Arvelig methæmoglobinæmi

Introduktion til arvelig methemoglobinemia Methoglobin (MetHb) er en genetisk faktor eller en giftig forbindelse, der produceres af røde blodlegemer, hvis det overstiger et vist niveau, kan det forårsage methemoglobinemia, der er opdelt i erhvervet og arvelig. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 60% (familiær genetisk sygdom, forekomsten af ​​familiehistorie er så høj som 60%) Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer:

Årsager til arvelig methemoglobinemia

(1) Årsager til sygdommen

Arvelig methemoglobinemia skyldes manglen på cytochrome b5-reduktase (b5R), b5R er et flavoprotein med membranbundet og opløseligt, og to b5R er ekspressionsprodukter af det samme gen. Kromosomet med en længde på 31 kb har vist sig at have mindst 11 varianter af b5R. Derudover er der fundet fem b5R-varianter, og deres elektroforetiske opførsel er unormal, men enzymaktiviteten er normal og hører til enzymets polymorfisme.

Sygdommen er autosomal recessiv, opdelt i 2 typer:

Type I: Også kendt som simpelt type røde blodlegemer, har patienten et hårtab siden fødslen, og MetHb-indholdet i blodet tegner sig for 8% til 50% af den samlede mængde Hb.

Type II: Også kendt som systemtype mangler alle slags celler i kroppen b5R-aktivitet, inklusive membranbundet og opløseligt, svarende til ca. 10%. Denne type b5R-abnormitet og fedtsyredestruktion og -forlængelse, kolesterolsyntese og visse lægemidler Relateret til stofskifte.

I andre tilfælde har b5R-mangelfulde heterozygoter ingen stigning i MetHb i blodet, men når de udsættes for lægemidler, der producerer MetHb, produceres MetHb meget højere end normalt.

(to) patogenese

Patogenesen af ​​arvelige metaboliske defekter er den samme som andre molekylære sygdomme (såsom hæmoglobinopati), hovedsageligt på grund af:

1-punktsmutationen forårsager den første orden strukturelle ændring af proteinet (enzymet) kodet af syntesen, den rumlige struktur er ustabil, og indholdet forårsaget af nedbrydningen reduceres;

2 Den rumlige strukturændring af enzymet påvirker ikke kun enzymets stabilitet, men ændrer også eller mister enzymaktiviteten;

3 På grund af punktmutationer, der fører til fejl i transkription, splejsning osv., Er det umuligt at syntetisere eller syntetisere et enzymprotein med en stor fragmentetsletion.

Udskiftningen af ​​en aminosyre i den primære struktur af et protein (enzym) vil påvirke stabiliteten af ​​dets sekundære og tertiære strukturer. Eksperimenter har vist, at adskillige typer af b5R-varianter, der er anført ovenfor, viser nedsat termisk stabilitet. I de modne røde blodlegemer er kernen og organellerne gået tabt. I modsætning til andre vævsceller kan de krævede enzymer ikke længere syntetiseres. Derfor, hvis hoveddefekten kun er reduktionen i stabilitet, reduceres kun b5R og aktivitetsfaldet i de røde blodlegemer fremtrædende. Det er kendetegnet ved type I MetHbemia. Hvis blodet centrifugeres, vil det blive konstateret, at de underliggende røde blodlegemer (gamle røde blodlegemer) har lavere b5R-aktivitet og højere MetHb-indhold end det øverste lag af unge røde blodlegemer.

Hvis aminosyren i nogle nøgledele af b5R-molekylet udskiftes, påvirker den ikke kun enzymets stabilitet, men påvirker også dens biologiske aktivitet, såsom affiniteten med substratet NADH reduceres markant (Km-værdien stiger), resultatet vil alvorligt påvirke dets Katalytisk effektivitet, syntese af enzymer, der har mistet aktivitet, hvilket ikke kun påvirker røde blodlegemer, men også tabet af b5R-aktivitet i forskellige vævsceller, der påvirker vigtig stofmetabolisme, såsom cerebrosid og gangliosid i neuromyelin Lipidbiosynteseforstyrrelser kan forårsage dysplasi i nervesystemet Sådanne mutationer er klinisk karakteriseret ved type II MetHb Ved anvendelse af genteknologi og stedstyret mutageneseteknikker kan forskellige mutante enzymer kunstigt syntetiseres i laboratoriet til biokemi. Karakteriseringsundersøgelser har også bekræftet, at alle de mutante enzymer, der forårsager type II MetHbemia, har et alvorligt tab af katalytisk effektivitet.

Som angivet i tabellen vil manifestationen også påvirke den korrekte ekspression, såsom mRNA-splejsefejl, tidlig terminering, undladelse af stort fragment osv., Også som type II MHb.

Arvelig forebyggelse af methemoglobinemia

Der er ingen effektiv forebyggende foranstaltning for denne sygdom: Tidlig detektion og tidlig diagnose er nøglen til forebyggelse og behandling af denne sygdom.

Arvelige methemoglobinemia komplikationer komplikation

Generelt ingen komplikationer.

Arvelige symptomer på methemoglobinemia Almindelige symptomer Åndedræt åndenød Åndenød Hjerter hjertebanken Psykisk retardering

Patienter af type I har cyanose siden fødslen. Fordi MetHb er brunt, er hårtabet mere tydeligt end ved almindelig Hb-hypoxi. MetHb tegner sig for 5% til 50% af den samlede Hb. Den generelle sag er asymptomatisk, mens nogle få tilfælde er MetHb. Når den samlede mængde Hb er 40% eller højere, føler patienten sig skyldig, åndenød og endnu mere åbenlyst dyspnø. Han er kvalificeret til generel fysisk arbejde.Nogle patienter har hvide blodlegemer ud over røde blodlegemer, b5R-enzymaktivitet i blodplader og fibroblaster. reduceret.

De kliniske manifestationer af type II-patienter er alvorlige mentale og udviklingsmæssige forstyrrelser, neuropsykiatriske abnormiteter såsom lille hoved, vinkelbue-reversering, hånd- og fodtremor og generaliseret tab af muskeltoner.

Undersøgelse af arvelig methemoglobinemia

Hos de fleste patienter stiger ikke røde blodlegemer. Nogle få patienter har røde blodlegemerhyperplasi, røde blodlegemer i blodet, øgede reticulocytter, men normal MCV, MCH, MCHC og normal røde blodlegemer salt skrøbelighed, hvilket indikerer, at den røde blodlegemets tykkelse er normal, levetiden på de røde blodlegemer er normal og nogle få tilfælde har De, der har kombineret gulsot (hæmolytisk).

1. Visuel observation af heparin-antikoagulation i det mellemstore reagensglas, blodet er brunbrunt, farven ændres ikke efter omrystning i 1 minut i luften, eller tag 1 dråbe perifert blod på filterpapiret, farven er stadig synlig efter omrystning i 30s i luften. Brun om nødvendigt med normal blodkontrol kan ovennævnte test udelukke hypoxisk hårtab forårsaget af åndedræts- eller kredsløbssvigt.

2. Absorptionsspektrum af MHb-blod fortyndes 5 til 20 gange med destilleret vand og observeres direkte med et spektroskop. Der er et mørkt bånd i den røde zone, og 10 dråber kaliumcyanid (natrium) eller dithionke tilsættes. Båndet forsvandt, eller bølgelængden af ​​optagelsespektrofotometret blev brugt til at scanne, og ændringen af ​​absorptionsspektret omkring 630 nm før og efter tilsætningen af ​​kaliumcyanid blev observeret. Testen skulle have en normal blodkontrol.

3. Kvantificering af MHb MetHb-indholdet blev bestemt ved Evelyn- og Malloy-spektrofotometri.

4. MHb-reduktionstest Patienten eller normale humane erytrocytter behandles med nitrit og inkuberes i mælkesyre-monophosphatbuffer i flere timer (eller natten over) Farven på røde blodlegemer af normal og giftig MetHb ændres fra chokolade til lyserød. Farven på røde blodlegemer på medfødt MetHb er stadig chokolade, og de heterozygote røde blodlegemer er brunrøde.

5. Bestemmelse af enzymaktivitet NADH-MetHb-reduktaseaktivitet blev bestemt ved anvendelse af cyanmethemoglobin som substrat, eller diaphoraseaktivitet blev bestemt ved anvendelse af dichlorophenolphenol som substrat, eller b5R-aktivitet blev bestemt ved anvendelse af cytochrome b5 som substrat. Resultaterne målt ved metoden, skønt de ikke var helt parallelle, blev signifikant reduceret sammenlignet med normale mennesker, og heterozygoterne blev centreret. Det skal understreges, at på grund af de forskellige virkningsmekanismer for forskellige genetiske varianter i reagensglas (høj substratkoncentration) Resultaterne af assayet afspejler ikke nøjagtigt omfanget af reduktion af katalytisk effektivitet i levende celler (ved lave substratkoncentrationer), fordi hvis molekylstrukturen af ​​enzymet ændrer dens affinitet til substratet NADH (Km-værdien stiger), Under fysiologiske forhold er koncentrationen af ​​NADH i cellerne meget lav, og enzymaktiviteten er næsten helt tabt.Når enzymaktiviteten måles i et reagensglas, er den tilsatte NADH ækvivalent med flere titalls gange eller endda hundreder af gange den fysiologiske koncentration, og aktiviteten af ​​enzymet kan måles fuldstændigt. Hvis enzymaktiviteten måles ved en lav substratkoncentration, skal den øjeblikkelige initialhastighed registreres ved tidsskanning, ellers er fejlen for stor, og andre genetiske enzymmangel sygdomme har lignende problemer.

6. Bestemmelse af enzymantigen Mængden af ​​b5R-antigen kan bestemmes ved Western blot eller ELISA dobbelt antistof-sandwich-metode. Den generelle enzymantigenmængde er for det meste lav, men nogle b5R-varianter, enzymaktiviteten reduceres, ikke nødvendigvis ledsaget af faldet af enzymantigenmængden. Ikke helt parallel, men samtidig bestemmelse af mængden af ​​enzymantigen er vigtig for at identificere forskellige varianter og forklare deres patogenese.

7. Eksperimentelle teknikker til molekylærbiologi for yderligere at bestemme varianten, påvise heterozygoter, foretage familieundersøgelser og prenatal diagnose og vælge forskellige eksperimentelle teknikker til molekylærbiologi.

I henhold til kliniske manifestationer vælger symptomer, tegn at foretage EKG, røntgenbillede af brystet, B-ultralyd og andre tests.

Diagnose og differentiering af arvelig methemoglobinæmi

Diagnose

I henhold til de kliniske manifestationer og reduktion af reduceret Hb (detaljeret undersøgelse af kardiopulmonale abnormaliteter), bortset fra hæmoglobinæmi M (med specifikt absorptionsspektrum), kan bekræftelse af b5R-aktivitet og bestemmelse af enzymantigenicitet bekræftes.

Differentialdiagnose

1. Anoxisk hårtab.

2. Medfødt interventrikulær septaldefekt.

3. Abnormal hæmoglobinsygdom har fundet adskillige hæmoglobin M. På grund af nogle mutationer i globinpeptidkæden tæt på heme-protesegruppen kan Fe2 i heme-protesegruppen ændres til Fe3. Karakteristikken af ​​hæmoglobin M er karakteristisk. Absorptionsspektrum, og kan ikke reduceres, derudover påvirker nogle unormale Hb affiniteten med ilt, mere iltfrigivelse, vil føre til en betydelig stigning i deoxygeneret Hb-indhold i blodet, der vil også være familiær hårnåle, ustabil Hb vil også føre til MetHb Indholdet af den unormale Hb-sygdom er dominerende, hvilket adskiller sig fra den genetiske lov for medfødt MetHb.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.