż w przypadku ogólnego niedotlenienia Hb. MetHb stanowi od 5% do 50% całkowitej Hb. Ogólny przypadek jest bezobjawowy, podczas gdy kilka przypadków to MetHb. Kiedy całkowita ilość Hb wynosi 40% lub więcej, pacjent czuje się winny, ma duszność, a nawet bardziej oczywistą duszność. Jest zakwalifikowany do ogólnej pracy fizycznej. Niektórzy pacjenci mają białe krwinki oprócz czerwonych krwinek, aktywność enzymu b5R w płytkach krwi i fibroblastach. Niższe.

Objawami klinicznymi pacjentów typu II są poważne zaburzenia psychiczne i rozwojowe, zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak mała głowa, odwrócenie łuku kątowego, drżenie dłoni i stóp oraz uogólniona utrata napięcia mięśniowego.

Badanie dziedzicznej methemoglobinemii

U większości pacjentów liczba czerwonych krwinek nie wzrasta. Niektórzy pacjenci mają przerost czerwonych krwinek, czerwone krwinki we krwi, zwiększoną liczbę retikulocytów, ale prawidłową kruchość MCV, MCH, MCHC i prawidłową kruchość czerwonych krwinek, co wskazuje, że grubość czerwonych krwinek jest normalna, życie czerwonych krwinek jest normalne, a kilka przypadków ma Ci, którzy połączyli żółtaczkę (hemolityczną).

1. Wzrokowa obserwacja antykoagulacji heparyną w średniej probówce, krew jest brązowawo-brązowa, kolor nie zmienia się po wytrząsaniu przez 1 minutę w powietrzu lub weź 1 kroplę krwi obwodowej na bibule filtracyjnej, kolor jest nadal widoczny po wytrząsaniu przez 30 sekund w powietrzu. Brązowy, jeśli to konieczne, przy normalnej kontroli krwi, powyższy test może wykluczyć niedotlenienie utraty włosów spowodowane niewydolnością oddechową lub krążenia.

2. Widmo absorpcji krwi MHb rozcieńcza się 5–20 razy wodą destylowaną i obserwuje bezpośrednio za pomocą spektroskopu W jednej czerwonej strefie jest jedno ciemne pasmo i dodaje się 10 kropli cyjanku potasu (sodu) lub ditionki. Pasmo zniknęło lub do skanowania wykorzystano długość fali spektrofotometru rejestrującego i zaobserwowano zmianę widma absorpcji około 630 nm przed i po dodaniu cyjanku potasu. Test powinien mieć normalną kontrolę krwi.

3. Ilościowe oznaczenie MHb Zawartość MetHb określono za pomocą spektrofotometrii Evelyn i Malloy.

4. Test redukcji MHb Pacjenta lub normalne ludzkie erytrocyty traktuje się azotynem i inkubuje w buforze monofosforanu kwasu mlekowego przez kilka godzin (lub przez noc) Kolor czerwonych krwinek normalnego i toksycznego MetHb zmienia się z czekoladowego na jasnoczerwony. Kolor czerwonych krwinek wrodzonego MetHb jest nadal czekoladowy, a heterozygotyczne czerwone krwinki są brązowoczerwone.

5. Oznaczanie aktywności enzymu Aktywność reduktazy NADH-MetHb określono za pomocą cyjanomethemoglobiny jako substratu lub aktywność diaforazy określono za pomocą fenolu dichlorofenolu jako substratu, lub aktywność b5R określono za pomocą cytochromu b5 jako substratu. Wyniki zmierzone tą metodą, choć nie do końca równoległe, zostały znacznie zmniejszone w porównaniu z normalnymi ludźmi, a heterozygoty zostały wyśrodkowane. Należy podkreślić, że ze względu na różne mechanizmy działania różnych wariantów genetycznych w probówce (wysokie stężenie substratu) Wyniki testu nie odzwierciedlają dokładnie stopnia zmniejszenia wydajności katalitycznej żywych komórek (przy niskich stężeniach substratu), ponieważ jeśli struktura molekularna enzymu zmienia swoje powinowactwo do substratu NADH (wartość Km wzrasta), W warunkach fizjologicznych stężenie NADH w komórkach jest bardzo niskie, a aktywność enzymu jest prawie całkowicie tracona, jednak gdy aktywność enzymu jest mierzona w probówce, dodany NADH jest równoważny dziesiątkom lub nawet setkom razy stężeniu fizjologicznemu, a aktywność enzymu można całkowicie zmierzyć. Jeśli aktywność enzymu mierzy się przy niskim stężeniu substratu, chwilową prędkość początkową należy zarejestrować za pomocą skanowania czasowego, w przeciwnym razie błąd jest zbyt duży, a inne choroby związane z niedoborem enzymu genetycznego mają podobne problemy.

6. Oznaczanie antygenu enzymatycznego Ilość antygenu b5R można określić metodą Western blot lub metodą podwójnego testu ELISA metodą podwójnego przeciwciała. Ogólna ilość antygenu enzymatycznego jest przeważnie niska, ale w niektórych wariantach b5R aktywność enzymu jest zmniejszona, czemu niekoniecznie towarzyszy zmniejszenie ilości antygenu enzymatycznego. Nie do końca równoległe, ale jednoczesne określenie ilości antygenu enzymatycznego jest ważne dla identyfikacji różnych wariantów i wyjaśnienia ich patogenezy.

7. Techniki eksperymentalne z biologii molekularnej w celu dalszego określenia wariantu, wykrywania heterozygot, przeprowadzania badań rodzinnych i diagnozy prenatalnej oraz wyboru różnych technik eksperymentalnych z biologii molekularnej.

Zgodnie z objawami klinicznymi, objawami, objawami, zdecyduj się na EKG, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, USG B i inne testy.

Diagnoza i różnicowanie dziedzicznej methemoglobinemii

Diagnoza

Zgodnie z objawami klinicznymi i zmniejszeniem obniżonej Hb (szczegółowe badanie nieprawidłowości sercowo-płucnych), z wyjątkiem hemoglobinemii M (ze specyficznym spektrum absorpcji), można potwierdzić jednoczesne potwierdzenie aktywności b5R i określenie antygenowości enzymu.

Diagnostyka różnicowa

1. Nietoksyczne wypadanie włosów.

2. Wrodzona wada przegrody międzykomorowej.

3. Nieprawidłowa choroba hemoglobinowa wykryła kilka hemoglobin M. Z powodu pewnych mutacji w łańcuchu peptydowym globiny w pobliżu hematoprotetycznej grupy, Fe2 w hematoprotetycznej grupie można zmienić na Fe3. Charakterystyka hemoglobiny M. jest charakterystyczna. Spektrum absorpcji i nie można go zmniejszyć, ponadto niektóre nieprawidłowe Hb wpływają na powinowactwo z tlenem, większe uwalnianie tlenu, doprowadzi do znacznego wzrostu zawartości odtlenionej Hb we krwi, będzie również rodzinna szpilka do włosów, niestabilna Hb doprowadzi również do MetHb Dominuje zawartość nieprawidłowej choroby Hb, która różni się od prawa genetycznego wrodzonego MetHb.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.