Dědičná eliptocytóza

Úvod do dědičné eliptické polycythémie Dědičná elipsoidóza je dědičné onemocnění charakterizované zvýšením oválních buněk v periferní krvi na více než 25%. Normální lidé mohou mít malé množství eliptických červených krvinek v periferní krvi, ale ne více než 15%, a u pacientů s dědičnou neutropenií jsou buňky nejméně 25%, častěji více než 75% a ještě více Až 90%. Poměr příčného průměru k podélnému průměru eliptických červených krvinek nepřesahuje 0,78. Pacienti s dědičnou elipsoidní hyperplázií mají hemolýzu a klinicky se vyskytuje pouze 10% až 15% pacientů s hemolytickou anémií. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,002% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: hemolytická anémie, žloutenka, splenomegalie, žlučové kameny

Příčiny dědičné eliptické polycythémie

Příčina:

Obyčejný HE je převážně autozomálně dominantní, několik z nich je autozomálně recesivní a SAO a HPP jsou autozomální genetická onemocnění.

Patogeneze:

1. Molekulární léze Primární léze HE je abnormalita membránového skeletu, hlavně zahrnující protein ve vodorovném směru membránového skeletu, jmenovitě: membránový kontraktilní protein-membránový protein-4.1 protein-membránový kontraktilní protein, v normální buněčné membráně, membránová kontrakce Více než 90% proteinu je přítomno ve formě tetrameru (a řetězec a p řetězec tvoří dimer, dva dimery tvoří tetramer dokováním) a dimer nepřesahuje 5%. V buněčné membráně pacientů s HE je membrána Obsah kontraktilního proteinu je většinou normální, ale struktura je abnormální, nelze k sobě připojit, hlavně ve formě dimeru (normální lidé tvoří pouze 5% až 8%), nemohou tvořit tetramery a snižuje se stabilita membránového skeletu bez tetrameru. Obsah dimeru v membráně přímo souvisí s nestabilitou membrány. Vzhledem k tomu, že membránový smršťovací protein nemůže tvořit tetramer, může být abnormalita membránového proteinu rozdělena na:

1 membránový kontraktilní protein (včetně alfa řetězce a beta řetězce) je abnormální;

Abnormalita proteinu 24,1;

3 krevní glykoprotein C (nebo D) je abnormální, 70% až 80% HE má jednu nebo více z výše uvedených abnormalit membránových proteinů.

(1) Membránový kontraktilní protein: Abnormalita membránového kontraktivního proteinu je způsobena současným nedostatkem a řetězce, p řetězce nebo obou řetězců. Nejčastější je abnormalita a řetězce. Bylo nalezeno více než 20 mutací a mutace a řetězce se vyskytuje hlavně na N-terminálu I. Jedna ze 106 aminokyselin v oblasti způsobuje změnu v místě hydrolýzy trypsinu. Tento fragment se zmenší, což ovlivňuje bod ukotvení mezi dimery a nemůže tvořit tetramer. Například mutace aI / 74 vede k a. Aminokyselina N-terminální části řetězce je hydrolyzována za vzniku neúplného a řetězce s molekulovou hmotností 74 kD (normální MW: 80 kD) a mutace aI / 65 tvoří a řetězec s molekulovou hmotností 65 kD. Tyto neúplné a řetězce a p řetězce mohou tvořit dimer. Nemohou však být zakotveny, aby vytvořily tetramery. Tyto abnormality jsou způsobeny genetickými mutacemi. V poslední době může být i oblast II alfa řetězce abnormální a 20% až 30% asymptomatické HE je způsobeno těmito mutacemi. Jinými slovy, abnormalita a řetězce určuje schopnost dokování dimeru, tj. Poměr dimeru k tetrameru a obsah dimeru v membráně pozitivně koreluje s klinicky závažným onemocněním. Z tohoto hlediska je aI / 74 nejtěžší. aI / 50 nebo aI / 40 sekund, aI / 65 znovu, zda se abnormalita alfa řetězce objevuje klinicky Tvar také závisí na celkovém množství membránového stahujícího proteinu v membránovém skeletu a podílu abnormálního membránového stahujícího proteinu.V běžném typu HE je celkové množství membránového stahujícího proteinu normální, obsah dimeru je nízký a abnormální protein smršťování membrány představuje celkové množství membránového stahujícího proteinu. 25% až 50%; v HPP je celkové množství membránového kontraktilního proteinu sníženo (může být sníženo o 30%), obsah dimeru je vysoký, téměř všechny membránové kontraktilní proteiny jsou abnormální a pokles obsahu membránového kontraktivního proteinu v HPP může být způsoben syntézou alfa řetězce. Redukovaný nebo alfa řetězec je degradován před navázáním na beta vlákno.

Další formou abnormality a-řetězce je aLELY mutace (alela s nízkou expresí a-řetězce genu) a a-LLY mutace tvoří a-řetězec s molekulovou hmotností pouhých 40 kD, postrádající schopnost vázat se na p-řetězec a jeho hlavní defekt je a-řetězcový gen. 45. intron má abnormalitu, která ovlivňuje sestřih mRNA a přeskakuje některé ze 46. exonu, takže tento segment nelze exprimovat, a to je přesně klíčový segment, který je spárován s řetězcem p. Tento alfa řetězec je neúčinný. Obecně však neexistuje žádný klinický projev, protože tvorba normálního a řetězce daleko přesahuje β řetězec, i když jsou některé z a řetězce neúčinné, ale nemá žádný účinek, ale pokud se kombinují jiné mutace genu a řetězce, mohou existovat další zjevné eliptické léze erytrocytů. U některých lidí mohou být aLELY nosiče až 36% až 51%.

Abnormalita C-konce β-řetězce může také ovlivnit tvorbu tetramerů. Bodová mutace β-řetězce má zřídka smysl v heterozygotech, ale v homozygotech může způsobit zřejmé atypické buňky. Kromě toho mohou anomálie β-řetězce ovlivňovat kotvy. Vazba na proteiny.

(2) Abnormalita proteinu zóny 4.1: 20% až 40% HE je způsobeno nedostatkem proteinu 4,1 a malá část je dysfunkcí proteinu 4,1. Normální funkcí proteinu 4.1 je posílit vazbu membránového kontraktivního proteinu na aktin. Jeho abnormalita může ovlivnit stabilitu membránového skeletu.U heterozygotů je protein 4.1 snížen přibližně o polovinu. Klinickým projevem je normální HE nebo sféroidní HE s mírnou hemolýzou. V homozygotech může být protein 4.1 zcela deficitní. V případě HPP s výraznou hemolýzou je rozsah deficitu 4,1 proteinu spojen se sníženou deformovatelností buněk a zvýšenou mechanickou křehkostí.

(3) abnormální glykoprotein C v krevní skupině: glykoprotein C a D krevního typu (D je varianta C) způsobený HE je velmi vzácný, klinický je obecně běžný typ HE, příznaky jsou lehké, osmotická křehkost je mírně zvýšená, ve skutečnosti je to světlo Stupeň recesivní sférické HE, eliptické buňky periferní krve jsou vzácné nebo dokonce chybí, červené krvinky postrádající glykoprotein C krevního typu mají často nedostatek proteinu P55, a také je snížen obsah 4.1 proteinu, nedostatek morfologie a funkce glykoproteinů A nebo B červených krvinek Všechny jsou normální.

(4) Ostatní: Orální buňka HE (jihovýchodní Asie oválná erythrocytóza) je spojena hlavně s abnormalitami proteinu zóny 3. Bylo zjištěno, že v DNA kódující protein 3 chybí 27 nukleotidů, což vede k proteinu zóny 3. 400. až 408. aminokyseliny na spojení cytoplazmatických a transmembránových oblastí jsou ztraceny.

Změny v membránových proteinech HE byly hlášeny v různých zemích, Miraglia et al. (1994) uvádí, že mezi 61 HE ve 28 rodinách v Itálii mělo 18 (29%) parciální deficit 4,1 proteinu a 31 (51%) mělo dimerizaci kontraktilních proteinů membránou. 12 případů (20%) neprokázalo žádné abnormality, nedostatek proteinu 4,1 byl mírnější a membránové kontraktilní proteinové dimery se zvýšily v závažnosti, závažnost souvisí s množstvím dimeru a obsahem membránových kontraktilních proteinů; Ze 16 případů HE hlášených v Japonsku (1994) bylo 13 případů částečně deficitních u 4,1 proteinu a mutace β-řetězce membránového kontraktilního proteinu byla vzácná, ale 2 ze 7 případů hlášených globálně byly v Japonsku.

2. Mechanismus tvorby elipsoidních červených krvinek Mechanismus tvorby eliptických červených krvinek je nejasný Normální červené krvinky mohou během stárnutí tvořit eliptické buňky. HE červené krvinky mohou tvořit oválné, nukleované červené krvinky a erytrocyty až poté, co jsou uvolněny z kostní dřeně do krevního oběhu. Morfologie retikulocytů je normální. Normální červené krvinky mohou mít také eliptický tvar, když procházejí kapilárami nebo střihovou silou. Jakmile zmizí kapilárami nebo vnějšími silami, mohou se vrátit k normální morfologii. Experimenty prokazují, že tento mechanický účinek Pokud je trvání příliš dlouhé, deformované červené krvinky se nemohou vrátit do normálního tvaru, což naznačuje, že když jsou červené krvinky vystaveny vnější síle, může se protein membránové kostry postupně znovu spojovat, což způsobuje změnu morfologie buněk, ale lze ji obnovit a předpokládá se membránový protein erytrocytů u HE pacientů. V horizontálním spojení je porucha, a proto se působením určité smykové síly protein membránového skeletu po mikrocirkulaci znovu spojí a stává se eliptickou buňkou, ale vnější síla nemůže být obnovena po normálním odstranění a stabilita membránového skeletu je oslabena. , bylo potvrzeno: rozhodně souvisí s abnormalitami bílkovin membránového skeletu Buňky snadno rozbit v důsledku vnějších vlivů, a proto je závažnější onemocnění, a tvarované Buňky byly rozrušeny buňky víc.

Podle HE analýzy 113 rodin v 61 rodinách Lecomte et al. Poukázali na to, že stupeň hemolýzy souvisí s podílem membránového kontraktilního proteinu dimeru: Více než 40% až 50% má často závažnou hemolýzu, což vyžaduje splenektomii; Kolik záleží na místě mutace a na obsahu proteinu zmenšujícího se v membráně. Zvýšení mechanické křehkosti membrány souvisí se zvýšením obsahu dimerů, které netvoří tetramery, zatímco deformovatelnost erytrocytů souvisí s množstvím proteinu snižujícího se membrány. Pokud jde o vztah s morfologií červených krvinek, zdá se, že alfa "I / 65" mutant má největší počet eliptických červených krvinek.

V každém typu HE je většina eliptických červených krvinek zničena ve slezině a malá část je zničena v játrech a kostní dřeni, což může vysvětlovat, že splenektomie může snížit hemolýzu.

Dědičná prevence eliptické polycythémie

Žádná anémie nebo pouze mírná anémie, obvykle nevyžadují léčbu. Pokud je hemolýza závažná, může dědičná eliptická polycythémie řezající slezinu obnovit hemoglobin a retikulocyty téměř na normální úroveň. Abnormální tvar červených krvinek se však po splenektomii stal zjevnějším. Vzhledem k tomu, že některá z kojenců a dětských HE se mohou ulevit nebo zmírnit samy o sobě, měla by se splenektomie zvážit po věku 3 let, a je lepší mít slezinu, nejlépe po 5 letech věku. Asymptomatická nebo jen mírná anémie má malý vliv na zdraví a nevyžaduje léčbu. Pokud je zřejmá hemolytická anémie, měla by být provedena splenektomie. Charakteristiky oválních červených krvinek stále existují i ​​po splenektomii, ale hemolýza může být zastavena nebo snížena, hemoglobin se může vrátit k normálu a lze předejít komplikacím způsobeným chronickou chronickou hemolýzou, jako je cholelitiáza.

Dědičné komplikace eliptické polycythémie Komplikace hemolytická anémie žloutenka slezina žlučník

Hemolytická hemolytická anémie, žloutenka, splenomegalie může být komplikována žlučovými kameny a čistou aplastickou anémií červených krvinek v procesu chronické hemolytické anémie.

Dědičné elliptické polycythémie příznaky časté příznaky erytrocytóza hemolytická anémie malformace červených krvinek

Nejdůležitějším rysem HE je to, že oválné krvinky v periferní krvi jsou více než 25%, ale její klinické příznaky a hematologické změny se u různých typů HE velmi liší. Protože mezi klinickými projevy a molekulárními lézemi není dostatečná korelace, Klinickou klasifikaci lze provést pouze na základě klinického výkonu a laboratorních testů.

Obyčejný (nebo lehký) HE je nejčastější, zejména u afrických populací, které jsou dominantně zděděné, heterozygotní nosiče jsou asymptomatičtí, žádná anémie, žádná splenomegalie a retikulocyty jsou mírně zvýšené, ale zřídka více než 3%. Zvýšení erytrocytů na periferních krevních destičkách, často o více než 40%, molekulární léze jsou většinou defekty proteinu membránové kontrakce, následované defekty proteinu 4,1, deficience glykoproteinu C v krevní skupině jen velmi málo, 10% až 15% běžných HE heterozygotů může současně Zdědil se membránový kontrakční protein α "LELY", takže je zřejmá hemolýza, eliptické červené krvinky a rozbité červené krvinky odpovídajícím způsobem zvýšené, homozygotní běžný typ HE je vážně nemocný a vykazuje následující typ (HPP).

Dědičný tepelně indukovaný polymorfismus (HPP) je vzácný, je recesivní dědičnost, samotný protein membránové kontrakce je silně nedostatečný ve spojení, střední až těžká hemolytická anémie, viditelné zlomené červené krvinky, deformované červené krvinky, červené krvinky jsou citlivé na teplo (45 až 46 ° C je přerušeno, normální červené krvinky by měly být 49 ° C), je také snížen protein proteinu se silným smrštěním, splenektomie může snížit, ale nemůže úplně korigovat anémii.

Sférická eliptická polycythemia je vzácné somatické dominantní onemocnění s duálními charakteristikami HS a HE, vyskytuje se hlavně v Evropě. Má mírnou až střední anémii, lze ji vidět v kulatých oválných buňkách a trochu v krvi. Sférické červené krvinky, zvýšená osmotická křehkost, na rozdíl od jiných typů HE, kde dochází k hemolýze, dochází k hemolýze, ale obecně nejsou přítomny žádné abnormální buňky a fragmenty červených krvinek v krevním filmu. Molekulární léze u jiných pacientů nejsou známy.

Oválná erytrocytóza v jihovýchodní Asii je somatické dominantní onemocnění, které může být až 30% u domorodých obyvatel v Melanesii, Indonésii, Malajsii, na Filipínách atd., Ale v jiných oblastech je toto onemocnění vzácné (čistě čisté) Morfologické vlastnosti krevních buněk, ve kterých zygoty nemohou přežít, jsou ty, že některé červené krvinky mají tvar tyčinky, který prochází středem obarveným světlem na dvě oblasti. Membrána této buňky je zvláště těžká, což je způsobeno změnou proteinu zóny 3 (vnitřní segment plazmy a vnitřní segment membrány) Nedostatek 9 aminokyselin) způsobený agregací v membráně, Plasmodium nemůže napadnout tuto tvrdou buňku, zvláštní je, že deformovatelnost buněk je špatná, ale pouze mírná hemolýza, obvykle žádná anémie.

Vyšetření dědičné eliptické polycythémie

1. Morfologie červených krvinek: Tvar zralých červených krvinek v periferní krvi je eliptický, oválný, ve tvaru tyčinky nebo klobásy. Poměr příčného průměru k podélnému průměru buněk je menší než 0,78 a počet je větší než 25%. Kromě toho v kulovité buněčné HE jsou stále Malé sférické červené krvinky a malé oválné buňky, v HPP lze pozorovat velké množství abnormálních buněk, v ústní buněčné HE je mnoho buněčných membrán se ztuhlými buněčnými membránami, se segmenty ve tvaru tyčinky ve středu buněk a retikulocyty a nukleované červené krvinky v normální morfologii.

2. Křehký test: Osmotická křehkost erytrocytů je většinou normální u normálního typu HE a zvyšuje se u pacientů s sféroidním HE, HPP a těžkým HE. Stupeň zvýšení souvisí s poměrem sférických buněk a atypických buněk. Test autolýzy červených krvinek je v HPP a Globulární buněčný HE se zvýšil a přidávání glukózy nebo ATP bylo jen částečně korigováno. Při působení mechanické smykové síly byly erytrocytární membrány běžných HE a HPP náchylné k prasknutí (špatná stabilita membrány, zvýšená mechanická křehkost), zatímco orální buněčný HE Červené krvinky jsou stabilní a deformovatelnost červených krvinek u každého typu HE je snížena.

3. Test termální nestability: normální ruptura červených krvinek a degenerace proteinu membránové kontrakce při 49-50 ° C, zatímco HPP erytrocyty se objevují při 45-46 ° C, ale test tepelné nestability není specifický, protein membránové kontrakce α Jiné HE způsobené řetězovými defekty jsou někdy pozitivní, zatímco několik typických HPP je negativních.

4. Analýza membránového proteinu erytrocytů, následující abnormality lze zjistit analýzou membránového proteinu erytrocytů pomocí SDS-PAGE:

14.1 nedostatek proteinů nebo migrační abnormality;

2 deficience kontraktilního proteinu na membráně (pozorováno hlavně u HPP);

3 a nebo β řetězec membránového proteinu s abnormální molekulovou hmotností může SDS-PAGE v kombinaci s jinými metodami kvantitativně analyzovat složky membránových proteinů.

5. Nedenaturující gelová elektroforetická analýza membránového kontraktilního proteinu s nízkou iontovou silou: Poměr dimerního a tetramerového membránového kontraktilního proteinu v erytrocytovém membránovém skeletu lze nalézt touto metodou. Normální lidský, 90% až 95% membránového kontraktilního proteinu je Tetramer, zatímco v HE, se obsah dimeru zvyšuje.

6. Analýza trypsinem hydrolyzovaných fragmentů membránových kontraktilních proteinů: HE-exprimované membránové kontraktilní proteiny byly analyzovány elektroforézou planárního gelu po hydrolýze trypsinu a byly nalezeny hydrolyzované fragmenty s abnormální velikostí a rychlostí migrace.

7. Molekulární biologické metody: molekulární biologické metody lze použít k přímé detekci membránových proteinů s mutacemi.

Diagnostika a diagnostika dědičné eliptické polycythémie

Diagnóza

Podle klinických projevů, morfologie červených krvinek a rodinného průzkumu lze drtivou většinu HE jasně diagnostikovat, drtivá většina HE oválních červených krvinek periferní krve je větší než 25%, obvykle až 60% až 90%, tyčinkové buňky mohou přesáhnout 10%, Oválné červené krvinky lze také nalézt u některých normálních lidí, ale počet je zřídka více než 15%, obvykle méně než 5%, a tyčinkové buňky jsou vzácné.

Diferenciální diagnostika

Oválné červené krvinky lze nalézt také u jiných onemocnění krevního systému, jako jsou: nedostatek železa, myelofibróza, myeloidní anémie, myelodysplastický syndrom, megaloblastická anémie, thalassémie, nedostatek pyruvátkinázy atd., Ale výše uvedená onemocnění kromě elipsy Mimo červených krvinek je mnoho dalších speciálně tvarovaných buněk a klinických příznaků. Nelze identifikovat HE a výše uvedená onemocnění podle počtu oválných červených krvinek Nejspolehlivějším základem je rodinný průzkum.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.