Dědičný nedostatek faktoru XI

Úvod do deficitu dědičného koagulačního faktoru XI Dědičný nedostatek faktoru XI je autozomálně recesivní a snížení FXI může způsobit krvácení, ale závažnost krvácení není zcela úměrná hladinám FXI. Deficit dědičného koagulačního faktoru XI byl poprvé popsán na začátku padesátých let 20. století Rosenthalem a kol. Deficientní případy dědičného koagulačního faktoru XI (FXI). Rosenthal pojmenoval případ, kdy našel hemofilii C. Tato nemoc však byla oficiálně nazvána „nedostatkem koagulačního faktoru XI“. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,0002% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: otoky, svalová atrofie

Dědičná etiologie deficitu faktoru XI

(1) Příčiny onemocnění

Autozomálně recesivní dědičnost, nedostatek faktoru XI.

(dvě) patogeneze

Koagulační faktor XI (dříve známý jako "prekurzor plazmatického tromboplastinu"), sestávající z homodimerů, má molekulovou hmotnost 12 500 až 16 000, je syntetizován v játrech, ale není závislý na vitaminu K, FXI a omlazení vysokou molekulovou hmotností (HMWK), enzym uvolňující kůži (PK) a FXI společně tvoří tzv. Kontaktní faktor.

Gen kódující FXI je umístěn na dlouhém rameni chromozomu 4 (4q35), který je dlouhý 23 kb a obsahuje 15 exonů a 14 intronů (A až N). Exon 1 je kódován jako 5 'netranslatovaná oblast. Exon 2 je kódován jako signální peptid s 18 aminokyselinami a exon 3 k exonu 10 kóduje kulovitou doménu tvořenou čtyřmi 90 nebo 91 aminokyselinovými tandemovými repeticemi zralého proteinu na amino konci ( Apple doména), ve kterém každé 2 exony kódují sekvenční opakování, z nichž každý obsahuje šest konzervovaných sarkosinů (Cys), a introny mezi nimi jsou ve čtyřech sekvenčních Pozice v opakování jsou v podstatě stejné.

Zralý FXI v cyklu je homodimer složený ze dvou podjednotek. Oba monomery jsou spojeny disulfidovými vazbami. Každý polypeptidový řetězec FXI podjednotky obsahuje 607 aminokyselin, a proto každý FXI dimer CCP obsahuje 1214 aminokyselin. FXI se katalyticky štěpí na aktivovaný FXI (FXIa) v Arg369 až Ile370. FXIa se skládá ze dvou lehkých řetězců a dvou těžkých řetězců. Těžký řetězec je částečně odvozen od aminového konce zymogenu a váže se na HMWK. S ohledem na vápník-dependentní FXI je část lehkého řetězce enzymaticky aktivním místem, homologním s rodinou serinových proteáz (trypsin) a čtyřmi opakovanými sférickými doménami v řetězci polypeptidu FXI, jehož první globulární doména je Z hlediska vazby HMWK je druhá globulární doména zapojena do tvorby dimerů FXI a čtvrtá globulární doména je zapojena do vazby FXI.

Enzymaticky aktivní centrum obsahuje serinovou proteázovou doménu. FXI má velkou strukturní homologii s jinými serinovými proteázami, jako je fibrin. Aminokyselinová sekvence FXI je vysoce homologní s plazmatickým uvolňujícím zymogenem v plazmě. (58% identické), ale obě funkce jsou zcela odlišné.

V oběhu je FXI komplex, který je nekovalentně asociován s agonistou s vysokou molekulovou hmotností, který je také spojen s zymogenem uvolňujícím kůži. Po kontaktu s negativně nabitým povrchem FXIa štěpí FXI každý jeden. Aktivační místo na řetězci aktivuje FXI a lehký řetězec FXIa obsahuje nezbytné skupiny pro katalytickou skupinu, ale těžký řetězec je nezbytný jak pro agonisty s vysokou molekulovou hmotností, tak pro jeho substrát FIX, a FXIa je přítomen v iontech vápníku. V případě aktivovaného modelu FIX, knockoutového modelu FXI, se myši mohou normálně vyvíjet bez sklonu k spontánnímu propuknutí krve.

Protože Asakai R. et al. Poprvé hlásili tři genetické mutace (typ I, typ II, typ III) postrádající dědičný faktor XI u Ashkenazi Židů v roce 1989, bylo zjištěno, že nejméně 35 druhů je spojeno s nedostatkem dědičného koagulačního faktoru XI. Genové mutace, z nichž 19 jsou missense mutace způsobené bodovými mutacemi, jiné jsou nesmyslné mutace (5 druhů), inzerce nebo delece bází nebo fragmentů nukleových kyselin (5 druhů) a abnormální místa štěpení vedou k abnormálnímu štěpení mRNA ( 6 druhů).

V některých rasách mají některé genové mutace vyšší frekvenci výskytu. Mutace typu I, typu II, typu III a typu IV jsou hlavní molekulární mechanismy dědičného deficitu faktoru XI v židech Ashkenazi a mutace typu II a typu III 49% až 52% a 36% až 47% všech mutací, frekvence alel mutací typu II u 531 Ashkenazi Židů byla 0,0217 a frekvence alel mutací typu III byla 0,0254, což se vážně vyskytlo u Ashkenazi Židů. Pravděpodobnost nedostatku faktoru XI byla 0,22% a Cys38Arg představoval velkou část (8/12) u pacientů s dědičným deficitem faktoru XI v Baskicku ve Francii. Frekvence této alely v baskické populaci byla 0,005, ale V jiných rasách nebyly pozorovány žádné podobné jevy.

Deficit faktoru XI je obvykle způsoben snížením množství syntézy FXI, pouze několik případů je způsobeno abnormální funkcí FXI. V kontaktním faktoru je deficit faktoru XI, dochází ke krvácení a může dojít k další regulaci hemostázy. Faktory proto hladiny FXI nejsou zcela konzistentní s klinickým výkonem krvácení, ale pacienti s nižšími hladinami FXI mohou být náchylnější ke krvácení, zejména v oblastech s vysokou fibrinolytickou aktivitou, jako je ústní dutina, močový systém atd. Poté je u některých pacientů pravděpodobnější krvácení Použití aspirinu je u některých pacientů také příčinou krvácení. Jiné mechanismy, které aktivují FXI, jako jsou komplexy FVIIa / TF, mohou kompenzovat účinky nedostatku faktoru XI na koagulační mechanismus a přítomnost FXI v krevních destičkách. Molekuly mohou být dalším možným mechanismem kompenzace. Takovéto analogy FXI mohou existovat iu pacientů s úplným deficitem FXI v určitých plazmatech V současné době není možné spekulovat, kteří pacienti s deficitem faktoru XI mají větší pravděpodobnost krvácení. Šanghajská Ruijinová nemocnice Šanghajský hematologický ústav aplikoval APTT, FXI: C a FXI: Ag Pro diagnostiku rodiny deficitu dědičného faktoru XI, PCR amplifikace všech exonů a doprovodných intronových sekvencí genu FXI a sekvenování DNA je výsledkem hybridní heterozygotní typ a druhá generace jeho rodiny Heterozygotní typ s jednoduchou mutací, ale bez klinických symptomů, FXI gen exon 7 a exon 11 kódují 228 a 383 aminokyselinových bází. Mutace TGG → TGA (Trp228stop) a TGG → TAG (Trp383stop).

Prevence dědičného koagulačního faktoru XI

Zavést genetické poradenství, přísné předmanželské vyšetření, posílit prenatální diagnostiku a snížit narození dětí.

Dědičné komplikace deficitu faktoru XI Komplikace, otoky, svalová atrofie

Nemoc je hlavně krvácení. U hlubokých tkání může hematom stlačit okolní krevní cévy a způsobit nekrózu tkání. Nervový tlak může způsobit bolest končetin nebo lokální bolest, necitlivost a svalovou atrofii. Krvácení ve spodní části úst, zadní stěně hltanu, krku a krku může způsobit potíže s dýcháním nebo dokonce udušení. Pacienti nemusí být schopni úplně absorbovat krev v důsledku opakovaného krvácení do kloubní dutiny, což má za následek chronický zánět, synoviální zhrubnutí, fibrózu, degeneraci chrupavky a nekrózu, případně ztuhlost kloubu, deformitu, atrofii periferního svalstva, což má za následek omezené normální aktivity.

Dědičné poruchy koagulačního faktoru XI Časté příznaky Koagulopatie kožní ekchymóza po extrakci zubu krvácení více než krvácení z nosu krvácení po porodu krvácení hematurie vrozená vada X faktoru

Krvácení způsobené nedostatkem faktoru XI je velmi mírné, nejčastěji se vyskytuje subkutánní ekchymóza, krvácení z nosu, nadměrná menstruační krev, hematurie, krvácení po porodu a krvácení po porodu, které je velmi vzácné. Není to úplně relevantní, někteří pacienti se sníženou FXI nepodstoupí koagulopatii, když podstoupí chirurgický zákrok, ale někteří pacienti mohou mít těžké pooperační krvácení vyžadující velký počet alternativních léčeb, pokud jeden pacient nemá nadměrné krvácení během následného chirurgického zákroku Fenomén, pak koagulopatie, se nemusí opakovat při opakovaném chirurgickém zákroku Studie klinického krvácení u pacientů s deficitem faktoru XI v íránské populaci zjistila, že FXI byla nižší než 1% až 5% a FXI byla menší než 6% až 30%. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v míře závažného krvácení, jako je krvácení do svalů nebo kloubní krvácení (asi 25%). Nejčastějším krvácením při nedostatku faktoru XI bylo krvácení z úst a po operaci a asi 50% pacientů mělo krvácení. Mechanismus nedostatku faktoru XI u pacientů s aktivitou FXI a klinickými projevy není dosud jasný a možná řešení jsou Metoda detekce aktivity FXI založená na testu APTT in vitro neodráží skutečnou funkci hemostázy FXI in vivo. Předpokládá se, že ovlivnění deficitu faktoru XI je ovlivněno tím, zda je ovlivněno mezibropování FXI a destiček (experimenty APTT neodhalí tento fyziologický proces). Důležitý faktor závažnosti klinického krvácení u pacientů.

Vyšetření deficitu dědičného koagulačního faktoru XI

1. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) je prodloužen, zatímco protrombinový čas (PT) je normální, a prodloužený APTT může být korigován na plazmatickou frakci adsorpce stroncia nebo hlinité soli.

2. Diagnóza deficitu faktoru XI vyžaduje detekci hladin aktivity FXI (FXI: C) a antigenu (FXI: Ag). Zmrazení a rozmrazení mohou aktivovat kontaktní faktory a významně zkrátit deficit APTT faktoru XI. Proto by se při provádění souvisejících testů měla provádět. Jako vzorek se používá čerstvá plazma shromážděná v plastových zkumavkách, referenční rozmezí FXI je 72% až 130%, hladina homozygotů FXI je menší než 1% až 15% a hladina heterozygotních FXI je mezi 20% a 70%. Podle plazmatické hladiny FXI: C se dělí na těžký nedostatek (0% až 20% normální úrovně) a částečný deficit (30% až 70% normální úrovně). Detekce FXI se mezi laboratořemi značně liší, a proto existují pochybnosti. Případy by měly být testovány opakovaně.

Diagnostika a identifikace dědičného koagulačního faktoru XI

Diagnóza je založena na klinických příznakech krvácení, genetickém typu a laboratorních testech a diagnóza může být stanovena testem FXI: C nebo Biggsovým tromboplastinem.

Nedostatek faktoru XI musí být odlišen od ostatních normálních PT, APTT prodlouženého mírného hemoragického onemocnění. Specifická detekce FXI může být jasně diagnostikována. Lupus antikoagulant může mít také normální PT, prodloužení ATTT a deficit faktoru XI. Po smíchání normální plazmy a plazmy, která má být testována, nelze předchozí prodloužení APTT opravit, může se vrátit k normálnímu stavu a byly také hlášeny případy nedostatku faktoru XI způsobené autoprotilátkami. U pacientů s protilátkami FXI může dojít k vážnému krvácení. .

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.