遺伝性プロトロンビン欠損症

遺伝性プロトロンビン欠乏症の概要 遺伝性プロトロンビン（第II因子）欠乏症は最も稀な遺伝性出血性疾患の1つであり、プロトロンビン欠乏症を2つのカテゴリーに分けることができます。1低プロトロンビン血症（I型欠乏症）、抗原と活性の両方分解が特徴的である； 2つの異常なプロトロンビン血症（II型欠損症）は、正常または正常な低抗原レベルを特徴とし、プロトロンビン活性の低下。 基礎知識 病気の割合：0.001％ 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：筋萎縮

遺伝性プロトロンビン欠乏症

（1）病気の原因

これは、プロトロンビン遺伝子の欠陥およびプロトロンビン含量の減少や血液凝固活性などの異常な分子構造によって引き起こされ、重度の症例はホモ接合患者では一般的であり、少数の症例では軽度の第VII因子欠乏症を伴います。

（2）病因

プロトロンビンは、肝臓で合成されるビタミンK依存性凝固因子で、43アミノ酸残基のリーダーペプチドを含むプロトロンビン前駆体を最初に合成し、続いてシグナルペプチダーゼとタンパク質分解酵素の作用を受けます。リーダーペプチドを除去し、成熟プロトロンビン単鎖糖タンパク質に変換しました。成熟プロトロンビンの分子量は71,600、糖含量は8.2％で、579アミノ酸と3つのN末端コネキシン糖鎖で構成されていました。

1.正常な分子構造：プロトロンビンタンパク質には4つの機能ドメインが含まれます。1つはγ-カルボキシグルタミン酸領域（Gla）、2つは環状領域（Kringle、K）、もう1つは触媒領域、Gla領域（aa 1 〜aa 40）6、7、14、16、19、20、25、26、29、および32のアミノ酸に位置する10 Glaを含むペプチド鎖のアミノ末端に位置し、ビタミンK依存性カルボキシラーゼシステムですこの領域の主な機能は、Ca2に結合し、さらにリン脂質膜に結合することです.Ca2の非存在下では、領域の立体構造は完全に不規則であり、2つのK領域にはそれぞれ約80個のアミノ酸が含まれていますジスルフィド結合により、三環構造が形成され、これはプラスミノーゲン、組織プラスミノーゲン活性化因子、FXII、ウロキナーゼ、アポリポタンパク質aなどのK1領域などの他の血漿タンパク質にも存在します（aa 65〜aa 143）の効果は、プロトロンビン中のFVaとプロトロンビン複合体の結合に関連している可能性があり、K2領域（aa 170〜aa 248）は配列と構造がK1と類似しており、Ca2に結合します。 FVaへの結合のメインサイトであり、プロトロンビン分子とFXaの切断点を作るために分子構造を変更できます より近く、K領域の隣は触媒領域であり（aa 321〜aa 579）、活性アミノ酸にはセリン、ヒスチジンおよびアスパラギン酸が含まれ、活性化領域とセリンプロテアーゼ領域が含まれ、活性化領域はトロンビンですトロンビンに変換するために元々活性化された部位、およびセリンプロテアーゼ領域には、基質を認識して切断する部位が含まれています。

プロトロンビンは、活性化された血小板の表面のFXa-FVa複合体によってトロンビンに変換され、次にプロトロンビンを触媒し、プロトロンビンフラグメント1 + 2と、ジスルフィド結合で連結された2つの鎖からなるトロンビンを生成します。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンモノマーに切断することができ、同時にトロンビンは血小板を活性化する非常に強力な能力も持っており、プロトロンビンの異常はトロンビン産生の減少と止血機構の異常を引き起こします。

ヒトプロトロンビン遺伝子は11番染色体（11p11-q12）に位置し、約21 kbの長さで、14個のエクソンと13個のイントロンを含み、エクソンの長さ（1-14）は25-315 bpです。サブ（A〜M）の長さは84〜9447bpで、エクソン1と2はリーダーペプチドをコードします;エクソン2と3はGla領域をコードします;エクソン3-7はK1領域をコードします; K2領域はエクソンで構成されます7および8コーディング;エクソン8および9はトロンビンのA鎖をエンコードします;近位カルボキシ末端セリンプロテアーゼ触媒領域はエクソン9-14によってエンコードされ、ヒトプロトロンビン遺伝子にはAluリピートの30コピーも含まれます。遺伝子長全体の40％を占める部分的なKpnIリピートの2つのコピー、ヒトプロトロンビンmRNAは約2000 bpの長さで、そのうち1866 bpは43アミノ酸のリーダーペプチドと597アミノ酸の成熟プロトロンビンペプチドをコードしますチェーン。

プロトロンビン血症と異常なプロトロンビン血症は両方とも常染色体劣性であり、ヘテロ接合性（低プロトロンビン血症に加えて異常なプロトロンビン血症と2つの異常なプロトロンビン血症）も報告されています。 。

2.遺伝子変異：遺伝性低血栓症は非常にまれですが、異常なプロトロンビン血症は比較的一般的です異常なプロトロンビンは、FXによって活性化されない、または凝固によって生成されないカルシウム結合障害である可能性があります。プロトロンビンのアミノ酸組成とヌクレオチド配列は明らかですが、異常なトロンビンの分子遺伝学的研究はFVIIIまたはFIXほど明確ではありません。 CpGジヌクレオチド部位では、Arg変異は通常他のアミノ酸で発生します。低プロトロンビン血症の遺伝的変異は、主にGla領域と2つのK領域（Tyr44Cys、ArglGln、Arg2Trp、Cys138Tyr、Trp357Cysなど）で発生します。プロトロンビン分子のFXaの切断部位および後続のセリンプロテアーゼ領域（Arg271His、Gly319Arg、Lys556Thrなど）で発生するものなど、他の部位での変異は、凝血促進機能を促進する可能性があります異常なプロトロンビン血症を引き起こす低下、上海瑞金病院上海血液学研究所は、エクソン2エリア601A→G（Glu29→Gly）およびexoにより国際エリアで最初に発見されました n6領域4 203C→T（Thr165→Met）に起因する第II因子欠乏症。

遺伝性プロトロンビン欠乏症の予防

遺伝カウンセリング、厳格な婚前検査を確立し、出生前診断を強化し、子供の出生を減らします。

遺伝性プロトロンビン欠乏症 合併症の筋萎縮

筋萎縮。

遺伝性プロトロンビン欠乏症の症状一般的な 症状鼻出血皮膚粘膜出血消化管出血関節内出血筋萎縮頭蓋内出血

ホモ接合型または複雑なヘテロ接合型プロトロンビン欠乏症の患者は、トロンビン産生障害の重症度に応じて軽度から重度の出血を起こす可能性があります。大部分の患者では、外傷後に出血が起こり、粘膜出血が最も一般的であり、関節出血が起こることもあります。プロトロンビン欠乏症の患者で最も一般的な重度の出血症状は、血漿ですが、関節出血と筋肉血腫です。プロトロンビンはまだ検出できますが、一部の患者では、出血により筋肉萎縮がまだ発生する可能性があります。少数の患者は消化管出血または頭蓋内出血を起こし、一部の子供は凝固中に致命的な臍帯出血を起こすことがありますチモーゲン欠乏症の患者では頻繁に鼻出血や月経過多が起こりますが、そのほとんどは重篤ではなく、分娩後出血の症例はなく、抜歯や割礼などの手術は予防的補充療法のない患者でしばしば行われます。大出血を引き起こす可能性があります。

遺伝性プロトロンビン欠乏症の検査

プロトロンビン欠乏症は通常、プロトロンビン時間（PT）および活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の延長につながりますが、プロトロンビン時間は正常で、ホモ接合性の低プロトロンビン血症患者、凝固チモーゲン活性は正常な人の1％〜25％であり、ヘテロ接合患者のプロトロンビン活性レベルは正常な人の約50％です。

状態、臨床症状、症状、胃腸内視鏡検査、CT、MRI、B超音波およびその他の検査のために選択された兆候に応じて。

遺伝性プロトロンビン欠乏症の診断

診断

プロトロンビン欠乏症の診断には、プロトロンビン活性と抗原検査、病歴、家族研究が必要であり、遺伝性プロトロンビン欠乏症の診断を行う前に、肝疾患、ワルファリン過剰などに起因するビタミンKを除外する必要があります。関連する二次プロトロンビン欠乏症の欠如は、詳細な身体検査、病歴分析、および臨床検査によって区別することができます。

鑑別診断

全身性エリテマトーデスに関連する後天性循環抗プロトロンビン抗体の産生によるプロトロンビンの減少も確認する必要があり、特定の抗体がプロトロンビンに結合してプロトロンビンの急速なクリアランスを引き起こし、真の結果となる後天性低プロトロンビン血症。

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