遺伝性フィブリノーゲン欠損症

遺伝性フィブリノゲン欠乏症の概要 遺伝性フィブリノゲン欠乏症には、フィブリノゲン血症と低フィブリノゲン血症が含まれます。 遺伝性無フィブリノゲン血症は非常にまれな病気で、1920年の最初の症例報告以来、約150症例で発見されています。 遺伝性低フィブリノゲン血症は1935年に最初に報告されました。現在、文献では約40例が報告されています。 しかし、多くのいわゆる低フィブリノゲン血症は、実際には循環フィブリノゲンが減少した異常なフィブリノゲン血症です。 基礎知識 病気の割合：0.0003％ 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：頭蓋内出血

遺伝性フィブリノーゲン欠乏症の原因

（1）病気の原因

主に常染色体劣性または支配的な遺伝性フィブリノーゲン欠乏症。

（2）病因

フィブリノーゲンは、分子量340,000の2964個のアミノ酸を含む高分子糖タンパク質です。鎖間ジスルフィド結合（AαCys28、γCys8、Cys9）で連結されたAα、Bβ、γ3ポリペプチド鎖で構成される対称ダイマー。 （Aa、Bβ、γ）2、（Aα、Bβ、γ）さらに、モノマー中のAαCys36と別のモノマーCβC65で構成されるジスルフィド結合も、ダイマー分子の形成に重要な役割を果たします。

Aα、Bβγ3ポリペプチド鎖は、独立したポリリボソーム、粗面小胞体のシグナルペプチドの切除、疎水性反応、ジスルフィドにより肝臓で前駆体タンパク質（19、30、26シグナルペプチドを含む）を合成します結合形成などの後、それは折り畳まれ、成熟二量体分子に組み立てられ、最終的にグリコシル化され、部分的にリン酸化されて細胞外に分泌される。

成熟フィブリノーゲン二量体分子では、中央領域（E領域）は6つのポリペプチド鎖のアミノ末端で構成され、ジスルフィド結合（DSK）を形成します; 2つの周辺領域（D領域）はBβ鎖とγで構成されます鎖のカルボキシル末端が構成され、Aα鎖のカルボキシル末端が折り返されてE領域の構造に関与します.E領域とD領域はバンド構造（コイルドコイル領域）で接続され、コイルドコイル領域はAα、Bβ、γ3鎖で形成されます。アルファヘリックス構造は約110のアミノ酸残基で構成され、コイルドコイル領域の両端のジスルフィド結合はフィブリノーゲン分子の成熟した二量体構造の形成に重要です。

凝固共通経路では、トロンビンが最初にフィブリノーゲンを切断し、2つのAα鎖アミノ末端Argl6-Gly17がフィブリンペプチドA（FPA）のペアを放出し、フィブリンモノマーI（FMI）を形成し、フィブリノーゲン2を再分解しますBβ鎖アミノ末端Arg14-Gly15は、一対のフィブリンペプチドB（FPB）を放出してフィブリンモノマーII（FM2）を形成し、その時点でフィブリノゲンの分子構造は（Aα、Bβ、γ）2（ α、β、γ）2、フィブリンモノマーの重合部位を露出し、ED領域、DD領域、およびエッジエッジの非共有結合を介して、活性化時に不安定な可溶性フィブリンモノマー（SFM）を形成凝固因子XIII（FXIIIa）とCa2の作用下で、フィブリンモノマー（SFM）は互いに架橋して安定した可溶性フィブリンを形成し、血液の形成はそれによって囲まれ、強固な止血性血栓を形成します。

フィブリノゲンは、血小板膜糖タンパク質GPIIb-IIIaに結合する部位も持ち、それにより血小板凝集を媒介し、相乗的に止血効果として機能します。

フィブリノーゲンAα、Bβ、γ3ポリペプチド鎖は、それぞれ3つの独立した遺伝子FGA、FGB、FGGによってコードされ、約50 kbの4q28〜4q31の領域に集中し、5 'から3'の3つの遺伝子の順序はFGG、FGA、FGB、およびFGA遺伝子の長さは5.4 kb生理的条件下では、3 '末端のスプライシングが異なるため、2つの異なる転写産物が生成されます。98％〜99％の人口が5つのエクソンにスプライシングされます。 ％〜2％は、6個のエクソンのαE転写産物を産生します。FGB遺伝子は、長さが8.2 kb、8個のエクソンで、逆の順序で配列されます。

フィブリノーゲンが減少して機能不全になると、フィブリノーゲン遺伝子が存在しますが、新しく合成されたフィブリノーゲンが正常に分泌されない場合、最終製品のフィブリノーゲン合成、分泌または細胞内処理は異常です。肝細胞の粗い小胞体の保持は、肝疾患につながる可能性があります。

動物実験でマウスAα鎖遺伝子を除外すると、フィブリノーゲンの3つの鎖すべてが欠失する可能性があります。ノックアウトマウスの胚発生に明らかな異常はありませんが、出生時のマウスの1/3があります。主な出血部位は腹腔、皮膚、関節腔であり、出生時に発生したため、コントロールすることができるため、繰り返し出血はあるものの、ほとんどのマウスは成人まで生きることができますが、女性は小さいです。ラットは正常な妊娠を行うことができませんでした。

真の低フィブリノゲン血症では、患者のフィブリノーゲンの2つの対立遺伝子は正常であるのに対し、フィブリノーゲン血症のない2つの遺伝子はヘテロ接合であり、一方は正常、もう一方はフィブリノゲン血症または低フィブリノゲン血症、フィブリン溶解系およびその他の凝固経路の異常は完全に正常であり、血液凝固メカニズム、フィブリノゲンの消費または分解を活性化する身体の活性化はないはずですさらに、染色体4に位置するフィブリノーゲン遺伝子に含まれる3つの独立した遺伝子α、β、およびγは、フィブリノーゲン血症のない患者に存在し、フィブリノーゲンフリーの分子メカニズムにつながります。フィブリノゲン血症が常染色体劣性遺伝性疾患であることは完全には明らかではなく、多くの場合は近親者によって引き起こされます。

フィブリノゲン血症を引き起こす最も一般的な遺伝子変異は、FGA遺伝子IVS4 + 1G> Tのスプライシング変異です。つまり、FGA遺伝子のイントロン4の最初の塩基GがTに置き換えられ、イントロン4が変化します。 5 'スプライスジャンクションの保存された配列は、U1snRNPへの結合に影響し、最終的にFGA遺伝子の異常スプライシングにつながります。上海血液学研究所、上海瑞金病院は、遺伝性フィブリン血症の家族、FgFGA遺伝子を発見しました。サブイントロン3の接合部では、AGTAまたはGTAAが削除され、母系の他のメンバーが欠落しています。発端者は、これら2つの変異の複雑なヘテロ接合体です。

フィブリノーゲンフリーの遺伝子型と表現型の関係は定かではありません。一般に、フィブリノーゲン遺伝子が切り捨てられるほど、フィブリノーゲンレベルは低くなり、フィブリノーゲン血症は低くなりますが、同じではありません。一般に、フィブリノゲン血症の一部の患者では、APTTなどの一部のスクリーニング検査で明らかな異常出血時間がありますが、出血の臨床症状は重篤ではありません。この現象は、フィブリノゲンノックアウトマウスで観察される現象と一致していますが、クリニックでフィブリノゲン血症のない妊婦の流産の可能性、および一部の患者では血栓症の有意な増加はありません。このメカニズムは、血管内血小板の異常な凝集に関連している可能性があります。

遺伝性フィブリノーゲン欠乏症の予防

1.胎盤破裂および分娩後出血もこれらの女性に観察される可能性があります代替治療が行われない場合、フィブリノゲン血症のないほとんどの女性は早産になり、一部は妊娠初期（最初の3）にある可能性があります。妊娠中絶はその月に起こり、フィブリノゲンの補充は特定の予防効果をもたらす可能性があります。

2.ヘパリンは、血栓の発生を防ぐために使用できます。

遺伝性フィブリノーゲン欠乏症の合併症 頭蓋内出血の破裂の合併症

死亡の主な原因は乳児と幼児の頭蓋内出血の同時発生であり、出血は小児のあらゆる部分で起こることがあり、出血が致命的である場合があり、遺伝性フィブリノゲン血症の患者は自発的な脾臓破裂のリスクがあります。 。

遺伝性フィブリノーゲン欠乏症状共通 症状凝固因子機能障害凝固障害内出血

フィブリノゲン血症のない患者の血液は通常凝固しませんが、出血はめったに起こらず、フィブリノゲン血症が減少した患者では致命的な出血が起こる可能性がありますが、多くの場合、血友病よりもはるかに軽く、臍帯根の出血による乳児期のフィブリノゲン血症の診断はありません臨床症状には、胃腸出血や過度の月経出血などの粘膜出血が含まれます。

フィブリノゲン血症の患者の20％が関節出血を起こしていますが、重症度と結果は血友​​病患者ほどではなく、フィブリノゲン補充療法を受けている患者で血栓性疾患を発症する可能性は通常の人よりも高くなっています。フィブリノゲン濃度が50 mg / dlを下回らない限り、一般に低フィブリノゲン血症の患者は自発的な血液を発しません。 。

遺伝性フィブリノゲン欠乏症の検査

1.プロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）および凝固時間は延長され、これらの検査の異常は正常な血漿を加えることで修正できます。

2.血漿中の循環フィブリノーゲン抗原の特異的検出は、フィブリノーゲンフリーの特異的検査です。

3.血小板にフィブリノーゲンが存在しないことも、フィブリノーゲンを含まないことの特異的な検査です。

4.末梢血ほとんどの場合、血小板の数は100×109 / L未満ではありません。白血球、赤血球、ヘモグロビンは正常です。

5.貧弱な血小板凝集。

6.出血時間が長くなります。

皮膚に対する過敏症を伴うフィブリノゲン血症の患者は、その後の反応に皮下フィブリノゲンの蓄積が必要であるため硬化が進行せず、したがって実際にはアレルゲンの作用下でのみ皮膚紅斑を示すフィブリノゲンの低い患者では、血漿フィブリノゲンのレベルは正常の約半分ですが、一部の患者ではより低いレベルの発現が観察される場合があります。

遺伝性フィブリノーゲン欠乏症の診断と同定

診断

陽性の家族歴に基づいて、臨床検査は臨床検査と併せて診断できます。

鑑別診断

遺伝性フィブリノーゲン欠乏症は、アスパラギナーゼがフィブリノーゲンの肝臓合成をブロックする可能性があるため、肝疾患または播種性血管内凝固症候群（DIC）でより一般的である後天性フィブリノゲン欠乏症と慎重に同定する必要があります。フィブリノーゲンはアスパラギナーゼの適用後に減少する可能性があり、再生不良性貧血の患者は、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）およびグルココルチコイドを投与されている患者において低フィブリノゲン血症を起こしやすい傾向があります。

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