Arvelig Elliptocytose

Introduktion til arvelig elliptisk polycythæmi Arvelig ellipsoidose er en arvelig sygdom, der er kendetegnet ved en stigning i ovale celler i perifert blod til mere end 25%. Normale mennesker kan have et lille antal elliptiske røde blodlegemer i det perifere blod, men højst 15%, og hos patienter med arvelig neutropeni er cellerne mindst 25%, oftere mere end 75% og endnu mere Op til 90%. Forholdet mellem den tværgående diameter og den langsgående diameter af de elliptiske røde blodlegemer overstiger ikke 0,78. Patienter med arvelig ellipsoid hyperplasi har hæmolyse, og kun 10% til 15% af patienter med hæmolytisk anæmi forekommer klinisk. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,002% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: hæmolytisk anæmi, gulsot, splenomegaly, galdesten

Årsager til arvelig elliptisk polycythæmi

Årsag:

Almindelig HE er for det meste autosomalt dominerende, nogle få er autosomal recessive, og SAO og HPP er autosomale genetiske sygdomme.

patogenese:

1. Molekylære læsioner Den primære læsion af HE er en abnormitet i membranskelettet, hovedsageligt involverende proteinet i den horisontale retning af membranskelettet, nemlig: membran kontraktilt protein-membran protein-4.1 protein-membran kontraktilt protein, i normal cellemembran, membrankontraktion Mere end 90% af proteinet er til stede i tetramerform (α-kæde og β-kæde danner en dimer, to dimerer danner en tetramer ved docking), og dimeren overstiger ikke 5%. I cellemembranen til HE-patienter er membranen Indholdet af kontraktilt protein er for det meste normalt, men strukturen er unormal, kan ikke forbindes til hinanden, hovedsageligt i form af dimer (normale mennesker udgør kun 5% til 8%), kan ikke danne tetramere, og stabiliteten af ​​membranskelettet, der mangler tetramer, reduceres. Indholdet af dimer i membranen er direkte relateret til ustabiliteten af ​​membranen.Af grund af, at membrankrympeproteinet ikke kan danne en tetramer, kan membranproteinabnormaliteten opdeles i:

1 membran-kontraktilt protein (inklusive alfa-kæde og beta-kæde) er unormalt;

24.1 protein abnormitet;

3 blodglycoprotein C (eller D) er unormal, 70% til 80% af HE har en eller flere af de ovennævnte membranprotein abnormiteter.

(1) Membran kontraktilt protein: Membran kontraktilt protein abnormitet er forårsaget af den samtidige mangel på α-kæde, β-kæde eller begge kæder. Α-kæde-abnormitet er den mest almindelige. Mere end 20 mutationer er fundet, og α-kædemutation forekommer hovedsageligt ved N-terminal I. En af de 106 aminosyrer i regionen forårsager en ændring i hydrolysestedet for trypsin. Dette fragment bliver mindre, hvilket påvirker dockingpunktet mellem dimerer og kan ikke danne en tetramer. F.eks. Fører a / 74-mutationen til α. Aminosyren i den N-terminale del af kæden hydrolyseres til dannelse af en ufuldstændig a-kæde med en molekylvægt på 74 kD (normal MW: 80 kD), og aI / 65-mutationen danner en a-kæde med en molekylvægt på 65 kD. Disse ufuldstændige a-kæder og β-kæder kan danne en dimer. Imidlertid kan de ikke forankres for at danne tetramere. Sådanne abnormiteter er forårsaget af genetiske mutationer. For nylig kan II-regionen i alfakæden også være unormal, og 20% ​​til 30% af asymptomatiske HE skyldes sådanne mutationer. Med andre ord bestemmer a-kædeanormaliteten dimer-dockingevnen, det vil sige forholdet mellem dimer og tetramer, og indholdet af dimer i membranen er positivt korreleret med den kliniske svære sygdom. Fra dette synspunkt er αI / 74 den tyngste. αI / 50 eller αI / 40 sekund, αI / 65 igen, om alfakædeanormaliteten forekommer klinisk Formen afhænger også af den samlede mængde membrankontraherende protein i membranskelettet og andelen af ​​unormalt membrankontraherende protein. I almindelig type HE er den totale mængde membrankontraherende protein normalt, indholdet af dimer er lavt, og det unormale membran krympeprotein tegner sig for den samlede mængde membrankontraherende protein. 25% til 50%; i HPP reduceres den samlede mængde membran-kontraktilt protein (kan reduceres med 30%), indholdet af dimer er højt, næsten alle membran-kontraktile proteiner er unormale, og reduktionen af ​​membrankontraktilt proteinindhold i HPP kan skyldes alfa-kædesyntese. Den reducerede eller alfa-kæde nedbrydes før binding til beta-strengen.

En anden form for a-kæde-abnormitet er aLELY-mutationen (lavekspressionsallel af a-kædegenet), og a-LLY-mutationen danner en a-kæde med en molekylvægt på kun 40 kD, der mangler evnen til at binde til p-kæden, og dens hoveddefekt er a-kæde-genet. Den 45. intron har en unormalitet, der påvirker mRNA-splejsning og springer over noget af det 46. exon, så dette segment ikke kan udtrykkes, og det er nøjagtigt det nøglesegment, der er parret med ß-kæden. Denne alfakæde er ineffektiv. Imidlertid er der generelt ingen klinisk manifestation, fordi dannelsen af ​​normal a-kæde langt overstiger p-kæden, selvom nogle af a-kæden er ineffektive, den har ingen virkning, men hvis andre mutationer af a-kædegenet kombineres, kan der være andre åbenlyse elliptiske erytrocytlesioner. I nogle mennesker kan αLELY bærere være så høje som 36% til 51%.

Abnormiteten i C-terminus af β-kæden kan også påvirke dannelsen af ​​tetramere.Punktmutationen af ​​β-strengen er sjældent meningsfuld i heterozygoter, men i homozygoter kan det forårsage åbenlyse atypiske celler. Desuden kan β-kædeanomalier påvirke ankre. Proteinbinding.

(2) Protein abnormalitet i zone 4.1: 20% til 40% af HE skyldes 4,1 proteinmangel, og en lille del er 4,1 proteindysfunktion. Den normale funktion af 4,1 protein er at styrke bindingen af ​​membrankontraktilt protein til actin. Dets abnormitet kan påvirke stabiliteten af ​​membranskelettet. I heterozygoter reduceres 4,1-proteinet med cirka halvdelen. Den kliniske manifestation er normal HE eller sfæroid HE med mild hæmolyse. I homozygoter kan 4,1-protein være helt mangelfuld. I tilfælde af HPP med markeret hæmolyse er omfanget af 4,1 proteinmangel forbundet med nedsat celledeformabilitet og øget mekanisk skrøbelighed.

(3) unormal blodgruppe glycoprotein C: blodtype glycoprotein C og D (D er en variant af C) forårsaget af HE er meget sjælden, den kliniske er generelt almindelig type HE, symptomerne er lette, den osmotiske skrøbelighed er lidt forøget, faktisk er den lys Grad af recessiv sfærisk HE, perifere blod elliptiske celler er sjældne eller endda mangler, røde blodlegemer mangler blodtype glycoprotein C har ofte en mangel på protein P55, og 4,1 proteinindhold er også reduceret, mangel på blodtype glycoprotein A eller B røde blodlegemer morfologi og funktion Alle er normale.

(4) Andre: Oral celle HE (Sydøstasiatisk oval erythrocytose) er hovedsageligt forbundet med protein abnormaliteter i zone 3. Det har vist sig, at 27 nukleotider er fraværende i DNA'et, der koder for 3-proteinet, hvilket resulterer i et zone 3-protein. De 400. til 408. aminosyrer ved krydset mellem de cytoplasmatiske og transmembrane regioner går tabt.

Ændringer i HE-membranproteiner er rapporteret i forskellige lande. Miraglia et al. (1994) rapporterede, at blandt de 61 HE'er i 28 familier i Italien havde 18 (29%) 4,1 proteindel mangel og 31 (51%) havde membrankontraktil proteindimerisering. 12 tilfælde (20%) viste ingen abnormiteter, 4,1 proteinmangel var mildere, og membrankontraktile proteindimerer steg i sværhedsgrad, sværhedsgraden var relateret til dimer mængde og membrankontraktilt proteinindhold; Blandt de 16 tilfælde, der blev rapporteret om HE i Japan (1994), var 13 tilfælde delvist mangelfulde med 4,1 protein, og mutationen af ​​β-kæde af membrankontraktilt protein var sjælden, men 2 af de 7 tilfælde, der rapporteres globalt, var i Japan.

2. Mekanisme til dannelse af ellipsoide røde blodlegemer Mekanismen til dannelse af elliptiske røde blodlegemer er uklar. Normale røde blodlegemer kan danne elliptiske celler under aldring. HE-røde blodlegemer kan kun danne ovale, kernerede røde blodlegemer og erytrocytter, efter at de frigøres fra knoglemarven i blodcirkulationen. Reticulocytmorfologien er normal. Normale røde blodlegemer kan også have en elliptisk form, når de passerer gennem kapillærer eller under forskydningskraft. Når de forsvinder gennem kapillærer eller eksterne kræfter, kan de vende tilbage til normal morfologi. Eksperimenter viser, at denne mekaniske virkning Hvis varigheden er for lang, kan de deformerede røde blodlegemer ikke vende tilbage til normal form.Det antyder, at når de røde blodlegemer udsættes for ekstern kraft, kan membranskelettproteinet gradvist forbindes igen, hvilket får cellemorfologien til at ændre sig, men det kan gendannes, og erytrocytmembranproteinet fra HE-patienter antages. Der er en defekt i den horisontale forbindelse. Derfor, under virkningen af ​​en bestemt forskydningskraft, forbindes membranskelettproteinet igen og bliver en elliptisk celle efter mikrosirkulationen, men den ydre kraft kan ikke gendannes efter normal fjernelse, og stabiliteten af ​​membranskelettet er svækket. , er blevet bekræftet: bestemt beslægtet med abnormiteter i membran-skeletprotein Celler let brudt af en ydre kraft, og derfor jo mere alvorlig sygdom og formede Cellerne blev sprængt celler mere.

Ifølge HE-analyse af 113 familier i 61 familier påpegede Lecomte et al., At graden af ​​hæmolyse er relateret til andelen af ​​membrankontraktil proteindimer. Mere end 40% til 50% har ofte alvorlig hæmolyse, hvilket kræver splenektomi; Hvor meget afhænger af mutationsstedet såvel som indholdet af det membrankrympende protein i membranen Stigningen i membranmekanisk skørhed er relateret til stigningen i indholdet af dimerer, der ikke danner tetramere, mens erytrocytt deformerbarheden er relateret til mængden af ​​membrankrympende protein. Hvad angår forholdet til morfologien i røde blodlegemer ser det ud til, at alfa "I / 65" -mutanten har det største antal elliptiske røde blodlegemer.

I hver type HE ødelægges de fleste af de elliptiske røde blodlegemer i milten, og en lille del ødelægges i leveren og knoglemarven, hvilket kan forklare, at splenektomi kan reducere hæmolyse.

Arvelig elliptisk polycythæmi-forebyggelse

Ingen anæmi eller kun mild anæmi, kræver generelt ikke behandling. Hvis hæmolyse er alvorlig, kan miltskærende arvelig elliptisk polycythæmi gendanne hæmoglobin og reticulocytter til næsten normalt. Imidlertid blev den unormale form af røde blodlegemer mere tydelig efter splenektomi. Da nogle af spædbørnene og børnenes HE kan aflastes eller lettes af sig selv, skal miltenektomi overvejes efter 3-årsalderen, og det er bedre at have milten, fortrinsvis efter 5 års alder. Asymptomatisk eller kun mild anæmi har ringe virkning på helbredet og kræver ikke behandling. Hvis der er mere åbenlyse hæmolytisk anæmi, skal splenektomi udføres. Egenskaberne ved ovale røde blodlegemer eksisterer stadig efter splenektomi, men hæmolyse kan stoppes eller reduceres, hæmoglobin kan vende tilbage til det normale, og komplikationer forårsaget af kronisk kronisk hæmolyse, såsom cholelithiasis, kan forhindres.

Arvelige elliptiske polycythæmi-komplikationer Komplikationer hæmolytisk anæmi gulsot milt gallsten

Hæmolytisk hæmolytisk anæmi, gulsot, splenomegali kan kompliceres af galdesten og ren røde blodlegemer aplastisk anæmi i processen med kronisk hæmolytisk anæmi.

Arvelig elliptisk polycythæmi-symptomer almindelige symptomer erytrocytose hemolytisk anæmi misdannelse i røde blodlegemer

Det vigtigste træk ved HE er, at de ovale blodlegemer i det perifere blod er mere end 25%, men dets kliniske symptomer og hæmatologiske ændringer er meget forskellige i forskellige typer af HE. Fordi der ikke er tilstrækkelig sammenhæng mellem kliniske manifestationer og molekylære læsioner, Klinisk klassificering kan kun udføres på baggrund af klinisk ydeevne og laboratorieundersøgelser.

Almindelig (eller let) HE er den mest almindelige, især i afrikanske populationer, der er arvende dominerende, heterozygote bærere er asymptomatiske, ingen anæmi, ingen splenomegali, og reticulocytterne er lidt forhøjede, men sjældent mere end 3%. Perifer blodplade oval erytrocytforøgelse, ofte mere end 40%, molekylære læsioner er for det meste membrankontraktionproteindefekter, efterfulgt af 4,1 proteindefekter, meget få blodgruppe glycoprotein C-mangel, 10% til 15% af den almindelige type HE heterozygoter kan samtidig Der er et membrankontraktionsprotein α "LELY" nedarvet, så der er åbenlys hæmolyse, elliptiske røde blodlegemer og brudte røde blodlegemer, der er øget tilsvarende, homozygot almindelig type HE er alvorligt syg, hvilket viser følgende type (HPP).

Arvelig varmeinduceret polymorfisme (HPP) er sjælden, er en recessiv arv, selve membrankontraktionsproteinet er alvorligt mangelfuld i forbindelsen, moderat til svær hemolytisk anæmi, synlige brudte røde blodlegemer, deformerede røde blodlegemer, røde blodlegemer er følsomme over for varme (45 til 46 ° C er brudt, normale røde blodlegemer skal være 49 ° C), svær membranekrympeprotein reduceres også, splenektomi kan reducere, men kan ikke fuldstændigt korrigere anæmi.

Sfærisk elliptisk polycythæmi er en sjælden somatisk dominerende sygdom med to egenskaber ved HS og HE. Den findes hovedsageligt i Europa. Den har mild til moderat anæmi. Den kan ses i runde ovale celler og lidt i blod. Kugleformede røde blodlegemer, øget osmotisk skrøbelighed, i modsætning til andre typer af HE, hvor der foregår hæmolyse, er der hæmolyse, men der er generelt ingen unormale celler og røde blodlegemfragmenter i blodfilmen. Splenektomi er effektiv, og nogle patienter skyldes en mangel på C-terminale ender af membrankontraktil protein β-kæden. Molekylære læsioner hos andre patienter er ukendte.

Sydøstasien oval erythrocytose er en somatisk dominerende sygdom, som kan være så høj som 30% blandt oprindelige mennesker i Melanesia, Indonesien, Malaysia, Filippinerne osv., Men sjældent i andre områder er denne sygdom heterozygot (ren De morfologiske egenskaber ved blodceller, hvor zygoter ikke kan overleve, er, at nogle røde blodlegemer har en stavform, der krydser det centrale lysfarvede område til to. Membranen i denne celle er særlig hård, hvilket skyldes variationen i protein 3-zone (det indre segment af plasmaet og det indre segment af membranen Manglen på 9 aminosyrer) forårsaget af aggregering i membranen, Plasmodium kan ikke invadere denne hårde celle, det underlige er, at celledeformabiliteten er dårlig, men kun mild hæmolyse, generelt ingen anæmi.

Undersøgelse af arvelig elliptisk polycythæmi

1. Morfologi af røde blodlegemer: Formen af ​​modne røde blodlegemer i det perifere blod er elliptisk, oval, stavformet eller pølseformet. Forholdet mellem den tværgående diameter og den langsgående diameter af cellerne er mindre end 0,78, og antallet er større end 25%. Derudover findes der stadig i den sfæriske cellulære HE Små sfæriske røde blodlegemer og små ovale celler; i HPP kan man se et stort antal unormale celler; i orale cellulære HE er der mange cellemembraner med stive cellemembraner, med stavformede segmenter i midten af ​​cellerne, og reticulocytter og nukleare røde blodlegemer i normal morfologi.

2. Skørhedstest: Erythrocyt osmotisk skrøbelighed er for det meste normal i normal type HE og øges hos patienter med sfæroid HE, HPP og svær HE. Stigningsgraden er relateret til forholdet mellem sfæriske celler og atypiske celler. Rødblodscellernes autolysetest er i HPP og Den kugleformede cellulære HE steg, og tilsætningen af ​​glukose eller ATP blev kun delvist korrigeret Under virkningen af ​​mekanisk forskydningskraft var erytrocyttmembranerne i almindelig HE og HPP tilbøjelige til at sprænge (dårlig membranstabilitet, øget mekanisk skrøbelighed), mens oral cellulær HE De røde blodlegemer er stabile, og deformerbarheden af ​​røde blodlegemer for hver type HE reduceres.

3. Termisk ustabilitetstest: normale røde blodlegemer brud og membrankontraktion protein degeneration ved 49-50 ° C, mens HPP erytrocytter vises ved 45-46 ° C, men den termiske ustabilitetstest er ikke specifik, membrankontraktion protein α Andre HE'er forårsaget af kædedefekter er undertiden positive, mens nogle få typiske HPP'er er negative.

4. Analyse af erythrocyttmembranprotein, følgende abnormiteter kan findes ved analyse af erythrocytmembranproteinet ved SDS-PAGE:

14.1 proteinmangel eller migrations abnormaliteter;

2 membran kontraktil proteinmangel (hovedsageligt set i HPP);

3 Membranprotein a-kæde eller β-kæde med unormal molekylvægt, SDS-PAGE kombineret med andre metoder kan kvantitativt analysere membranproteinkomponenter.

5. Ikke-denaturerende gelelektroforese-analyse med lav ionstyrke af membrankontraktilt protein: Forholdet mellem dimer og tetramer-membran-kontraktilt protein i erythrocyttmembranskelettet kan findes ved denne metode Normalt humant, 90% -95% membrankontraktilt protein er Tetramer, mens der er i HE, øges dimerindholdet.

6. Analyse af trypsinhydrolyserede fragmenter af membrankontraktile proteiner: HE-udtrykte membrankontraktile proteiner blev analyseret ved plan gelelektroforese efter trypsinhydrolyse, og hydrolyserede fragmenter med unormal størrelse og migrationshastighed blev fundet.

7. Molekylærbiologiske metoder: molekylærbiologiske metoder kan bruges til direkte påvisning af membranproteiner med mutationer.

Diagnose og diagnose af arvelig elliptisk polycythæmi

Diagnose

I henhold til kliniske manifestationer, røde blodlegemorfologier og familieundersøgelser kan det store flertal af HE diagnosticeres klart, langt størstedelen af ​​HE perifere blod ovale røde blodlegemer er større end 25%, generelt op til 60% til 90%, stavceller kan overstige 10%, Ovale røde blodlegemer kan også findes hos nogle normale mennesker, men antallet er sjældent mere end 15%, generelt mindre end 5%, og stavceller er sjældne.

Differentialdiagnose

Ovale røde blodlegemer kan også findes i andre sygdomme i blodsystemet, såsom: jernmangel, myelofibrosis, myeloide anæmi, myelodysplastisk syndrom, megaloblastisk anæmi, thalassæmi, pyruvat kinase mangel osv., Men ovennævnte sygdomme undtagen ellips Uden for de røde blodlegemer er der mange andre specialformede celler og kliniske tegn.Det er ikke muligt at identificere HE og ovennævnte sygdomme i henhold til antallet af ovale røde blodlegemer Det mest pålidelige grundlag er familieundersøgelse.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.