Arvelig fibrinogenmangel

Introduktion til arvelig fibrinogenmangel Arvelig fibrinogenmangel inkluderer fibrinogenæmi og hypofibrinogenæmi. Arvelig afibrinogenæmi er en meget sjælden sygdom, der er fundet i ca. 150 tilfælde siden den første sagsrapport i 1920. Arvelig hypofibrinogenæmi blev først rapporteret i 1935. I øjeblikket er der rapporteret omkring 40 tilfælde i litteraturen. Imidlertid er mange såkaldte hypofibrinogenemier faktisk unormal fibrinogenæmi med reduceret cirkulerende fibrinogen. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,0003% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: intrakraniel blødning

Årsag til arvelig fibrinogenmangel

(1) Årsager til sygdommen

Oftest autosomal recessiv eller dominerende arvelig fibrinogenmangel.

(to) patogenese

Fibrinogen er et makromolekylært glycoprotein indeholdende 2964 aminosyrer med en molekylvægt på 340 000. En symmetrisk dimer sammensat af Aa, Bp, y3 polypeptidkæder bundet med interkæde disulfidbindinger, dvs. AαCys28, γCys8 og Cys9. (Aa, Bp, y) 2, (Aa, Bβ, y). Derudover spiller en disulfidbinding sammensat af AαCys36 i en monomer og en anden monomer, CβC65, også en nøglerolle i dannelsen af ​​et dimermolekyle.

Aα, Bp γ3-polypeptidkæder syntetiserer deres forstadieproteiner (inklusive 19, 30, 26 signalpeptider) i leveren ved uafhængige polyribosomer, udskæring af signalpeptider i det grove endoplasmatiske retikulum, hydrofob reaktion og disulfid Efter bindingsdannelsen og lignende foldes den, samles til et modent dimermolekyle og glycosyleres til sidst og delvis phosphoryleres og secerneres ekstracellulært.

I det modne fibrinogen-dimer-molekyle består den centrale region (E-regionen) af aminoterminalen af ​​seks polypeptidkæder, der danner en disulfidbinding (DSK); de to perifere regioner (D-region) er sammensat af Bp-kæder og y Carboxylterminalen i kæden er sammensat, og carboxylenden af ​​Aa-kæden foldes tilbage for at deltage i strukturen i E. Regionen E-regionen og D-regionen er forbundet med en båndet struktur (coiled-coil-region), og den coiled-coil-region dannes af Aa-, Bβ- og y3-kæder. Den alfa-spiralformede struktur består af ca. 110 aminosyrerester, og disulfidbindingen i begge ender af det spiralformede spiralområde er kritisk for dannelsen af ​​den modne dimere struktur af fibrinogenmolekylet.

I den fælles koagulationsvej, spalter thrombin først fibrinogen, to Aa-kæde-aminoterminalerArgl6-Gly17 frigiver et par fibrinpeptid A (FPA), der danner fibrinmonomer I (FMI); genkrakker fibrinogen 2 Bp-kæde-aminoterminalen Arg14-Gly15 frigiver et par fibrinpeptid B (FPB) til dannelse af fibrinmonomer II (FM2), på hvilket tidspunkt den molekylære struktur af fibrinogen ændres fra (Aa, Bp, y) 2 ( a, β, y) 2, eksponering af polymerisationsstedet for fibrinmonomer, dannelse af en ustabil opløselig fibrinmonomer (SFM) gennem den ikke-kovalente binding af ED-regionen, DD-regionen og kantkanten i aktiveringen Under virkningen af ​​koagulationsfaktor XIII (FXIIIa) og Ca2 tværbinder fibrinmonomerer (SFM) hinanden for at danne stabilt opløseligt fibrin, og dannelsen af ​​blod er omgivet af det for at danne en fast hæmostatisk thrombus.

Fibrinogen har også et sted, der binder til blodplademembranen glycoprotein GPIIb-IIIa, hvorved medieret blodpladeaggregation og synergistisk fungerer som en hæmostatisk virkning.

Fibrinogen Aa, Bp, y3 polypeptidkæder kodes for af tre uafhængige gener FGA, FGB, FGG, henholdsvis koncentreret i området 4q28 ~ 4q31 ca. 50 kb, og rækkefølgen af ​​de tre gener fra 5 'til 3' er FGG-, FGA-, FGB- og FGA-generne har en længde på 5,4 kb. Under fysiologiske forhold kan der dannes to forskellige transkripter på grund af forskellige splejsninger i 3'-enden: 98% til 99% af befolkningen er opdelt i 5 eksoner, og 1 % ~ 2% kan producere αE-transkripter på 6 eksoner. FGB-genet er 8,2 kb i længden, med 8 eksoner og arrangeret i omvendt rækkefølge. FGG-genet er 8,4 kb i længden og har 10 eksoner.

Når fibrinogen er reduceret og dysfunktionel, er fibrinogen gener til stede, men fibrinogen syntese, sekretion eller intracellulær behandling af slutproduktet er unormalt, når det nyligt syntetiserede fibrinogen normalt ikke udskilles. Opretholdelse i hepatocytes ru endoplasmatiske retikulum kan føre til leversygdom.

Ekskludering af musen Aa-kædegen i dyreforsøg kan resultere i sletning af alle tre fibrinogenstrenge. Der er ingen åbenbar abnormitet i den embryonale udvikling af knockoutmusene, men der er 1/3 af musene ved fødslen. Betydelig blødning forekom. Det vigtigste blødningssted inkluderede mavehulen, hud- og ledhulen. Fordi blødning forekom ved fødslen, kan det kontrolleres. Selvom der er gentagne blødninger, kan de fleste mus leve i voksen alder, men kvinder er små. Rotten var ikke i stand til at udføre normal graviditet.

Ved ægte hypofibrinogenæmi er patientens to alleler med fibrinogen normale. I modsætning hertil er de to gener uden fibrinogenæmi heterozygote, en normal og den anden Unormaliteter, hvad enten fibrinogenæmi eller hypofibrinogenæmi, fibrinolysesystem og andre koagulationsveje er helt normale, der skal ikke være nogen aktivering i kroppen for at aktivere blodkoagulationsmekanismen, fibrinogenforbrug eller nedbrydning Derudover er de tre uafhængige gener a, β og y indeholdt i fibrinogen-genet lokaliseret på kromosom 4 til stede hos patienter uden fibrinogenæmi, hvilket fører til den molekylære mekanisme af fibrinogenfri. Det er ikke helt klart, at fibrinogenæmi er en autosomal recessiv arvelig sygdom, og mange tilfælde er forårsaget af nære slægtninge.

Den mest almindelige genmutation, der fører til fibrinogenæmi, er splejsningsmutationen af ​​FGA-genet IVS4 + 1G> T, det vil sige den første base G i FGA-genet intron 4 erstattes af T, hvorved intron 4 ændres Den konserverede sekvens af 5'-splejsningskrydset påvirker dens binding til U1snRNP, hvilket i sidste ende fører til unormal splejsning af FGA-genet. Shanghai Institute of Hematology, Shanghai Ruijin Hospital fandt en familie af arvelig afibrinæmi, FgFGA-genet fra fadderfamilien. I krydset mellem sub-intron 3 slettes AGTA eller GTAA, og de andre medlemmer af moderfamilien mangler Proband er en kompleks heterozygote af disse to mutationer.

Forholdet mellem genotype og fænotype af fibrinogenfrit er ikke sikkert. Generelt er det, at jo mere fibrinogengen er trunkeret, jo lavere er fibrinogenniveauet, hvilket resulterer i lav eller ingen fibrinogenæmi, men det samme Genotyper kan også producere forskellige fænotyper. Generelt hos nogle patienter med fibrinogenæmi, selvom nogle screeningtest, såsom APTT, har åbenlygt unormal blødningstid, er kliniske manifestationer af blødning ikke alvorlige. Dette fænomen stemmer overens med det fænomen, der observeres i fibrinogen knockout-mus, men der er ingen signifikant stigning i sandsynligheden for spontanabort hos gravide uden fibrinogenæmi i klinikken og endda trombose hos nogle patienter. Mekanismen kan være relateret til unormal sammenlægning af intravaskulære blodplader.

Arvelig fibrinogenmangelforebyggelse

1. Placental brud og postpartum blødning kan også observeres hos disse kvinder, hvis der ikke gives nogen alternativ behandling, vil de fleste kvinder uden fibrinogenæmi have for tidlig fødsel, og nogle kan være i første trimester (det første 3). Abort forekommer i måneden, og fibrinogen tilskud kan have en vis forebyggende virkning.

2. Heparin kan bruges til at forhindre forekomst af blodpropper.

Arvelige fibrinogenmangelkomplikationer Komplikationer intrakraniel blødning brud

Den største dødsårsag er samtidig intrakraniel blødning hos spædbørn og små børn. Blødning kan forekomme i enhver del af barnet, nogle gange er blødning dødelig, og patienter med arvelig fibrinogenæmi har en risiko for spontan miltbrud. .

Arvelig fibrinogenmangel symptomer Almindelige symptomer Koagulationsfaktor funktionsforstyrrelse Koagulopati intern blødning

Selvom blodet fra patienter uden fibrinogenæmi normalt ikke koagulerer, men blødning forekommer sjældent, og dødelig blødning kan forekomme hos patienter med nedsat fibrinogenæmi, men i mange tilfælde, Det er meget lettere end hæmofili, og der diagnosticeres ingen fibrinogenæmi i spædbarnet på grund af blødning i navlestrengsroden. Kliniske manifestationer inkluderer gastrointestinal blødning og slimhindeblødning, såsom overdreven menstruationsblødning.

Selvom 20% af patienterne med fibrinogenæmi har haft fællesblødning, er sværhedsgraden og konsekvenserne ikke så god som hos hæmofilipatienter. Sandsynligheden for at udvikle trombotisk sygdom hos patienter, der får fibrinogenerstatningsterapi, er højere end hos normale mennesker. Mekanismen er stadig uklar. Medmindre fibrinogenniveauer er under 50 mg / dl, udvikler patienter med hypofibrinogenæmi generelt ikke spontant blod. Disse patienter kan faktisk være patienter med lav unormal fibrinogenæmi. .

Undersøgelse af arvelig fibrinogenmangel

1. Prothrombintid (PT), aktiveret partiel thromboplastintid (APTT) og koagulationstid er forlænget, og abnormiteter i disse test kan korrigeres ved tilsætning af normalt plasma.

2. Den specifikke detektion af cirkulerende fibrinogenantigen i plasma er en specifik undersøgelse af fibrinogenfri.

3. Fraværet af fibrinogen i blodplader er også en specifik test for fibrinogenfri.

4. Perifert blod I de fleste tilfælde vil antallet af blodplader ikke være lavere end 100 × 109 / L, hvide blodlegemer, røde blodlegemer, hæmoglobin er normalt.

5. Dårlig blodpladeaggregation.

6. Blødningstiden forlænges.

Patienter med fibrinogenæmi med overfølsomhed over for huden udvikler ikke induration, fordi deres efterfølgende reaktioner kræver ophobning af subkutan fibrinogen, så de kun viser erytem på huden under virkning af allergener, i virkelighed Hos patienter med lavt fibrinogen er plasmafibrinogenniveauer ca. halvt normale, men lavere niveauer af ekspression kan ses hos nogle patienter.

Diagnose og identifikation af arvelig fibrinogenmangel

Diagnose

Baseret på en positiv familiehistorie kan klinisk præstation diagnosticeres i forbindelse med laboratorieundersøgelser.

Differentialdiagnose

Arvelig fibrinogenmangel skal identificeres omhyggeligt med erhvervet fibrinogenmangel, som er mere almindelig ved leversygdom eller formidlet intravaskulær koagulation (DIC), fordi asparaginase kan blokere leversyntese af fibrinogen, så Fibrinogen kan reduceres efter påføring af asparaginase, og patienter med aplastisk anæmi er også tilbøjelige til hypofibrinogenæmi hos patienter, der får antithymocytglobulin (ATG) og glukokortikoider.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.