ミトコンドリア脳筋症

ミトコンドリアミオパチーの紹介 ミトコンドリア脳症（ME）は、まれなミトコンドリアの構造および/または機能不全によって引き起こされる脳と筋肉の関与を特徴とする複数の全身性疾患のグループです。 筋肉の損傷は、主に骨格筋が疲労に耐えられないことによって引き起こされ、神経系には、主に眼外筋麻痺、脳卒中、再発性発作、ミオクローヌス、片頭痛、運動失調、精神遅滞、視神経障害が含まれます。パフォーマンスには、心臓ブロック、心筋症、糖尿病、腎不全、偽腸閉塞および低身長が含まれます。 基礎知識 病気の割合：0.002％ 感染しやすい人：特定の人口なし 感染モード：非感染性 合併症：難聴

ミトコンドリアミオパチーの原因

（1）病気の原因

この疾患に関する現在の研究から、この疾患は遺伝的欠陥が原因であると考えられており、患者のミトコンドリアにはさまざまな機能異常があり、臨床症状の多様性をもたらしています。

（2）病因

ミトコンドリアのさまざまな構造部分には、外膜にシトクロムCレダクターゼ、脂肪酸コエンザイムAリガーゼ、モノアミンオキシダーゼなどの異なる酵素系が含まれ、外室にアデニル酸キナーゼとヌクレオシド二リン酸キナーゼが含まれることが知られています。リン酸化システムの酵素と呼吸鎖（つまり、電子輸送システム）。 酸化的リン酸化には電子輸送が必要です。 酸化的リン酸化系の酵素には、アデノシンアデノシンシンターゼおよびコハク酸デヒドロゲナーゼが含まれます。 呼吸鎖は、フラボタンパク質、鉄硫黄タンパク質、コエンザイムQおよびシトクロムで構成されています。 さらに、内膜にはカルニチン脂肪酸アシルトランスフェラーゼも含まれています。 マトリックスには、クエン酸サイクル酵素、脂肪酸オキシダーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、およびDNAとRNAを合成するタンパク質構造成分が含まれています。 さらに、ヒトのマトリックスに含まれるミトコンドリアDNA（mtDNA）も遺伝物質です。 ミトコンドリアの複雑な構造と機能のため、病因の観点からミトコンドリア病の不均一性と臨床症状を理解することは難しくありません。 Jackson et al（1995）は、51症例のミトコンドリアミオパチーと脳ミオパチーを分析しました。これらの臨床症状は、症候群またはミトコンドリアミオパチーの臨床症状ですが、生化学分析と分子生物学研究により、ミトコンドリアの患者が明らかになりました欠陥はさまざまです。

筋肉の病理学的変化は、改変ゴモリトリクローム染色切片でRRFを示し、コハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）染色が陽性に染色され、SDHおよびシトクロムCオキシダーゼ（COX）が青色線維を染色した。 SDH染色はまた、血管内皮細胞または平滑筋細胞における多数のミトコンドリア蓄積を反映する強力なSDH反応性血管（SSV）を示した。 COX染色は、酵素活性の部分的または完全な喪失を示します。 電子顕微鏡下では、粘膜下層または筋原線維の下に多数のミトコンドリアが蓄積され、ミトコンドリアのサイズと形態が異常であり、格子状の封入体がミトコンドリアに現れ、駐車場のような構造になった。 さらに、ミトコンドリアは層状または同心円状に配置でき、後者は「年輪」のように見えます。 脳の基本的な病理学的変化は、スポンジ様組織、ニューロンの変性、脳組織の限局性壊死、星状細胞過形成、二次ミエリン変性および基底核鉄沈着である。

ミトコンドリアミオパシーの予防

遺伝病の治療は難しく、有効性は十分ではなく、予防はより重要です。 予防策には、近親者の結婚の回避、遺伝カウンセリングの実施、保因者の遺伝子検査、出生前診断、および子供の出生を防ぐための選択的中絶が含まれます。

ミトコンドリアミオパチーの合併症 合併症

病気の発症に伴い、さまざまな症状や徴候が現れることがあります（この病気の臨床症状をご覧ください）。

ミトコンドリアミオパシーの 症状 ：一般的な 症状、衰弱、消化性浮腫、難聴、腎不全、神経性難聴、複視、麻痺、視野欠損、眼筋麻痺

ミトコンドリアミオパチーの一般的な臨床症候群は次のように説明されています：

1.ミトコンドリアミオパシー：

主に、近位肢と運動耐性を伴う筋力低下として現れます。 それはどの年齢でも発生する可能性があり、子供や若者がより一般的です。 筋無力症の進行は非常に遅く、再発を緩和する可能性があります。 数十年の病気の後、患者はまだ自分の世話をすることができます。 幼児のミトコンドリアのミオパチーには、幼児の致死性と良性の2種類があります。 致命的な幼児ミオパシーは、出生後1週間以上で発生し、筋力、筋緊張低下、呼吸困難、乳酸アシドーシスおよび腎不全、および1歳以内の死を特徴とします。 良性乳児ミオパチーは、乳児期の筋力、筋緊張低下、呼吸困難を特徴とし、1歳になると症状は緩和され、徐々に正常に戻ります。

最も一般的な遺伝的異常は、mtDNA3250部位の突然変異です。 生化学的欠陥は、主に酵素複合体Iの不足によるものですが、複合体II、IIIの不足も原因です。 筋肉生検で大量のRRFが見られ、血清筋肉酵素は正常またはわずかに上昇していた。 高乳酸血症があるかもしれません。

2.乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソード（MELAS）を伴うミトコンドリア脳筋症：

これは、母体遺伝である脳卒中を主な臨床的特徴とするミトコンドリア病のグループであり、患者の80％以上が20歳までに病気です。 特徴的な臨床症状は、再発性の頭痛および/または嘔吐、皮質性失明（血色素症）、および部分的な感覚障害です。 頭痛は片頭痛または片側性頭蓋顔面痛であり、繰り返される嘔吐には片頭痛が伴う場合と伴わない場合があります。 皮質性失明は、この症候群の非常に重要な症状であり、30歳未満の後頭部脳卒中患者の14％がMELASです。 限局性てんかんは、MELAS脳卒中の前兆であることがあり、この症候群の特徴の1つです。 その他の付随する症状は、低身長、精神遅滞、筋力低下、感音難聴、発作です。

酵素複合体I欠乏症は、複合体IIIおよびIV欠乏症に加えて、MELASの最も一般的な（50％）生化学的欠陥です。 MELASの80％にはmtDNA3243遺伝子座に転座変異があり、一部の患者は3271、3252、3260、および3291にシフト変異も発見しました。 MELASの主な脳病理学的変化は、脳および小脳皮質の海綿状変性、歯状核、大脳皮質の多巣性壊死、大脳基底核、視床、小脳および脳幹です。 大脳皮質の偽層状壊死は、MELASの低酸素性脳症の病理学的特徴としても見られ、脳のびまん性石灰化も一般的です。 脳血管平滑筋、内皮細胞、および神経細胞に多数の異常なミトコンドリア蓄積が観察されるため、脳卒中のようなエピソードが脳血管疾患または神経機能障害のどちらによって引き起こされるかは不明です。 筋肉生検では、RRFと強力なSDH反応性血管（SSV）が示されました。 脳CTは、白質、特に皮質下白質における複数の低密度病変、脳全体の基底対称性またはびまん性石灰化によって特徴付けられます。

3.ぼろぼろの赤い繊維（MERRF）を伴うミオクローヌスてんかん：

それは母性遺産です。 40歳以前に診断することができ、10歳前後になるとより一般的です。 その主な臨床的特徴は、小脳性運動失調、ミオクローヌスまたはミオクローヌスてんかんです。 母体の近親者は、難聴やてんかん（欠神発作、発作、強制間代性発作を含む）などの部分的な表現型を示す場合があります。 症状には、低身長、精神遅滞、神経性難聴、視神経萎縮、眼筋麻痺、頸部脂肪腫、末梢神経障害、心臓病、および糖尿病が含まれる場合があります。

MERRFの生化学的欠陥のほとんどは、酵素複合体IV欠乏症であり、酵素複合体IおよびIV欠乏症がそれに続きます。 MERRF患者の80％がmtDNA8344遺伝子座にシフト変異を持っています。 脳の病理学的変化には、主に小脳歯状核、赤核、被殻、およびルイス体が含まれます。 筋肉の主な病理学的変化は次のとおりです。RRFおよびSSVは、血管内皮および平滑筋細胞におけるミトコンドリアの蓄積を反映しています。 血液または脳脊髄液の乳酸レベルが上昇する可能性があります。 脳萎縮は脳CTで見ることができます。

4.カーンズ・セイヤー症候群（KSS）およびピアソン症候群：

KSSは20歳より前に多くみられ、ほとんどが散発性であり、網膜色素変性症および/または心臓ブロックを伴う外眼腱に加えて、低身長、神経性難聴、および小脳性運動失調症もあります。 ピアソン症候群は、完全な血球減少、膵外分泌機能障害、肝機能異常、腎不全、生存者後期のKSS症状など、非神経障害のある乳児のグループです。 この症候群の遺伝的根拠は、多数のmtDNAリピートです。

5.慢性進行性外眼筋麻痺（CPEO）：

それは家族性または散発性である可能性があり、家族性罹患率の遺伝的パターンは現在完全には定義されておらず、一部は母性遺伝または常染色体優性遺伝です。 それはどの年齢でも発生する可能性がありますが、20歳よりも前に一般的です。 臨床症状としては、眼球ジスキネジア、眼drの垂れ下がり、短期的な複視があり、しばしば近位肢の疲労と衰弱を伴います。 筋肉生検の病理学では、多数のRRFおよびシトクロムオキシダーゼ（COX）の欠失が見られました。 電子顕微鏡下で、多数の異常なミトコンドリア蓄積、ミトコンドリア異常、および眼窩内結晶様封入体が観察された。 脳脊髄液検査では、乳酸が増加し、タンパク質が増加する可能性があります。 国内の学者は、mtDNAにヘテロ接合性の欠失があることを確認しており、DNA配列決定により、新しいPvuII制限部位がmtDNA10909部位で生成され、単一の塩基に置き換えられたことが確認されました。プロテインAコロイド金（PGA）標識と免疫電子顕微鏡検査により、筋肉組織のミトコンドリア酵素複合体I、II、III、IVに結合した金粒子がより少ない程度に減少することが明らかになり、ミトコンドリア呼吸鎖の酵素複合体の活性が示唆されました。低い（Song Donglin et al。、1996）。

6.リー病：

亜急性壊死性脳脊髄症としても知られています。 家族性または散発性のミトコンドリアミオパシーの場合。 母性遺伝の一部、常染色体劣性遺伝の一部。 それは生後6ヶ月から2年以内に起こります。 典型的な症状は、摂食困難、運動失調、筋緊張低下、精神運動発作、脳幹の損傷、眼の麻痺、視力低下、難聴に起因する眼eyeの垂れ下がりです。 臨床的には、運動失調の再発、筋緊張の低下、手足の症状、嘔吐のある子供を考慮すべきです。 この疾患の5％の遺伝的異常は、mtRF8344および8993の変異であるMERRFと同じです。 脳損傷の分布と病理学的特徴はウェルニッケ脳症の分布と非常に似ていますが、それらはミエリン損失、視床、大脳基底核、中脳、橋、髄質、脊髄の両側対称海綿状変化を特徴とするウェルニック脳症よりも広範囲です。血管新生、末梢神経には脱髄性の変化がある場合があります。 ウェルニッケ脳症とは異なり、乳首はほとんど影響を受けません。 筋肉生検では、電子顕微鏡検査後にミトコンドリア以外の異常は認められませんでした。 骨の核および脳幹の病変は、脳のCTおよびMRIでよく見られます。 血液および脳脊髄液の乳酸レベルはほぼ上昇しています。

7.レーバー遺伝性視神経障害（LHON）：

青年期または成人発症の急性または亜急性遺伝性視神経萎縮を指します。 1871年にレーバーによって最初に報告されました。 男性はあらゆる年齢、通常20〜30歳で疾患を発症しやすい傾向があります。 臨床症状は、急性または亜急性の中心視野欠損です。 最初は、単眼視力が不明瞭で、数週間または数か月後に両眼が関与しますが、通常、視覚障害は重く、失明の原因となります。 初期段階では、視神経乳頭浮腫がある場合があり、収縮期後に視神経乳頭は青ざめます。 LHONの注目すべき特徴は、重度の中央視野欠損がある場合でも生徒が光に反応することです。 視力喪失はほとんど持続しますが、患者のかなりの割合が客観的な視力改善を持っている可能性があり、その一部は劇的ですらあります。 視覚的な症状に加えて、中枢神経系、末梢神経障害、および心臓ブロックの症状と徴候がある場合があります。

LHONの主な生化学的欠陥は、複合体Iの欠損です。これは、14484および3460の点突然変異に加えて、mtDNA11778遺伝子座の転座突然変異です。 LHONの主な病理学的変化は、明らかな炎症過程のない視神経および神経節細胞の変性であり、外側膝状体の6層には明らかなトランス変性変性があります。 筋肉生検では、RRFおよびSSVおよびその他の酵素の組織化学的異常は認められません。

8.ウォルフラム症候群：

主な臨床症状は、青少年の糖尿病と難聴です。 この病気の発症年齢はさまざまで、複数の臓器と母体の遺伝的特徴が関係しています。 遺伝的基盤は、mtDNAのtRNAロイシン（1eu）遺伝子の3243部位でのA→G塩基置換です。 この患者は、MELAS症候群の表現型変異と一致しています。

ミトコンドリアミオパチーの検査

1.一部の患者は、血清CPKおよび/またはLDHレベルが高く、血中乳酸およびピルビン酸塩のレベルが高く、血中乳酸/ピルビン酸塩の比率が高い（比率20未満が正常）ため、診断に役立ちます。

2.血中乳酸およびピルビン酸の最小運動試験：血中乳酸およびピルビン酸の含有量は、階段で5分間登った後に測定され、含有量の増加率と異常な比率の陽性率は高く、診断に敏感でした。

3.筋電図：ほとんどの針筋電図は筋原性損傷によって特徴付けられます。

4.骨格筋生検：

（1）凍結切片を改変ゴモリトリクロームで染色し、粘膜下層または筋線維に不規則な赤色顆粒変化が観察されました。これは、異常なミトコンドリア蓄積の徴候である、壊れた赤色線維（RRF）と呼ばれます。

（2）電子顕微鏡下では、ミトコンドリアの数が増加し、形態が異なり、巨大なミトコンドリアがあり、ミトコンドリアのダニが乱れた。ミトコンドリア内に結晶および層状の封入体が観察され、多数の脂質滴とグリコーゲン粒子が蓄積された。

（3）骨格筋呼吸鎖酵素複合体の活性は異常であることがわかります。

5.末梢血または骨格筋組織のmtDNA分析：遺伝的欠陥を見つけることができます。

ミトコンドリアミオパシーの診断と診断

診断

臨床症候群、脳CTおよびMRIのいくつかの特徴的な変化、および症状と徴候の特定の組み合わせに基づく母性遺伝の家族歴は、ミトコンドリア病の重要な手がかりです。 筋生検は、ミトコンドリア病を診断する別の重要な手段です。 診断的価値の病理学的変化には、RRF、チトクロームオキシダーゼ損失、SSVが含まれます。 血液および脳脊髄液中の乳酸およびピルビン酸の測定は、ミトコンドリア病のスクリーニングのための重要な臨床検査です。

mtDNA解析は、ミトコンドリア病を診断するための最も信頼できる方法です。30を超えるmtDNA変異が発見されています。マルチプレックスPCR /対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブドットブロットハイブリダイゼーションおよびロングフラグメントPCRメソッドは、複数の既知の1回検出に使用できます。サイトmtDNA突然変異。 一部の患者は、生化学的手法を使用してミトコンドリア生化学の異常な変化を検出することもできます。これは、ミトコンドリア酵素複合体など、この疾患の活動の変化をさらに調査する上で重要な役割を果たしますが、条件付き分子生物学実験室では、mtDNA分析を促進することは容易ではありません。続けて。

鑑別診断

単純なミトコンドリアミオパシーの場合、脂質沈着ミオパシー、グリコーゲン蓄積症、多発性筋炎、筋ジストロフィーの区別に注意を払う必要があります。疾患の特定;筋肉痛は多発性筋炎と同様に、より明らかである;エピソードを伴う筋肉の衰弱、また定期的な麻痺のように、特定に注意を払う必要がある; MELASおよびMERRFなどのその他のさまざまな症候群は、臨床的である必要がある同様に類似した病気は慎重に区別されます。

筋肉生検のタイムリーな検査は、診断の確認に役立ちます。

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