Arvelig protrombinmangel

Introduktion til arvelig protrombinmangel Arvelig protrombinmangel (faktor II) er en af ​​de sjældneste arvelige hæmoragiske sygdomme, der kan opdele protrombinmangel i to kategorier: 1 lavprothrombinæmi (type I-mangel), med både antigen og aktivitet Nedbrydning er karakteriseret; 2 unormal protrombinæmi (type II-mangel), kendetegnet ved normale eller normale lave antigenniveauer, reduceret protrombinaktivitet. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,001% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: muskelatrofi

Arvelig protrombinmangel

(1) Årsager til sygdommen

Det er forårsaget af defekter i protrombingenet og unormal molekylstruktur, herunder nedsat protrombinindhold og blodkoagulationsaktivitet Alvorlige tilfælde er almindelige hos homozygote patienter, lejlighedsvis i et lille antal tilfælde, ledsaget af mild faktor VII-mangel.

(to) patogenese

Prothrombin er en vitamin K-afhængig koagulationsfaktor, der er syntetiseret af leveren. Leveren syntetiserer først en protrombinprækursor inklusive et lederpeptid med 43 aminosyrerester, efterfulgt af virkningen af ​​signalpeptidase og proteolytiske enzymer. Lederpeptidet blev fjernet og transformeret til et modent protrombin-enkeltkædet glycoprotein. Det modne protrombin havde en molekylvægt på 71.600 og et sukkerindhold på 8,2% og bestod af 579 aminosyrer og tre N-terminale connexin-sukkerkæder.

1. Normal molekylstruktur: Prothrombinprotein indeholder fire funktionelle domæner: en y-carboxyglutaminsyreregion (Gla), to ringformede regioner (Kringle, K) og en katalytisk region og Gla-regionen (aa 1 ~ aa 40) er placeret ved aminoterminalen i peptidkæden, herunder 10 Gla, beliggende ved den 6., 7., 14., 16., 19., 20., 25., 26., 29. og 32. aminosyre og er et vitamin K-afhængigt carboxylasesystem Hovedfunktionen i denne region er, at den binder til Ca2 og yderligere binder til phospholipidmembranen. I fravær af Ca2 er den steriske struktur i regionen fuldstændig uregelmæssig, og de to K-regioner indeholder hver ca. 80 aminosyrer, som begge er Ved hjælp af disulfidbindinger dannes en tre-ringstruktur, som også er til stede i andre plasmaproteiner, såsom plasminogen, vævsplasminogenaktivator, FXII, urokinase og apolipoprotein a osv., K1-region Virkningen af ​​(aa 65 til aa 143) kan være relateret til bindingen af ​​FVa i protrombinet til protrombinkomplekset, og K2-regionen (aa 170 til aa 248) svarer i rækkefølge og struktur til K1 og binder til Ca2. Er det vigtigste sted for binding til FVa og kan ændre molekylær konformation for at gøre spaltningspunktet på protrombinmolekylet og FXa Tættere på, ved siden af ​​K-regionen er den katalytiske region (aa 321 ~ aa 579), de aktive aminosyrer inkluderer serin, histidin og asparaginsyre, som igen inkluderer aktiveringsregionen og serinproteaseregionen, aktiveringsregionen er thrombin Det sted, der oprindeligt blev aktiveret til omdannelse til thrombin, og serinproteaseområdet indeholder steder, der genkender og spalter substratet.

Prothrombin omdannes til thrombin af FXa-FVa-komplekset på overfladen af ​​aktiverede blodplader, som igen katalyserer protrombin, hvilket producerer protrombinfragment 1 + 2 og thrombin sammensat af to kæder bundet med disulfidbindinger. Thrombin kan spalte fibrinogen i fibrinmonomer. På samme tid har thrombin også en meget stærk evne til at aktivere blodplader. Abnormal protrombin forårsager et fald i thrombinproduktion og en unormal hæmostatisk mekanisme.

Det humane protrombingen er placeret på kromosom 11 (11p11-q12) og er ca. 21 kb i længde. Det indeholder 14 eksoner og 13 introner. Længden af ​​eksoner (1-14) er 25-315 bp. Længden af ​​sub- (A ~ M) er 84 ～ 9447bp, eksonerne 1 og 2 koder for lederpeptidet; eksonerne 2 og 3 koder for Gla-regionen; eksonerne 3-7 koder for K1-regionen; K2-regionen er sammensat af exonet 7 og 8-kodning; eksoner 8 og 9 koder for thrombin A-kæden; den proximale carboxy-terminale serinproteasekatalytiske region kodes af eksoner 9-14, og det humane protrombingen inkluderer også 30 kopier af Alu-gentagelsen. Og 2 kopier af delvis KpnI-gentagelser, der tegner sig for 40% af hele genlængden, humant protrombin-mRNA er ca. 2000 bp langt, hvoraf 1866 bp koder for et 43 aminosyrelederepeptid og 597 aminosyremodent protrombinpeptid kæde.

Både protrombinæmi og unormal protrombinæmi er autosomal recessiv, og der er også rapporteret heterozygot (lavprothrombinæmi plus unormal protrombinæmi og to unormal protrombinæmi). .

2. Genmutationer: Arvelig hypothrombotæmi er meget sjælden, men unormal protrombinæmi er relativt almindelig.Anormal protrombin kan være en calciumbindende lidelse, der ikke kan aktiveres med FX eller produceres ved koagulation. Enzymfunktionen er unormal Selvom aminosyresammensætningen og nukleotidsekvensen af ​​protrombin er klar, er molekylærgenetikundersøgelsen af ​​unormal thrombin ikke så klar som FVIII eller FIX. Ligesom FVIII eller FIX, er mutation mest sandsynligvis forekommende. I CpG-dinucleotidstedet forekommer Arg-mutationer sædvanligvis i andre aminosyrer. De genetiske varianter af hypoprothrombinemia forekommer mest i Gla-regionen og to K-regioner (Tyr44Cys, ArglGln, Arg2Trp, Cys138Tyr, Trp357Cys osv.). Mutationer på andre steder, såsom dem, der forekommer på spaltningsstedet for FXa ved protrombinmolekylet og ved det efterfølgende serinproteaseområde (Arg271His, Gly319Arg, Lys556Thr, etc.), kan prokoagulerende prokoaguleringsfunktion Fald, hvilket resulterer i unormal protrombinæmi, Shanghai Ruijin Hospital Shanghai Institute of Hematology, der først blev opdaget i det internationale område på grund af exon2-området 601A → G (Glu29 → Gly) og exo Faktor II-mangel forårsaget af n6-region 4 203C → T (Thr165 → Met).

Arvelig forebyggelse af protrombinmangel

Etablere genetisk rådgivning, streng forudgående ægteskabelig undersøgelse, styrke prænatal diagnose og mindske fødslen af ​​børn.

Arvelig protrombinmangel Komplikationer muskelatrofi

Muskelatrofi.

Arvelige protrombinmangel symptomer Almindelige symptomer Næsenblødning Hudslimhindeblødning Gastrointestinal blødning Intra-artikulær blødning Muskelatrofi Intrakraniel blødning

Patienter med homozygot eller kompleks heterozygot protrombinmangel kan have mild til svær blødning afhængigt af sværhedsgraden af ​​thrombinproducerende lidelser. De fleste heterozygote patienter udviser ikke blødningssymptomer og har lejlighedsvis mild klinisk blødning. Hos langt de fleste patienter forekommer blødning efter traume, slimhindeblødning er mest almindelig, og ledblødning kan undertiden forekomme.De mest almindelige alvorlige blødningssymptomer hos patienter med protrombinmangel er ledblødning og muskelhemato, selvom de er i plasma. Prothrombin kan stadig påvises, men hos nogle patienter kan muskelatrofi stadig forekomme på grund af blødning.Et lille antal patienter kan have gastrointestinal blødning eller intrakraniel blødning, og nogle børn kan have dødelig navlestrengsblødning, skønt i koagulation Hyppig nasal blødning og menorrhagia hos patienter med zymogenmangel, men de fleste af dem er ikke alvorlige, der er ingen tilfælde af blødning efter fødselen, og kirurgi inklusive tandekstraktion eller omskæring udføres ofte hos patienter uden profylaktisk erstatningsterapi. Kan forårsage større blødninger.

Undersøgelse af arvelig protrombinmangel

Prothrombinmangel fører normalt til forlænget protrombintid (PT) og aktiveret partiel thromboplastintid (APTT), men protrombintid er normal, homozygot lavprothrombinæmi-patienter, koagulation Zymogenaktiviteten er 1% til 25% af de normale mennesker; det protrombine aktivitetsniveau for heterozygote patienter er ca. 50% af de normale mennesker.

I henhold til tilstanden kliniske manifestationer, symptomer, tegn valgt til gastrointestinal endoskopi, CT, MR, B-ultralyd og andre tests.

Diagnose af arvelig protrombinmangel

Diagnose

Diagnosen af ​​protrombinmangel kræver protrombinaktivitet og antigen-test, medicinsk historie og familieundersøgelser. Før diagnosen arvelig protrombinmangel stilles, er det nødvendigt at udelukke K-vitamin forårsaget af leversygdom, overskud af warfarin osv. Mangel på tilknyttet sekundær protrombinmangel, der kan skelnes ved detaljeret fysisk undersøgelse, medicinsk historieanalyse og laboratorietest.

Differentialdiagnose

Prothrombinreduktion på grund af produktionen af ​​erhvervede cirkulerende anti-protrombinantistoffer, der er forbundet med systemisk lupus erythematosus, bør også identificeres, hvor specifikke antistoffer binder til protrombin forårsager hurtig clearance af sidstnævnte, hvilket resulterer i sand Erhvervet hypoprothrombinemia.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.