Fenilcetonuria en niños

Introducción a la fenilcetonuria pediátrica La fenilcetonuria pediátrica es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva más común causada por defectos enzimáticos en la vía metabólica de la fenilalanina. Ambos padres tienen defectos cromosómicos, pero son asintomáticos y la incidencia de niños con parientes cercanos es alta. El niño es normal al nacer, y después de que se introduce la leche, los síntomas generalmente aparecen a los 3 a 6 meses, y los síntomas son evidentes a la edad de 1 año. La enfermedad se ha utilizado como uno de los programas de detección de rutina para recién nacidos obstétricos. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.001% Personas susceptibles: niños Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: eccema, parálisis cerebral, epilepsia

Causas de fenilcetonuria en niños

(1) Causas de la enfermedad

La enfermedad es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por un defecto en la enzima en la vía metabólica de la fenilalanina.

(dos) patogénesis

La fenilalanina (Phe) es un aminoácido esencial en el cuerpo. Parte de Phe que se ingiere en el cuerpo se usa para la síntesis de proteínas, y parte de ella se convierte en tirosina por la fenilalanina hidroxilasa. Solo una pequeña cantidad de Phe es secundaria. La vía metabólica se convierte en fenilpiruvato por la acción de una transaminasa.

Fenilalanina hidroxilasa

La PKU es causada por una disminución o pérdida de la actividad de PAH debido a la mutación del gen de fenilalanina hidroxilasa (PAH) y un trastorno del metabolismo de Phe en el hígado. Los pacientes con PKU carecen de fenilalanina hidroxilasa, tirosina y normal La reducción de los metabolitos, el aumento del contenido de Phe en sangre, estimuló el desarrollo de transaminasas, mejoró las vías metabólicas secundarias, produjo fenilpiruvato, ácido fenilacético y fenilactato, y se descargó de la orina, por lo que se llama fenilcetonuria, el ácido fenil-láctico produce orina en los niños. El líquido tiene un olor especial a rata, una alta concentración de Phe y sus metabolitos anormales inhiben la tirosinasa, causando el trastorno de síntesis de melanina. El aumento de Phe afecta el desarrollo del cerebro, lo que lleva a retraso mental y microcefalia, convulsiones y otros sistemas nerviosos. Síntomas

Características genéticas

1 Los padres de los niños son portadores del gen causante de la enfermedad (heterocigoto); 2 niños con 3 niños con una madre pueden tener una cuarta parte de los niños con PKU; 4 la incidencia de niños que son parientes cercanos es mayor que la de la población general. El gen PAH humano se encuentra en el cromosoma 12 (12q22 ~ 12q24.1). El gen PAH tiene aproximadamente 90 kb de longitud, con 13 exones y 12 intrones. El exón tiene entre 57 y 892 pb de longitud. Aproximadamente 2,4 kb, que codifican 451 aminoácidos, la longitud del intrón varía de 1 a 23 kb. Con el desarrollo de técnicas de biología molecular, el análisis de polimorfismo de configuración de cadena sencilla (SSCP) se ha llevado a cabo en Beijing, Shanghai y otros lugares. Para analizar el análisis genético de pacientes con PKU se utilizaron electroforesis en gel de gradiente (DGGE), electroforesis en gel de gradiente de temperatura (TGGE), transferencia de puntos y análisis de secuencia de ADN. Se encontraron más de 30 mutaciones genéticas en la población china, y los exones 7 y La proporción de mutaciones en 12 es relativamente alta, y algunas de ellas son mutantes específicos de China. Estas mutaciones genéticas conducen a la sustitución de aminoácidos, la terminación temprana de la traducción, la escisión anormal de mPNA y el cambio de marco de lectura.

Prevención de fenilcetonuria pediátrica

Evite el matrimonio familiar, los heterocigotos no deben casarse. El examen de detección de recién nacidos se realizó para detectar a los niños con PKU temprano, y el tratamiento se inició temprano para prevenir el retraso mental. Cada recién nacido debe analizarse en un pañal para un diagnóstico temprano y un tratamiento temprano.

Para las parejas con antecedentes familiares de la enfermedad, el diagnóstico prenatal de su feto debe realizarse mediante análisis de ADN o mediante la detección de pteridofitas en el líquido amniótico. Para decidir si hacer un aborto selectivo.

En la actualidad, aproximadamente el 80% de las mutaciones genéticas en niños con PKU en China se han aclarado, y se desconoce aproximadamente el 20% de los mecanismos de mutación genética. Hay dos genes mutantes en cada familia de PKU, por lo que el diagnóstico genético puede tener tres resultados:

1. Ambos genes mutantes pueden diagnosticarse claramente.

2. Un gen mutante se diagnostica claramente y otro gen mutante no está claro.

3. Ambos genes mutantes no pueden diagnosticarse claramente. Los primeros dos resultados proporcionan un diagnóstico prenatal, y el tercer resultado puede usarse para el diagnóstico prenatal mediante un diagnóstico genético indirecto a través del análisis de enlace sobre la premisa de identificar PKU no clásica.

Dado que la PKU es una enfermedad hereditaria, es necesario que los niños y los padres tomen muestras de sangre al mismo tiempo para el diagnóstico genético.Al mismo tiempo, debido a la variedad de genes mutantes y al análisis complejo, el diagnóstico genético debe realizarse antes del primer medio año o un año antes del embarazo. Un diagnóstico prenatal dirigido basado en el diagnóstico genético se puede realizar durante el embarazo.

La fenilcetonuria se puede analizar en sangre y orina varios días después del nacimiento. Por lo tanto, muchos países han enumerado esta enfermedad como una enfermedad en el período neonatal.

Complicaciones de fenilcetonuria pediátrica Complicaciones eczema parálisis cerebral epilepsia

Las dificultades de alimentación, la inteligencia, el desarrollo deportivo, a menudo tienen eccema, aumento del tono muscular, hiperreflexia, los casos graves pueden tener parálisis cerebral, convulsiones, depresión, hiperactividad, inferioridad, soledad, etc.

Síntomas de fenilcetonuria pediátrica síntomas comunes melancolía irritabilidad cetona disfunción urinaria convulsiones reflejos de angulación sacra reflejos de esputo movimiento involuntario eccema de cabeza pequeña

La mayoría de los niños eran normales al nacer, y no hubo síntomas clínicos especiales obvios en el período neonatal. Algunos niños pueden tener síntomas inespecíficos como dificultades para alimentarse, vómitos, irritabilidad y niños no tratados que se manifestaron gradualmente después de 3 a 4 meses. Por inteligencia, los deportes al revés, el cabello de negro a amarillo, la piel blanca, el cuerpo y la orina tienen un olor especial a rata, a menudo con eczema.

Con la edad, el retraso mental de los niños se vuelve cada vez más obvio: alrededor del 60% de los niños mayores tienen retraso mental severo y 2/3 tienen signos neurológicos leves, como aumento del tono muscular, hiperreflexia y microcefalia. Etc. Los casos graves pueden tener parálisis cerebral, aproximadamente 1/4 de los niños tienen convulsiones, a menudo aparecen hace 18 meses, se pueden manifestar como convulsiones infantiles, asentimientos u otras formas, aproximadamente el 80% de los niños tienen cerebro El electrograma era anormal y el rendimiento anormal era principalmente descarga epileptiforme. Después del tratamiento, la concentración de Phe en sangre disminuyó y el EEG también mejoró. Además de afectar el desarrollo inteligente, los pacientes con PKU pueden tener algunos comportamientos, anormalidades de la personalidad como depresión e hiperactividad. Inferioridad, soledad, etc.

Dependiendo del tipo clínico, la PKU se puede dividir en:

1. PKU clásica (PKU clásica): los niños enfermos tienen manifestaciones clínicas típicas, con diversos grados de retraso mental, el 60% son muy bajos (el coeficiente intelectual es inferior a 50), aproximadamente 1/4 de los niños tienen convulsiones, los pacientes con cabello El color de la piel es claro, el olor a orina en la orina y el sudor se acompaña de un comportamiento mental anormal, la concentración de Phe en sangre es> 1200 mol / L (20 mg / dl), y las pruebas de FeCl3 y DNPH en orina son muy positivas.

2. PKU moderada (PKU moderada): el rendimiento clínico es relativamente ligero, los resultados de las pruebas de laboratorio son los mismos que los de la PKU clásica, pero la fenilalanina en sangre está en el rango de 360 ~ 1200mol / L, el niño responde mejor al tratamiento, fenilo en sangre La concentración de aminoácidos es más fácil de controlar que el tipo clásico de paciente.

3. PKU ligera (PKU leve): las manifestaciones clínicas son leves o asintomáticas, la fenilalanina en sangre es inferior a 120 ~ 360 mol / L, que se encuentra en muy pocos recién nacidos o prematuros, o actividad enzimática residual de fenilalanina hidroxilasa El mas alto.

4. Tetrahidrobiopterina (BH4): la deficiencia clínica de toda fenilalanina en sangre> 120mol / L se llama hiperfenilalaninemia, por la causa de la fenilalaninemia alta dividida en dos Clase: deficiencia de fenilalanina hidroxilasa y deficiencia de coenzima PAH - tetrahidrobiopterina (BH4), dos tipos diferentes de tratamiento de hiperfenilalaninemia, el diagnóstico diferencial temprano es muy importante.

Examen de fenilcetonuria en niños.

1. Evaluación del recién nacido

En el período neonatal, los niños con PKU no tuvieron ninguna manifestación clínica, y el rendimiento de la PKU apareció gradualmente 3 meses después del nacimiento. Con el desarrollo de la ciencia médica preventiva, la detección de fenilcetonuria en recién nacidos se ha convertido gradualmente en un examen de rutina para recién nacidos. Al medir la fenilalanina en sangre, cada recién nacido se examina en el grupo, de modo que los niños con PKU puedan ser diagnosticados temprano antes de que los síntomas clínicos no hayan aparecido y sus cambios bioquímicos hayan sido evidentes. Tratamiento, para evitar la ocurrencia de atraso inteligente, 2. Prueba de cloruro férrico urinario (FeCl3) y 2,4-dinitrofenilhidrazina (DNPH)

(1) Prueba de cloruro férrico (FeCl3): se añadieron 0,5 ml de FeCl3 a 5 ml de orina fresca, y la orina fue positiva en verde.

(2) Prueba de 2,4-dinitrofenilhidrazina: se añadió 1 ml de reactivo DNPH a 1 ml de orina, y la orina fue positiva para fluorescencia amarilla.

Las reacciones positivas de estas dos pruebas también se pueden observar en la glucosuria del arce, la cistinemia, por lo que no es una prueba específica de PKU. Se necesita una determinación adicional de la fenilalanina en sangre para confirmar el diagnóstico. La PKU neonatal se pasa por alto el metabolismo de la fenilalanina. Aún no suena bien, la orina del paciente es negativa, este método no se puede utilizar para la detección de recién nacidos.

3. Hay dos formas de determinar la fenilalanina en sangre:

(1) Método de inhibición bacteriana de Guthrie: concentración normal <120 mol / L (2 mg / dl), PKU> 1200 mol / L.

(2) método de cuantificación de fluorescencia de fenilalanina: valor normal y método de inhibición bacteriana.

4. Prueba de carga de fenilalanina

Para la concentración de fenilalanina en sangre mayor que la concentración normal, <1200mol / L de fenilalanina oral 100mg / kg, antes del servicio, 1, 2, 3, 4h después de la prueba, la concentración de fenilalanina en sangre, fenilalanina en sangre El ácido> 1200 mol / L se diagnosticó como PKU, <1200 mol / L, que era hiperfenilalaninemia.

5.HPLC análisis de mapeo de pterina urinaria

10 ml de orina matutina agregada 0.2 g de vitamina C, orina acidificada, remojar papel de filtro de detección de recién nacido de 8 cm × 10 cm, seco, enviar un análisis de laboratorio condicional del mapa de pterina urinaria, para la deficiencia de tetrahidrobiopterina Diagnóstico y diagnóstico diferencial.

6. Prueba oral de carga de tetrahidrobiopterina

En el caso de la concentración de Phe en sangre> 600mol / L, la administración oral de tabletas de BH4 20mg / kg, BH4 antes de tomar, 2, 4,6,8,24h después de tomar sangre se tomaron para la determinación de Phe, para la concentración de Phe en sangre <600mol / L Prueba de carga combinada de Phe + BH4, es decir, el paciente debe recibir Phe oral (100 mg / kg), administración oral de BH4 3 h después de servir, antes de Phe, 1, 2, 3 h, después de BH4 2, 4, 6 A las 8 y 24 horas, la concentración de Phe se midió en sangre. La deficiencia de BH4, cuando se administró BH4, se restableció su actividad de fenilalanina hidroxilasa, la Phe en sangre disminuyó significativamente, la deficiencia de PTPS, la concentración de Phe en sangre fue de 4 a 6 h después de tomar BH4. Debajo de lo normal; deficiencia de DHPR, la concentración de Phe en sangre generalmente disminuyó a la normalidad después de 8 horas o después de tomar BH4; pacientes con PKU clásica debido a la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, la concentración de Phe en sangre no cambió significativamente.

Inspección auxiliar

EEG

Alrededor del 80% de los niños enfermos tienen anomalías en el EEG, que pueden manifestarse como trastorno del ritmo pico y picos focales.

2. Examen CT y MRI

Los pacientes con tomografía computarizada de la cabeza o resonancia magnética (IRM) se pueden encontrar sin anormalidades, y también se puede encontrar que tienen diversos grados de displasia cerebral, que se manifiesta como atrofia cortical cerebral y lesiones desmielinizantes de la sustancia blanca, esta última puede mostrar ventrículos en imágenes ponderadas con T1 de IRM Un área de tejido cerebral de alta señal en forma de tira o irregular alrededor del triángulo.

3. Medida de inteligencia

Evaluar el nivel de desarrollo inteligente.

Diagnóstico y diagnóstico de fenilcetonuria en niños.

Diagnóstico

La deficiencia de BH4, también conocida como PKU no clásica o PKU maligna, debido a la falta de cofactor de PAH BH4, además del rendimiento típico de PKU, el sistema nervioso es más prominente, como la disminución del tono muscular del tronco, el aumento del tono muscular de las extremidades, involuntario El ejercicio, el temblor, la angulación paroxística del ángulo, las convulsiones intratables, etc., la deficiencia de BH4 sola con una dieta baja en fenilalanina puede reducir la concentración de fenilalanina en sangre, pero los síntomas del sistema nervioso aún persisten. El progreso, la incidencia de la enfermedad representa aproximadamente el 10% de la PKU, por lo que toda fenilalaninemia alta debe diagnosticarse de forma rutinaria, la TC y la RM pueden verse en la atrofia cerebral progresiva, el diagnóstico depende principalmente de la HPLC para determinar la nueva mariposa en la orina. (N) y biopterina (B), como la deficiencia de BH4 causada por la deficiencia de 6-piruviltetrahidropterina sintasa (PTPS), la neopterina en orina aumentó significativamente, N / B aumentó, B % <10%, si es una deficiencia de dihidropterina reductasa (DHPR), N es normal, B aumenta significativamente, N / B disminuye, B% aumenta y la guanosina trifosfato ciclasa (GTPCH) es deficiente. N y B en orina son muy bajos, N / B es normal, porque la determinación de enzimas específicas es más complicada y difícil de ingresar. Paso de prueba de carga de BH4 para ayudar en el diagnóstico.

Esta enfermedad es una de las pocas enfermedades metabólicas hereditarias tratables. Debe diagnosticarse y tratarse en una etapa temprana para evitar daños irreversibles del sistema nervioso. Dado que el niño no tiene síntomas en una etapa temprana, el diagnóstico debe basarse en pruebas de laboratorio, típicas de la PKU. Después del inicio de los síntomas, el diagnóstico no es difícil, pero es demasiado tarde, ya que se ha perdido el tiempo para prevenir el daño cerebral, es necesario enfatizar el diagnóstico pre-sintomático, es decir, diagnosticado en el útero o neonatal temprano, algunas ciudades en China están llevando a cabo todos los recién nacidos. Para la detección universal de PKU, todos los bebés con PKU fueron descubiertos al mismo tiempo.

Diagnóstico diferencial

La PKU clásica debe diferenciarse de varios tipos de hiperfenilalaninemia, y diferentes mutaciones genéticas causan diferentes hiperfenilalaninemia.

Las características principales de la PKU clásica y varios tipos de hiperfenilalaninemia son las siguientes:

1. PKU clásica (PKU clásica) como se describió anteriormente.

2. Los síntomas persistentes de hiperfenilalaninemia leve (hiperfenilalaninemia leve teñida) son leves, la mayoría de los niños enfermos no tienen retraso mental obvio, la PA de sangre es 0.244 ~ 1.22mmol / L.

3. Hiperfenilalaninemia transitoria (hiperfenilalaninemia transitoria) que se encuentra en recién nacidos o bebés prematuros, la tirosina en sangre es más obvia que la PA, el fenilpiruvato y el ácido fenilacético en la orina, meses después del nacimiento. La tolerancia a la PA ha mejorado, pero aún no es normal.

4. Deficiencia de transaminasa de PA Después de la carga de PA, la PA de sangre aumentó y el fenilpiruvato en orina aumentó ligeramente.

5. Dihidropteridina reductasa (DHPR): los defectos en DHPR defectuoso conducen a una deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4), mientras que BH4 es un cofactor de la HAP, por lo que la deficiencia de DHPR puede causar hiperfenilalaninemia severa. Al mismo tiempo, BH4 es un cofactor de las enzimas del metabolismo de la tirosina y el triptófano. Su falta de síntesis puede causar la síntesis de neurotransmisores como la dopamina, la noradrenalina y la serotonina. Las manifestaciones clínicas son disfunción cerebral grave, como el desarrollo. Retraso, retraso mental progresivo, tono muscular anormal, movimiento involuntario, temblor, crisis del movimiento ocular, angulación paroxística del ángulo, convulsiones, etc. La CT y la MRI se pueden ver en la atrofia cerebral progresiva, diagnóstico basado en aumento de PA en sangre, nervio Transmisor reducido, la actividad DHPR en los fibroblastos de la piel disminuyó o desapareció, el tratamiento debe complementarse con levodopa y 5-hidroxitriptófano y ácido fólico, esta enfermedad sola puede limitar la ingesta de PA puede reducir los niveles de PA, pero el sistema nervioso aún Para síntomas progresivos, el gen de la enzima DHPR se encuentra en 4p15.3.

6. Dihidrobiopterina: las manifestaciones clínicas de la deficiencia de sintetasa son las mismas que las de DHPR. El diagnóstico se basa en el aumento de PA en sangre, el aumento de neopterina en orina, la disminución de biopterina y el tratamiento de la deficiencia de DHPR.

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