Fibrinólisis primaria

Introducción a la fibrinólisis primaria. La fibrinólisis primaria (fibrinólisis primaria), también conocida como fibrinólisis primaria, se debe a un aumento anormal en la actividad del sistema fibrinolítico, lo que lleva a una destrucción prematura y excesiva de la fibrina y / o una degradación extensa de factores de coagulación como el fibrinógeno, y El sangrado es un tipo de hiperactividad fibrinolítica (fibrosis). Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.002% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: hemorragia intracraneal, sangre en las heces, hematuria.

Causa de fibrinólisis primaria

(1) Causas de la enfermedad

En teoría, la principal diferencia entre la fibrinólisis primaria y la fibrinólisis secundaria es que la primera solo produce una gran cantidad de plasmina, principalmente debido a un mayor activador del plasminógeno, mientras que la segunda se produce en grandes cantidades de trombina. Sobre la base de la formación de enzimas fibrinolíticas, de hecho, el verdadero significado de la fibrinólisis primaria es muy raro, la fibrinólisis primaria puede dividirse en dos congénitas y adquiridas, clínicamente la mayoría.

1. La anti-plasmina 2 congénita (2AP) carece de una enfermedad hemorrágica autosómica recesiva rara. Desde el primer informe en 1989, solo se han reportado 10 casos, debido a la función plaquetaria normal y la prueba de coagulación sanguínea. Los médicos rara vez piensan en esta enfermedad, y los pacientes homocigotos a menudo son completamente deficientes en antígeno 2AP y actividad.

2. Solo hay unos pocos informes de deficiencia congénita del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), que se pueden resumir en los siguientes tipos:

(1) El nivel de antígeno PAI-1 es normal pero carece de actividad: en 1989, Sehleef et al informaron sobre el primer paciente masculino de 76 años que sufrió traumas repetidos y hemorragias postoperatorias durante su vida. Su madre tuvo hemorragia posparto y pruebas de coagulación de rutina (incluyendo La concentración de fibrinógeno es normal, pero el tiempo de lisis de euglobulina se acorta, el nivel de antígeno PAI-1 en suero es normal, la actividad se reduce y el activador de plasminógeno tisular (t-PA) se une al PAI-1 en sangre total y suero Los niveles reducidos de plasminógeno sérico y 2AP son bajos, este caso es el único caso de nivel de antígeno PAI-1 normal informado pero defectos funcionales.

(2) Falta de antígeno PAI-1 y actividad: en 1992, Fay et al informaron un caso de una niña de 9 años que había repetido traumas menores y hemorragias postoperatorias a la edad de 3 años, y su abuelo y abuelo tuvieron experiencias similares, coagulación y función plaquetaria. Normal, el nivel de 2AP es normal, el nivel de antígeno t-PA en plasma es normal, el antígeno PAI-1 y la actividad en plasma y plaquetas no se detectan, el análisis de la secuencia de ADN muestra la inserción de TA en el extremo 3 'del exón 4, por lo que parece temprano El código de terminación y la anormalidad de la estructura del gen hacen que el ARN sea extremadamente inestable. En comparación con el tipo salvaje PAI-1, la molécula de proteína sintetizada tiene 169 aminoácidos eliminados en el extremo C, incluido el centro activo arginina 346-metionina 347, y el paciente es homocigoto. Cuatro de sus padres y seis hermanos eran heterocigotos, pero ninguno de ellos mostró sangrado.

(3) El antígeno PAI-1 y la actividad en plasma están ausentes, pero el antígeno PAI-1 y la actividad en las plaquetas son normales o carecen en parte de Dieval et al. En 1991, se informó un paciente de 36 años de edad. Trauma leve repetido y sangrado postoperatorio de la infancia, dado amino El ácido caproico puede corregir el sangrado, la coagulación y las pruebas de función plaquetaria son normales, solo los niveles de fibrinógeno son bajos, el tiempo de lisis de euglobulina se acorta, los niveles de plasminógeno, 2AP y dímero D son normales, el complejo plasmina-2AP Los niveles negativos de antígeno t-PA son normales pero la actividad es elevada y casi todo el t-PA está en forma libre, rara vez forma un complejo con el antígeno PAI-1, PAI-1 y su actividad no se detecta en plasma, sino en plaquetas El antígeno PAI-1 y la actividad son normales, y PAI-1 puede liberarse cuando las plaquetas se agregan.El estudio sugiere que PAI-1 en plasma y plaquetas tienen características diferentes, y PAI-1 solo en plaquetas es insuficiente para mantener la hemostasia normal. Una pequeña cantidad de PAI-1 altamente activo en plasma es necesaria para la hemostasia normal. En 1993, Lee et al informaron un caso de un hombre de 63 años que había repetido episodios de hemorragia y sangrado tardío desde la infancia. Todas las pruebas de coagulación de rutina fueron normales excepto DIC, deficiencia de 2AP O fibrinogenemia anormal, falta la actividad y el antígeno PAI-1 en plasma del paciente, el nivel de antígeno PAI-1 y la actividad en las plaquetas es aproximadamente la mitad de lo normal, la baja concentración de PAI-1 en plasma no es suficiente La neutralización de t-PA en la circulación sanguínea provocó una actividad normal pero aumentada del antígeno t-PA, lo que condujo a hiperfibrinólisis. La investigación de 7 miembros de la familia del paciente indicó que la deficiencia de PAI-1 era hereditaria autosómica.

3. Aumento del activador congénito de plasminógeno No hay informes de niveles elevados de u-PA congénitos. Los niveles congénitos de t-PA son raros y el tipo genético no está claro. Booth et al. Reportaron un paciente masculino en 1983. Sufrió una hemorragia grave después de una cirugía, como un traumatismo menor y una extracción dental, y finalmente murió de hemorragia intracraneal espontánea a la edad de 46 años. El factor de coagulación y la función plaquetaria del paciente eran normales.

4. Terapia trombolítica Si el exceso de t-PA, uroquinasa o estreptoquinasa puede causar complicaciones hemorrágicas, esto se debe a la producción excesiva de fibrinógeno en el ciclo de degradación de la plasmina que causa fibrinólisis primaria.

Enfermedad hepática grave (35%):

Es la causa más común de fibrinólisis primaria. En la enfermedad hepática grave, especialmente cuando se desarrolla en cirrosis, algunas proteínas relacionadas con fibrinolíticos, como el plasminógeno y 2AP, pueden reducirse significativamente, lo que puede deberse a la síntesis de proteínas. Además, en condiciones normales, el hígado puede eliminar los complejos t-PA, u-PA y t-PA-PAI-1. En los casos de cirrosis, los niveles plasmáticos de t-PA y u-PA son causados por una depuración deficiente. Elevados, los niveles de PAI-1 se reducen, lo que puede explicar en parte por qué el plasminógeno se reduce en la cirrosis, pero se mejora la fibrinólisis.

Tumor (20%):

El adenocarcinoma (especialmente el cáncer de próstata, el cáncer de páncreas), la leucemia promielocítica aguda (APL) y otras células tumorales pueden liberar el activador de plasminógeno, de los cuales u-PA es común, esta fibrinólisis espontánea de células tumorales La actividad puede promover la fibrinólisis primaria, producir una gran cantidad de plasmina, consumir 2AP y detectar el complejo de plasmina 2AP en la circulación.

Cirugía y trauma (15%):

La próstata, el páncreas, el útero, el ovario, la placenta, el pulmón, la tiroides y otros tejidos contienen abundante t-PA. Cuando se producen tumores en estos órganos, traumatismos o cirugía, la fibrinólisis es inducida por la liberación de t-PA en la sangre. El trauma y la cirugía pueden causar fibrinólisis debido a la liberación de u-PA en la sangre. Algunos venenos tienen activación directa de la fibrinólisis, o tienen actividad proteolítica, que puede cambiar el fibrinógeno al degradar el fibrinógeno y disminuir los niveles de 2AP. La actividad sistémica, cuando se somete a una mordida, puede aparecer rápidamente un sangrado severo.

Otro (10%):

El líquido amniótico tiene una fuerte actividad procoagulante y fibrinolítica. En la embolia del líquido amniótico, la hemorragia puede ser causada por fibrinólisis. Se dice que la circulación extracorpórea puede inducir fibrinólisis primaria. El mecanismo es desconocido y puede ser circulación extracorpórea. El equipo, la superficie anormal de los vasos sanguíneos y el flujo sanguíneo acelerado activan el sistema fibrinolítico, la hipotensión y el shock causados por varias razones, la estasis sanguínea y la hipoxia tisular pueden promover la liberación de t-PA de las células endoteliales, lo que también conduce a la fibrinólisis. Posible causa.

(dos) patogénesis

Debido a la pérdida de la inhibición de 2AP, la actividad de la plasmina en el cuerpo aumenta de manera anormal y el trombo hemostático se disuelve prematuramente, lo que lleva a una tendencia hemorrágica. La mayoría de ellos son asintomáticos o solo levemente hemorrágicos, y hay informes de anormalidades de las moléculas de 2AP, es decir, el nivel antigénico de 2AP en plasma es normal, pero su actividad de inhibir la plasmina se reduce significativamente. Los estudios biológicos moleculares han demostrado que esta es una mutación genética que produce la actividad de 2AP. Se insertó una alanina en los 10 residuos de aminoácidos en el extremo N-terminal del centro, de modo que 2AP ya no tiene actividad antiplasmina, y en su lugar se convierte en un sustrato para la plasmina. Las manifestaciones clínicas son propensas a hematomas en la piel y sangrado postoperatorio prolongado. .

El activador del plasminógeno en la sangre está significativamente elevado. Este activador es similar al t-PA tanto fisiológica como inmunológicamente. Aunque no se detecta plasmina libre en la sangre, la fibrinólisis siempre se puede detectar en la sangre. Complejo de enzima 2AP, el nivel de antígeno plasmático de PAI-1 es normal, pero limitado a la tecnología actual, no se mide la actividad de PAI-1, la sangre circulante del paciente continúa con disolución de fibrina o fibrinógeno, su coágulo de sangre total Disuelto dentro de 6 h, los niveles de fibrinógeno disminuyeron, los niveles de antígeno asociado a fibrinógeno continuaron aumentando significativamente, y cuando el t-PA estaba anormalmente elevado, la disolución prematura de fibrina y la degradación de fibrinógeno debido a la formación masiva de plasmina Causa sangrado.

La mayoría de los académicos creen que el sangrado de APL es causado principalmente por DIC y fibrinólisis secundaria, pero algunos autores han demostrado que aunque los pacientes con APL tienen hemorragia severa, no hay evidencia definitiva de formación de trombina y consumo masivo de factores de coagulación como el fibrinógeno. Ellos creen que aunque las células leucémicas pueden liberar sustancias con actividad procoagulante, la coagulación intravascular no es grave, por lo que el consumo de factores de coagulación como el fibrinógeno no se convierte en la causa directa de la hemorragia. Por el contrario, los pacientes tienen fibras sistémicas evidentes. La evidencia de laboratorio de disolución, además, a diferencia de la fibrinólisis secundaria DIC, la formación de plasmina en pacientes con APL está relacionada principalmente con u-PA, mientras que la primera se debe principalmente al daño de las células endoteliales, una gran cantidad de t-PA liberada en la sangre. Además de la liberación de u-PA, las células promielocíticas APL liberan elastasa de leucocitos que inactiva la 2AP.

Prevención primaria de fibrinólisis

Controle activamente la enfermedad primaria y reduzca los factores predisponentes. Presta atención al descanso, al trabajo y al descanso.

Complicaciones primarias de fibrinólisis Complicaciones, hemorragia intracraneal, hematuria.

Sin complicaciones

Síntomas de fibrinólisis primaria Síntomas comunes Sangrado uterino anormal Hemorroides Hemorroides Sangrado Hemorragia Sangrado de la piel Después de la extracción del diente La hemorragia no es hemorragia Hemoptisis Sangrado vaginal en sangre Sangrado interno

Principalmente para hemorragias, principalmente hemorragias traumáticas espontáneas o menores en todo el cuerpo. Se caracteriza por estancamiento de la piel y equimosis grande. El sitio de punción, la herida quirúrgica y la exudación de los dientes después de la extracción del diente a menudo se acompañan de sangrado de la mucosa. Sangrado de nariz, sangrado de encías, los casos graves pueden tener sangrado visceral, como: hematemesis, sangre en las heces, hemoptisis, hematuria, sangrado vaginal e incluso hemorragia intracraneal.

Además del rendimiento hemorrágico, los pacientes con fibrinólisis primaria adquirida tienen las manifestaciones clínicas correspondientes de la enfermedad primaria, y los pacientes con fibrinólisis primaria congénita a menudo tienen hemorragias traumáticas o postoperatorias repetidas. El paciente tenía antecedentes familiares de sangrado anormal.

Examen de fibrinólisis primaria

1. Prueba de detección común para fibrinolíticos

(1) Tiempo de disolución del coágulo de sangre total: la prueba más simple para detectar la mejora de la actividad fibrinolítica. En circunstancias normales, el coágulo de sangre puede encogerse dentro de las 48 horas a 37 ° C, pero no hay signos de disolución, si la sangre coagula dentro de las 8 horas La presencia de lisis indica un aumento en la actividad fibrinolítica sistémica, pero este método no distingue la fibrinólisis debido a los altos niveles de activador de plasminógeno o plasmina libre en plasma.

(2) tiempo de disolución del coágulo de euglobulina: la euglobulina contiene fibrinógeno, plasminógeno, activador de plasminógeno y otros componentes activos del sistema fibrinolítico, que contiene solo una pequeña cantidad de PAI-1, básicamente no produce inhibición La función, en circunstancias normales, el tiempo de disolución del coágulo de euglobulina es> 90 min, y la fibrinólisis puede acortarse significativamente.Si se agrega una concentración baja de ácido aminocaproico al ensayo, puede inhibir el activador del plasminógeno, pero no inhibe el libre La plasmina, por lo tanto, si el acortamiento del tiempo de disolución del coágulo de euglobulina se corrige después de la adición de ácido aminocaproico, indica que la fibrinólisis puede ser causada por un aumento en el activador de plasminógeno. Si no puede corregirse, sugiere plasmina libre. Aumentar

(3) Prueba de disolución de la placa de fibrina: el plasma de prueba se agrega a la placa de fibrina y, después de la incubación, se observa el área donde se disuelve la placa de fibrina y, en comparación con el plasma humano normal, se puede juzgar si hay fibrinólisis o no, si está en la fibra La adición o ausencia de plasminógeno en la placa de proteínas también puede distinguir si la fibrinólisis es causada por un aumento en el activador de plasminógeno o un aumento en la plasmina libre. Además, la placa de fibrina calentada también se puede utilizar para identificar El principio es que el activador de plasminógeno no es resistente al calor.

Las ventajas de las tres pruebas anteriores son que la operación es simple y es posible indicar si hay fibrinólisis sistémica en unas pocas horas. Los dos últimos métodos pueden mejorarse para determinar si el activador de plasminógeno aumenta o si aumenta la plasmina libre. Sin embargo, ninguno de los tres métodos puede confirmarse como fibrinólisis primaria o secundaria.

2. Pruebas de laboratorio que reflejan la producción de plasmina.

(1) Determinación de plasmina: es difícil detectar la plasmina libre en la sangre circulante. Solo en algunos casos, como la embolia de líquido amniótico, cuando se inyecta una gran dosis de activador de plasminógeno, se produce en poco tiempo. La plasmina puede exceder la capacidad de inhibición de 2AP en la circulación para detectar plasmina libre.

(2) Determinación del plasminógeno: cuando la plasmina activa se produce en el cuerpo, los niveles plasmígenos plasmáticos se reducen significativamente.

(3) Determinación del complejo de plasmina 2AP: 2AP es el principal inhibidor de plasmina, que puede formar rápidamente un complejo con plasmina producida en la circulación sanguínea. En circunstancias normales, solo hay una pequeña cantidad de plasmina 2AP en la circulación. Los compuestos, si aumentan significativamente, son una fuerte evidencia de la producción de plasmina.

(4) Determinación de 2AP: cuando se produce una gran cantidad de plasmina en el cuerpo, se reduce 2AP en plasma debido al consumo. En este momento, es necesario excluir la presencia o ausencia de síntesis de 2AP, que es importante para el diagnóstico de 2AP congénita, si la función de síntesis es normal. Cuando se detiene el episodio de fibrinólisis o se detiene el activador del plasminógeno, 2AP puede alcanzar rápidamente la normalidad en 48 horas.

(5) Determinación de productos de degradación de fibrina (original) (FDP): FDP; es un producto de degradación fibrinolítica de fibrina y / o fibrinógeno. Por lo tanto, un aumento en FDP indica la formación de una nueva enzima fibrinolítica. Fácil de hacer, pero no puede distinguir entre productos de degradación de fibrinógeno y productos de degradación de fibrina.

3. La determinación del activador del plasminógeno y los inhibidores del activador del plasminógeno, incluida la determinación de antígenos y actividades como t-PA, u-PA y PAI-1, es particularmente importante para el diagnóstico de fibrinólisis congénita.

4. Otros exámenes del tiempo de trombina (TT), el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) pueden extenderse porque la plasmina puede degradar el fibrinógeno, el factor V y el factor VIII, etc. El factor de coagulación, además, FDP tiene efecto anticoagulante.

Según la condición, las manifestaciones clínicas, los síntomas, los signos, elegir hacer sangre, rutina de orina, ECG, B-ultrasonido, rayos X, CT, bioquímica de resonancia magnética y otras pruebas.

Diagnóstico e identificación de fibrinólisis primaria.

Diagnóstico

El diagnóstico de fibrinólisis primaria requiere un análisis exhaustivo de las manifestaciones clínicas y las pruebas de laboratorio. Primero, se debe determinar si existe hiperfibrinólisis y luego determinar si se trata de fibrinólisis primaria.

La fibrinólisis primaria y la fibrinólisis secundaria a DIC tienen manifestaciones clínicas similares. Debido a que los indicadores de laboratorio no son claros, la tasa de diagnóstico clínico es limitada. En general, se cree que la llamada fibrinólisis primaria se basa en la ausencia de trombina. En términos de fibrinólisis, sus indicadores de laboratorio aún carecen de evidencia bioquímica. En general, los recuentos de plaquetas, la prueba de paracoagulación de protamina y los niveles de anticoagulasa III son normales, lo que indica que la plasmina plasmática no está aumentada. Debido a la actividad de la trombina, es diferente de la fibrinólisis secundaria DIC. El recuento de plaquetas en el índice también está relacionado con la enfermedad primaria, no con un índice específico.

En la actualidad, el diagnóstico de esta enfermedad se basa en manifestaciones clínicas, pruebas de laboratorio y exámenes asistidos por laboratorio, análisis exhaustivo y ahora combinado con literatura nacional y extranjera relevante, resumida de la siguiente manera.

Manifestación clínica

1 Existen enfermedades básicas que son fáciles de causar fibrinólisis primaria;

2 síntomas clínicos de sangrado, tales como: nariz, boca, tracto digestivo, sangrado del tracto urinario; sitio de punción y / o sangrado de heridas quirúrgicas.

2. Examen de laboratorio

1 contenido de fibrinógeno se reduce significativamente;

El tiempo de disolución de 2 euglobulinas se acorta significativamente;

3 productos de degradación de fibrina (original) aumentados;

4 el plasminógeno plasmático disminuyó y la actividad plasmina aumentó;

Se reduce la 52-anti-plasmina.

3. Inspección auxiliar de laboratorio.

1 tiempo de trombina, tiempo de tromboplastina parcial, la antitrombina III es normal;

2 péptido de fibrina B1 ~ 42 aumentado;

Prueba de inducción del tiempo de disolución de 3 euglobulinas, tales como: A. brazo de haz 10 ~ 12min, B. inyección DDAVP (0.4g / kg), disuelto en inyección de cloruro de sodio al 0.9% 50 ~ 100ml, inyección intravenosa en bolo 10 ~ 12min C. La inyección de adrenalina, uno de los métodos anteriores, puede inducir la liberación de t-PA de las células endoteliales vasculares locales, acortando el tiempo de disolución de la euglobulina y aumentando el antígeno plasmático de t-PA y las partes vivas.

Diagnóstico diferencial

Las manifestaciones clínicas de la fibrinólisis primaria y la fibrinólisis secundaria son muy similares, y las causas son en su mayoría las mismas. La identificación de ambas depende principalmente de las pruebas de laboratorio, pero en el trabajo clínico, a veces es difícil hacer la identificación, muchas llamadas La fibrinólisis primaria es en realidad fibrinólisis secundaria inducida por DIC.

En teoría, la fibrinólisis primaria solo tiene evidencia experimental de producción de plasmina, mientras que la fibrinólisis secundaria tiene evidencia experimental de producción de trombina y plasmina. Por lo tanto, la fibrinólisis primaria refleja principalmente Las pruebas de generación de trombina y consumo de factor de coagulación deben ser normales, por ejemplo, debido a la ausencia de generación de trombina patógena, teóricamente, plasma 1 + 2 (productos de degradación de la activación de la protrombina) y péptido de fibrina A ( El fragmento productor de fibrinógeno degradado con trombina no aumentó y el nivel de antitrombina fue normal; la prueba de paracoagulación de protamina fue negativa debido a la ausencia de formación de monómero de fibrina; a menos que la enfermedad hepática se combinara, el recuento de plaquetas era normal, Además, el dímero D es un fragmento producido por la degradación fibrinolítica de la fibrina, que refleja la formación de trombina y refleja la formación de plasmina. Por lo tanto, el dímero D en la fibrinólisis primaria No debería aumentar.

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