Arvelig faktor VII-mangel

Introduktion til arvelig faktor VII-mangel Hereditær faktor VII (FVII) -mangel er en autosomal recessiv lidelse forårsaget af mutation af FVII-genet.De fleste patienter er type I-mangel, det vil sige FVII-aktivitet og antigenniveauet nedsættes, men der er også et lille antal patienter. Det er en type II-mangel med et normalt eller normalt lavt niveau af antigen og en markant reduceret aktivitet. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,002% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: intrakraniel blødning, hæmaturi, epistaxis

Arvelig faktor VII-mangeletiologi

(1) Årsager til sygdommen

Den arvelige faktor VII-mangel reduceres for det meste af organismer med koagulationsfaktor, og årsagen til koagulationsdefekter skyldes unormal molekylstruktur og genmutation.

(to) patogenese

FVII er en vitamin K-afhængig koagulationsfaktor og er en vigtig komponent i den eksogene koagulationsvej. Genet, der koder for FVII-protein, er placeret på den lange arm af kromosom 13 (13q34) og er 12,8 kb i længde tæt på 2,8 kb opstrøms for koagulationsfaktoren X-genet. , bestående af 9 eksoner (1a, 1b, 2-8) og 8 introner. Preproleder-sekvensen kodes af exon 1 og indeholder 38 eller 60 aminosyrer. Da exon 1b er et alternativt splejsende exon, transkriberer ca. 90% af FVII mRNA ikke exon 1b, kun transon 1a transkriberes, exon 2 koder for Gla-regionen; exon 3 koder for en lille Den hydrofobe region; exon 4, 5 koder for EGF-regionen; eksonerne 6 til 8 koder for det katalytiske område.

Normal molekylær struktur

Ældre FVII er en glycoproteinase med en enkelt kæde bestående af 406 aminosyrer. Dets signalpeptid og forløberpeptid består af 38 aminosyrerester af methionin (methionin) -38 arginin-1, som er involveret i blodkar. Efter skaden danner vævsfaktor (TF) -eksponering, FVII eller aktiveret FVII (FVIIa) og TF et kompleks under virkning af FXa, thrombin osv. FVII-spaltning til arginin i 153-positionen af ​​arginin 152-isoleucin Den lette kæde af syre 1-arginin 152 og den tunge kæde af isoleucin 153-valin 406 aktiveres, og de lette og tunge kæder er forbundet med en disulfidbinding (mellem 135 og 262 cystein) Disulfidbinding), FVII er opdelt i fire strukturelle regioner: y-carboxyglutaminsyre (Gla) -region, to epidermale vækstfaktorlignende regioner (EGF) og katalytisk region, og Gla-regionen består af ca. 40 aminosyrer ved aminoterminalen, 10 Gla kræves til binding og funktion af F VII og Ca2. De to EGF-regioner er hver sammensat af 45 aminosyrerester, der hver indeholder tre disulfidbindinger. Asparaginasen i position 63 underkastes ß-carboxylgruppe. Konvertering til β-carboxyasparaginase, denne proces udføres, når proteintransaktion er afsluttet, dens funktion er stadig uklar, EGF1 er nødvendig for FVII og TF-binding, i EG F1-regionen indeholder også et bindingssted med høj affinitet for Ca2 uafhængigt af Gla, den katalytiske region inklusive aktiveringsregionen og proteaseområdet, aktiveringsregionen er stedet, hvor FVII aktiveres til FVIIa, og proteaseområdet genkender og spalter substratet (FIX, FX, Stedet for FVII), den katalytiske region af histidin-193, asparaginsyre-242 og serin-344 udgør et unikt enzymaktivt center for serinprotease, som er en vigtig del af opretholdelsen af ​​FVII-funktion og -struktur.

FVII-zymogen er blevet underkastet en begrænset proteolyse for at blive den aktive protease FVIIa. Den specifikke mekanisme for FVII-aktivering in vivo er stadig uklar, men det er klart, at FVII aktiveres kort efter, at den binder til sin cofaktor TF, og TF er en membran. Endoproteinet udtrykkes ikke i celler i kontakt med blod, men udtrykkes i ekstracellulære celler og ekstracellulær matrix Under virkningen af ​​inflammatoriske cytokiner kan monocytter og endotelceller induceres til at udtrykke TF. Når blod kommer i kontakt med TF, såsom læsioner eller betændelsessteder, aktiveres FVII hurtigt til at blive FVIIa, FVIIa og TF-komplekser spaltes derefter og aktiverer FX og FIX for at starte koagulationsprocessen, og faktor VII-mangel fører til barrierer for påbegyndelse af eksogene koagulationsmekanismer. .

Genmutation

Hereditær faktor VII-mangel kan skyldes reduceret eller fraværende FVII-syntese.I sammenligning af antigendetektion og funktionelle tests af FVII viser det sig, at ca. 20% af patienterne har FVII-dysfunktion.I henhold til den nyeste FVII-database er der 124 FVII-mutationer. , inklusive missense, nonsense, spaltningssite, promotor, lille indsættelse og sletning af 6 mutationer, hvoraf missense-mutationer tegnede sig for 70%, deletionsmutationer tegnede sig for 10%, splejsningssted mutationer tegnede sig for 9%, promotor mutationer 6%, den anden er insertionsmutationer og nonsensmutationer, den højere frekvensmutation hos ikke-relaterede patienter er R79Q / w, 6071G er større end A, Q100R, 10553 ～ 10554insCTCAGCGCACGAC, 10553 ～ 10568del, A244C, A294V, M98I, R304Q , C310F, G342E, T359M og 11125del9, hvor R79Q / W, 6071G er større end A, A244C, R304Q, T359M 5-mutationer forekommer i CpG-mutationshotspotet, mutationsstedet er for det meste i exon, efterfulgt af splejsningsstedet ved initieringen Mutationer i underregionen (f.eks. -61T er større end G) kan også resultere i en alvorlig faktor VII-mangel, færre mutationer i intronregionen og faktor VII-mangel på grund af en kombination af to forskellige mutationer.

polymorfi

Det skal bemærkes, at FVII-genpolymorfismen også kan påvirke FVII: C- og FVII: Ag-niveauerne, og FVII353-polymorfismen (M2) kan reducere FVII-sekretionseffektiviteten og reducere VII-niveauet med 48%, mens -323P0 / P10-polymorfisme kan reducere FVII-niveauer ved at påvirke FVII-transkriptionshastighed. Da tilstedeværelsen af ​​disse polymorfismer kan gøre den kliniske fænotype af faktor VII-mangel mere alvorlig, kan de fleste FVII-knockoutmus overleve normalt og Udvikling, kun en meget lille del døde før og efter fødslen.

Arvelig faktor VII-mangelforebyggelse

Etablere genetisk rådgivning, streng forudgående ægteskabelig undersøgelse, styrke prænatal diagnose og mindske fødslen af ​​børn. Manglen på medfødt arvelig faktor VII er sjælden, og erhvervet erhvervelse er hovedsageligt forbundet med K-vitaminmangel, neonatal hepatitis eller hypoxia. Regelmæssig gennemgang, hvis den erhverves, vil den vende tilbage til normal efter en periode. Hvis det virkelig er en mangel på arvelig faktor VII, behandles den normalt med frisk frosset plasma eller protrombinkompleks. Profylaktisk behandling afhænger af blødningssituationen. Hvis der er gentagne blødninger, kan frisk frosset plasma eller protrombinkompleks tilføres regelmæssigt i små doser. Lejlighedsvis behandler blødning ikke blødning. Kinesiske lægere kan konsultere relevante kinesiske lægere.

Arvelige komplikationer med mangel på faktor VII Komplikationer intrakraniel blødning

De mest almindelige blødningssymptomer er næseblødninger, hudeksekymose, post-traumatisk blødning, ledblødning, menorrhagia, hæmaturi, gastrointestinal blødning, tandkødsblødning og retroperitoneal hæmatom og ukontrollerbart menstruationsblod og dødbringende kranial Intern blødning osv.

Arvelig koagulationsfaktor VII-mangelsymptomer Almindelige symptomer Blødning i tandkirtlen blødning efter tandekstraktion Mere end hudeksekymose Hematuri Lungeemboli Muskelblødning Intrakraniel blødning Medfødt X-faktormangel

Koagulationsfaktor VII-mangel er en autosomal recessiv lidelse. Heterozygoter har generelt ingen hæmoragiske manifestationer Homozygot eller dobbelt heterozygoter kan forårsage livstruende større blødninger. De mest almindelige hæmoragiske symptomer er epistaxis, hudeksekymose og posttraumatisk blødning. , blødning i leddene, menorrhagia, hæmaturi, gastrointestinal blødning, blødende tandkød og retroperitoneal hæmatom, vanskeligt at kontrollere overdreven menstruationsblødning og dødelig intrakraniel blødning, skønt ikke så højt som hæmofili A og hæmofili B, Men nogle gange kan det ske.

Alvorligheden af ​​kliniske manifestationer hos patienter med faktor VII-mangel er meget varierende, og sværhedsgraden af ​​blødning svarer ikke altid til FVII-niveauer Det antages generelt, at der ikke er nogen god korrelation med FVII-niveauer i plasma, og nogle patienter har endda brug for det. Stærkt hæmostase for at stoppe blødning, såsom traumer, operation osv., Der er stadig ingen blødning, nogle patienter med homozygote mutationer kan muligvis kun have en svag klinisk manifestation, selvom FVII-niveauet er under normalt 10%, men når Når FVII-niveauet er mindre end 1%, kan blødningssymptomerne svare til dem ved hæmofili A eller hæmofili B. Gentagen ledblødning kan forekomme hos meget alvorlige patienter, hvilket kan føre til kronisk deaktiverende hæmofile led. Sygt og farligt hæmatom, som lejlighedsvis rapporteres hos patienter med faktor VII-mangel, og dødsårsagen hos nogle patienter med arvelig faktor VII-mangel er også relateret til lungeemboli og trombose af den underordnede vena cava. Der er ikke mange patienter med dødelig eller deaktiverende blødning.De mest almindelige blødnings manifestationer er næseblødninger og menorrhagia For patienter med faktor VII-mangel. Ingen dødelig blødning i centralnervesystemet eller deaktiverende blød muskelblødning forekommer.De aktuelle sagsrapporter er inkonsekvente og kan variere mellem forskellige racer. Ragni et al. Fandt, at blandt 75 spædbørn med faktor VII-mangel Der var 12 tilfælde af intrakraniel blødning, og undersøgelsen af ​​faktor VII-mangel hos iranere fandt ikke en så høj grad af intrakraniel blødning.

Undersøgelse af arvelig faktor VII-mangel

Den karakteristiske manifestation af arvelig faktor VII-mangel er forlænget protrombintid (PT) og normaliseret partiel thromboplastintid (APTT). I koagulationsfaktorscreeningstest er faktor VII-mangel den eneste koagulation med denne manifestation. Faktor, sjældne patienter med langvarig APTT, kan være relateret til koagulation FVII-mutationer, diagnosen arvelig faktor VII-mangel kræver specifik undersøgelse af FVII, og patienter med mild (mellem) faktor VII-mangel har FVII: C-niveauer på 1% in vitro. ~ 52% er imidlertid brugen af ​​FVII: C eller FVII: Ag-niveauer i plasma alene for at skelne mellem alvorlig og mild (mellem) faktor VII-mangel er ikke pålidelig, så dens genotype skal testes, asymptomatiske faktor VII-mangel patienter FVII: C-niveau er normalt 4% ~ 61%, FVII: Ag-indhold er 5% ~ 113% af det normale niveau, let (moderat) og asymptomatisk arvelig faktor VII-mangel er næsten forårsaget af missense-mutationer.

I henhold til tilstanden kliniske manifestationer, symptomer, tegn, valg af elektrokardiogram, B-ultralyd, lever- og nyrefunktion og biokemi, hematuri og andre tests.

Diagnose og identifikation af arvelig faktor VII-mangel

I henhold til historien om blødning, kliniske manifestationer og laboratorieundersøgelser er diagnosen ikke vanskelig, og FVII-måling er diagnostisk.

Vitamin K-mangel forårsaget af leversygdom, warfarinforgiftning eller underernæring er den mest almindelige årsag til erhvervet faktor VII-mangel. I disse tilfælde kan andre K-vitaminmangel faktorer være til stede på samme tid, og manglen på arvelig faktor VII Diagnose skal udelukke ovenstående, homocysteinæmi, Gilbert-syndrom, Dubin-Johnson-syndrom kan også forekomme sekundær koagulationsfaktor VII-mangel.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.