遺伝性第XI因子欠乏症

遺伝性凝固第XI因子欠乏症の概要 遺伝性第XI因子欠乏症は常染色体劣性であり、FXIの減少は出血を引き起こす可能性がありますが、出血の重症度はFXIレベルに完全に比例しません。 遺伝性凝固第XI因子欠乏症は、1950年代初頭にRosenthal et al。遺伝性凝固第XI因子欠乏症（FXI）によって最初に説明されました。ローゼンタールは、彼が血友病Cを発見した症例に名前を付けました。しかし、この病気は現在、「凝固第XI因子欠乏症」と正式に命名されています。 基礎知識 病気の割合：0.0002％ 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：浮腫、筋萎縮

遺伝性第XI因子欠乏症の病因

（1）病気の原因

常染色体劣性遺伝、第XI因子の欠如。

（2）病因

ホモダイマーからなる凝固因子XI（以前は「プラズマトロンボプラスチン前駆体」として知られていました）は12,500から16,000の分子量を持ち、肝臓で合成されますが、ビタミンK、FXIおよび高分子量の若返りに依存しません（HMWK）、皮膚放出酵素（PK）およびFXIが、いわゆる接触因子を形成します。

FXIをコードする遺伝子は、染色体4の長腕（4q35）に位置し、長さ23 kbで、15個のエクソンと14個のイントロン（AからN）を含みます。エクソン1は5 '非翻訳領域としてコードされます。エキソン2は18アミノ酸のシグナルペプチドとしてコードされ、エキソン3からエキソン10は、アミノ末端の成熟タンパク質の90または91アミノ酸のタンデムリピート4つによって形成される球状ドメインをコードします（ Appleドメイン）、2つのエクソンごとにシーケンシャルリピートがエンコードされ、各エクソンには6つの保存されたサルコシン（Cys）がエンコードされ、それらの間のイントロンは4つのシーケンシャルにあります繰り返しの位置は基本的に同じです。

サイクルの成熟FXIは、2つのサブユニットで構成されるホモダイマーであり、2つのモノマーはジスルフィド結合で接続されています。各FXIサブユニットポリペプチド鎖には607個のアミノ酸が含まれています。 CCPには1214個のアミノ酸が含まれています。FXIはArg369からIle370で触媒的に切断され、活性化されたFXI（FXIa）になります。FXIaは2つの軽鎖と2つの重鎖で構成されます。重鎖は部分的にチモーゲンのアミノ末端に由来し、HMWKに結合します。カルシウム依存性FXIに関連して、軽鎖部分は酵素活性部位であり、セリンプロテアーゼ（トリプシン）ファミリーと相同であり、FXIポリペプチド鎖の4つの反復球状ドメインの最初の球状ドメインはHMWK結合に関して、2番目の球状ドメインはFXIダイマーの形成に関与し、4番目の球状ドメインはFXIの結合に関与します。

酵素活性中心にはセリンプロテアーゼドメインが含まれており、FXIはフィブリンなどの他のセリンプロテアーゼと大きな構造的相同性を持ち、FXIのアミノ酸配列は血漿中の血漿放出チモーゲンと非常に相同です。 （58％同一）、ただし、2つの機能はまったく異なります。

循環では、FXIは高分子量アゴニストと非共有結合的に結合する複合体であり、皮膚放出性のチモーゲンとも結合します。負に帯電した表面との接触後、FXIaはそれぞれのFXIを切断します。鎖の活性化部位はFXIを活性化し、FXIaの軽鎖には触媒基に必要な基が含まれますが、重鎖は高分子量アゴニストとその基質FIXの両方に不可欠であり、FXIaはカルシウムイオンに存在します。 FXIノックアウトマウスモデルである活性化FIXの場合、マウスは自然に血液を噴出する傾向なく正常に発達します。

アサカイRらが1989年にアシュケナージ系ユダヤ人で遺伝性因子XIを欠く3つの遺伝子変異（I型、II型、III型）を最初に報告して以来、少なくとも35種が遺伝性凝固第XI因子欠乏症に関連していることが判明しました。遺伝子変異は、19が点変異によって引き起こされるミスセンス変異であり、その他はナンセンス変異（5種）、塩基または核酸断片の挿入または削除（5種）、異常な切断部位が異常なmRNA切断（ 6種類）。

I型、II型、III型、およびIV型の突然変異は、アシュケナージ系ユダヤ人の遺伝性第XI因子欠乏症の主な分子メカニズムであり、II型およびIII型の突然変異が原因です。すべての変異の49％から52％および36％から47％で、531人のアシュケナージ系ユダヤ人におけるII型変異の対立遺伝子の頻度は0.0217であり、III型変異の対立遺伝子の頻度は0.0254であり、アシュケナージ系ユダヤ人で深刻に発生しました第XI因子欠乏症の確率は0.22％であり、フランスのバスクにおける遺伝性第XI因子欠乏症患者のCys38Argが大きな割合（8/12）を占めていた。バスク人集団におけるこの対立遺伝子の頻度は0.005だったが、他の人種でも同様の現象は見られませんでした。

通常、第XI因子欠乏はFXI合成量の減少によって引き起こされます。異常なFXI機能によって引き起こされるのはごくわずかです。接触因子では第XI因子のみが欠乏し、出血傾向が生じ、止血の他の調節があります。そのため、FXIレベルは臨床的出血パフォーマンスと完全に一致していませんが、FXIレベルが低い患者は、特に口腔、尿路系などの線維素溶解活性が高い領域で出血しやすくなります。アスピリンの使用は、一部の患者の出血の原因でもあります。FVIIa/ TF複合体など、FXIを活性化する他のメカニズムは、凝固メカニズムおよび血小板におけるFXIの存在に対する第XI因子欠乏の影響を補う可能性があります。このようなFXIアナログは、特定の血漿の完全なFXI欠乏症の患者にも存在する可能性があります。現在、第XI因子欠乏症のどの患者が出血を起こす可能性が高いかを推測することはできません。 Shanghai Ruijin Hospital Shanghai Institute of HematologyがAPTTを適用、FXI：CおよびFXI：Ag 遺伝性第XI因子欠乏症の家族、FXI遺伝子のすべてのエクソンおよび隣接イントロン配列のPCR増幅、およびDNA配列決定を診断するために、結果はハイブリッドヘテロ接合型であり、その家族の第二世代単一の変異を伴うが、臨床症状はないヘテロ接合型FXI遺伝子エクソン7およびエクソン11は、228および383のアミノ酸塩基をコードします。突然変異TGG→TGA（Trp228stop）およびTGG→TAG（Trp383stop）。

遺伝性凝固第XI因子欠乏症の予防

遺伝カウンセリング、厳格な婚前検査を確立し、出生前診断を強化し、子供の出生を減らします。

遺伝性第XI因子欠乏症の合併症 合併症、浮腫、筋萎縮

疾患は主に出血です。深部組織血腫は近くの血管を圧迫して組織壊死を引き起こします。圧迫神経は四肢または局所痛、しびれ、筋萎縮を引き起こします。血管の圧迫は虚血壊死または対応する血液供給部位の鬱血と浮腫を引き起こします。 口底、咽頭後壁、咽喉、首の出血は、呼吸困難や窒息を引き起こす可能性があります。 患者は、繰り返し起こる関節腔出血のために血液を完全に吸収することができず、慢性炎症、滑膜肥厚、線維症、軟骨変性および壊死、最終的には関節硬直、変形、末梢筋萎縮を引き起こし、正常な活動が制限されます。

遺伝性凝固第XI因子欠乏症の症状一般的な 症状抜歯後の凝固異常皮膚斑状出血鼻出血よりも出血産後出血血尿先天性X因子欠乏症

第XI因子欠乏による出血は非常に軽度で、皮下斑状出血、鼻血、過度の月経血、血尿、分娩後出血および分娩後出血が最も一般的です。関節出血および筋肉内出血は非常にまれです。 FXIが低下した患者の中には、手術中に凝固障害を起こさない人もいますが、一部の患者は術後の出血がひどく、その後の手術で過度の出血がない場合、多数の代替治療が必要になる場合がありますイラン人の第XI因子欠乏症患者の臨床的出血の研究では、FXIは1％から5％未満、FXIは6％から30％未満であることが判明しました。筋肉出血や関節出血などの重度の出血の割合に有意差はありませんでした（約25％）。第XI因子欠乏症の最も一般的な出血は口腔出血と術後出血で、患者の約50％が出血しました。 FXI活性および臨床症状を示す患者における第XI因子欠乏のメカニズムはまだ明確ではなく、可能な解決策は次のとおりです。 in vitroでのAPTTアッセイに基づくFXI活性の検出方法は、in vivoでの真のFXI止血機能を反映していません。患者の臨床出血の重症度の重要な要因。

遺伝性凝固第XI因子欠乏症の検査

1.活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）は延長されますが、プロトロンビン時間（PT）は正常であり、延長されたAPTTはストロンチウムまたはアルミニウム塩吸着の血漿分画に対して修正できます。

2.因子XI欠乏症の診断には、FXI活性（FXI：C）および抗原（FXI：Ag）レベルの検出が必要です。凍結および解凍により、接触因子が活性化され、因子XIのAPTT欠乏を大幅に短縮できます。プラスチックの試験管に集められた新鮮な血漿が検体として使用されます。FXIの基準範囲は72％〜130％、ホモ接合体のFXIレベルは1％〜15％未満、ヘテロ接合FXIのレベルは20％〜70％です。血漿FXI：Cレベルによると、重度の欠乏（正常レベルの0％から20％）と部分的欠乏（正常レベルの30％から70％）に分けられます。FXIの検出は検査室によって大きく異なります。ケースは繰り返しテストする必要があります。

遺伝性凝固因子XIの診断と同定

診断は、臨床的出血症状、遺伝子型および臨床検査に基づいており、FXI：CアッセイまたはBiggsトロンボプラスチンアッセイで診断を決定できます。

ファクターXI欠乏症は、他の正常なPT、APTT持続性軽度出血性疾患と区別する必要があります。FXIの特異的検出は明確に診断できます。正常な血漿と検査対象の血漿を混合した後、前者のAPTT延長は修正できず、後者は正常に戻ることができ、自己抗体による第XI因子欠乏症の症例も報告されています。 。

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